氟喹諾酮C-3均三唑硫乙酸席夫堿的合成及抗菌抗腫瘤活性檢測(cè)*

張會(huì)麗，李 珂，胡國(guó)強(qiáng)，黃文龍

1)鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院 鄭州 451150 2)河南大學(xué)藥學(xué)院 河南開(kāi)封 475001 3)中國(guó)藥科大學(xué)新藥研究中心 南京 210009

氟喹諾酮C-3均三唑硫乙酸席夫堿的合成及抗菌抗腫瘤活性檢測(cè)*

張會(huì)麗1)，李 珂1)，胡國(guó)強(qiáng)2)#，黃文龍3)

1)鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院 鄭州 451150 2)河南大學(xué)藥學(xué)院 河南開(kāi)封 475001 3)中國(guó)藥科大學(xué)新藥研究中心 南京 210009

#通信作者，男，1964年3月生，博士，教授，研究方向:新藥分子的設(shè)計(jì)與合成，E-mail：hgqxy@sina.com.cn

氟喹諾酮；均三唑；生物電子等排體；席夫堿；硫乙羧酸；抗菌抗腫瘤活性

目的：探討由抗菌氟喹諾酮到抗腫瘤氟喹諾酮的構(gòu)建新策略。方法：用均三唑雜環(huán)作為環(huán)丙沙星C-3羧基的生物電子等排體，硫乙酸和亞胺席夫堿為其功能修飾側(cè)鏈，合成了10個(gè)新氟喹諾酮C-3均三唑硫乙酸席夫堿目標(biāo)化合物(7a～7j)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析和光譜數(shù)據(jù)確證，評(píng)價(jià)其體外對(duì)標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌及SMMC-7721、L1210和HL60 3種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。結(jié)果：目標(biāo)化合物的抑菌活性明顯低于母體環(huán)丙沙星，但抗腫瘤活性顯著高于母體化合物，尤其是苯環(huán)含有羥基或氟原子的化合物，其IC50已達(dá)到微摩爾級(jí)，與對(duì)照阿霉素相當(dāng)。結(jié)論：均三唑雜環(huán)作為氟喹諾酮C-3羧基的等排體，且被功能基側(cè)鏈修飾是構(gòu)建抗腫瘤氟喹諾酮分子的有效策略。

基于現(xiàn)有藥物骨架或作用機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)是發(fā)現(xiàn)小分子化學(xué)藥物的有效策略[1-2]。喹啉骨架是現(xiàn)有藥物及天然生物堿的重要藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)單元[3-4]，而抗菌氟喹諾酮羧酸(FQAs)藥物不僅與天然抗腫瘤藥喜樹(shù)堿具有相同的喹啉藥效團(tuán)骨架，而且二者的作用靶標(biāo)均為拓?fù)洚悩?gòu)酶，因此，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾可將氟喹諾酮的抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性或雙效抗菌抗腫瘤活性，有望發(fā)展一類(lèi)新結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物[5-6]。與此同時(shí)，前文已發(fā)現(xiàn)抗菌氟喹諾酮的C-3羧基并非是抗腫瘤活性所必需的藥效團(tuán)，可被其生物電子等排體酰腙[7]或噁二唑雜環(huán)等替代[8]，這為抗腫瘤氟喹諾酮分子的構(gòu)建提供了新思路。作者基于電子等排藥物分子設(shè)計(jì)原理，把噁二唑環(huán)中的氧原子(O)用其電子等排體亞胺(NH)替代，亦即用[1,2,4]-三唑作為C-3羧基的生物電子等排體，同時(shí)用亞胺席夫堿和硫乙酸作為其功能修飾側(cè)鏈，合成了氟喹諾酮C-3均三唑硫乙酸席夫堿目標(biāo)化合物，并對(duì)其初步的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析，為抗菌抗腫瘤氟喹諾酮分子的構(gòu)建和結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 合成路線 目標(biāo)化合物7a～7j的制備路線見(jiàn)圖1。環(huán)丙沙星(化合物1)經(jīng)肼解到環(huán)丙沙星酰肼(化合物2)，與二硫化碳縮合得C-3酰肼二硫代甲酸(化合物3)，在堿性水溶液中發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)得到C-3 [1，3，4]-噁二唑硫醇(化合物4)，接著與水合肼反應(yīng)制得C-3氨基-[1，2，4]-三唑硫醇(化合物5)，它與氯乙酸進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到C-3氨基-[1，2，4]-三唑硫乙酸(化合物6)。中間體氨基均三唑硫乙酸6分子中的氨基與苯甲醛或取代的苯甲醛通過(guò)縮合反應(yīng)形成亞胺功能基而得到C-3均三唑硫乙酸席夫堿(化合物7a～7j)。

圖1 目標(biāo)化合物7a～7j的制備路線圖

1.2 主要材料與儀器 環(huán)丙沙星(化合物1)(河南龍泉集團(tuán)藥業(yè)有限公司)，化合物4按文獻(xiàn)[8]的方法制備，其余試劑為分析純。實(shí)驗(yàn)用細(xì)菌株由河南大學(xué)淮河臨床醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)科提供，癌細(xì)胞株購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院細(xì)胞庫(kù)。K-B數(shù)字熔點(diǎn)儀(上海精密科學(xué)儀器廠)，Bruker AM-400型核磁共振儀(瑞士Bruker公司)，Esquire LC型質(zhì)譜儀(德國(guó)Bruker公司)，PE2400-Ⅱ型元素分析儀(美國(guó)PE公司)，BIO-AD-680型酶標(biāo)儀(美國(guó)BIO-AD公司)。

1.3 化學(xué)合成 將制備的化合物4 (10 g, 26.0 mmol)加入到500 g/L水合肼(100.0 g, 0.8 mol)中，混合物加熱回流反應(yīng)24 h；減壓蒸除溶劑，加水100 mL，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為300 g/L的氫氧化鈉溶液溶解，加活性炭(1.0 g)回流脫色1 h。過(guò)濾，濾液用濃鹽酸調(diào)pH 7.0；濾集固體用去離子水洗滌，無(wú)水乙醇-DMF重結(jié)晶，得黃色固體(化合物5)。

將化合物5 (10 g, 25.0 mmol)懸浮于200 mL無(wú)水乙醇，加入無(wú)水醋酸鈉(3.0 g, 37.0 mmol)和氯乙酸(3.5 g, 37.0 mmol)，混合物加熱回流反應(yīng)12 h；趁熱濾除固體，放置析出固體，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得類(lèi)白色固體(化合物6)。

取1.0 g (2.2 mmol)化合物6溶于20 mL無(wú)水乙醇中，加入等物質(zhì)的量的苯甲醛或取代苯甲醛，滴加濃硫酸0.5 mL，混合物回流反應(yīng)24 h；減壓蒸除溶劑，加入冰水20 mL溶解，用濃氨水調(diào)pH 7.0，放置析出的固體。濾集固體，用乙醇洗滌。粗品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得無(wú)色固體目標(biāo)化合物7a～7j。

1.4 抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn) 將目標(biāo)化合物7a～7j、對(duì)照蒽醌類(lèi)抗腫瘤藥阿霉素及母體環(huán)丙沙星用DMSO配成1.0×10-2mol/L的儲(chǔ)備液，用RPMI 1640稀釋至所需濃度(0.1、1.0、10.0、50.0、100.0 mol/L)即為供試液。①取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人肝癌細(xì)胞(SMMC-7721)，以每孔5 000個(gè)接種于96孔板。隔夜培養(yǎng)后，加入供試液。采用MTT法[8]檢測(cè)腫瘤細(xì)胞活性，用酶標(biāo)儀在570 nm波長(zhǎng)處測(cè)OD值。②取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的小鼠白血病細(xì)胞(L1210)和人白血病細(xì)胞(HL60),分別以每孔7 000個(gè)接種于96孔板, 隨后加入供試液。采用MTT法[8]檢測(cè)腫瘤細(xì)胞活性，用酶標(biāo)儀在570 nm波長(zhǎng)處測(cè)OD值。細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率(細(xì)胞抑制率)=(1-實(shí)驗(yàn)組OD值/對(duì)照組OD值)×100%。以藥物濃度對(duì)數(shù)值對(duì)細(xì)胞抑制率作線性回歸得劑量-效應(yīng)方程，依此計(jì)算出供試化合物對(duì)癌細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)。所有實(shí)驗(yàn)在相同的條件下進(jìn)行3次。

1.5 抗菌活性實(shí)驗(yàn) 將目標(biāo)化合物7a～7j及母體環(huán)丙沙星用DMSO溶液配成128 mg/L的供試液，采用標(biāo)準(zhǔn)試管二倍稀釋法測(cè)定供試液對(duì)陽(yáng)性金黃色葡萄球菌(S.aureusATCC 25923)和陰性大腸埃希菌(E.coliATCC 25922)的體外最低抑菌濃度(MIC)。

2 結(jié)果

2.1 化合物結(jié)構(gòu)表征 1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-(4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑-3-基)-喹啉(1H)-4-酮(化合物5)：收率66%；熔點(diǎn) 237～ 239 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ:13.54(s, 1H, SH)，8.74(s, 1H, 2-H)，7.82(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.56(d,J=7.2 Hz, 1H, 8-H)，4.38(s, 2H, NH2)， 3.66～3.63(m, 1H, 1′-H)，3.34(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.68(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.35～1.24(m, 4H, 2×2′-H)，MS(m/z)計(jì)算值401.47[M]，測(cè)定值402[M+H]+；元素分析(C18H20FN7OS)計(jì)算值C 53.85%, H 5.02%, N 24.42%，測(cè)定值C 54.06%, H 4.87%, N 24.66%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-(4-氨基-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基)-喹啉(1H)-4-酮(化合物6)：收率73%；熔點(diǎn) 206～208 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ:14.63(brs, 1H, COOH), 8.75(s, 1H, 2-H)，7.84(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.58(d,J=7.2 Hz, 1H, 8-H)，4.46，4.37(2s, 4H, NH2和SCH2)，3.68～3.65(m, 1H, 1′-H)，3.36(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.67(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.33～1.24(m, 7H, CH3和2×2′-H)；MS (m/z)計(jì)算值459.51[M]+，測(cè)定值460[M+H]+; 元素分析(C20H24FN7O3S)計(jì)算值C 52.28%, H 4.83%, N 21.34%，測(cè)定值C 52.53%, H 4.65%, N 21.52%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-(4-苯甲叉氨基-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基)-喹啉(1H)-4-酮(化合物7a)：收率62%；熔點(diǎn) 226～ 228 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 14.68(brs, 1H, COOH), 8.77(s, 1H, 2-H)，8.46(s, 1H, CH=N)，7.86(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.62～6.67(m, 6H, 8-H和Ph-H)，4.46(s, 2H, SCH2)，3.70～3.68(m, 1H, 1′-H)，3.35(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.74(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.26～1.22(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值547.62[M]+，測(cè)定值548[M+H]+; 元素分析(C27H26FN7O3S)計(jì)算值C 59.22%, H 4.79%, N 17.90%，測(cè)定值C 59.44%, H 4.62%, N 18.16%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[4-(2-羥基苯甲叉氨基)-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物 7b)：收率73%；熔點(diǎn) 215～ 217 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 14.66(brs, 1H, COOH)，9.67(s, 1H, OH)，8.74(s, 1H, 2-H)，8.48(s, 1H, CH=N)，7.82(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.64～7.12(m, 5H, 8-H和Ph-H)，4.48(s, 2H, SCH2)，3.73～3.68(m, 1H, 1′-H)，3.36(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.72(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.33～1.26(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值563.62 [M]+，測(cè)定值564[M+H]+; 元素分析(C27H26FN7O4S)計(jì)算值C 57.54%,H 4.65%,N 17.40%，測(cè)定值C 57.78%,H 4.82%,N 17.63%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[4-(2-甲氧苯甲叉氨基)-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7c)：收率52%；熔點(diǎn) 213～215 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 14.63(brs, 1H, COOH)，8.77(s, 1H, 2-H)，8.51(s, 1H, CH=N)，7.92(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.75～7.23(m, 5H, 8-H和Ph-H)，4.46(s, 2H, SCH2)，3.87(s, 3H, OCH3)，3.76～3.70(m, 1H, 1′-H)，3.37(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.78(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.35～1.28(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值577.64 [M]+，測(cè)定值578[M+H]+; 元素分析(C28H28FN7O4S)計(jì)算值C 58.22%,H 4.89%,N 16.97%，測(cè)定值C 58.44%,H 4.64%,N 17.15%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[4-(4-甲氧苯甲叉氨基)-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7d)：收率76%；熔點(diǎn) 236～238 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 14.68(brs, 1H, COOH)，8.81(s, 1H, 2-H)，8.53(s, 1H, CH=N)，7.96(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.78～7.36(m, 5H, 8-H和Ph-H)，4.47(s, 2H, SCH2)，3.87(s, 3H, OCH3)，3.72～3.68(m, 1H, 1′-H)，3.35(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.83(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.35～1.26(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值577.64 [M]+，測(cè)定值578[M+H]+; 元素分析(C28H28FN7O4S)計(jì)算值C 58.22%,H 4.89%,N 16.97%，測(cè)定值C 58.47%,H 4.68%,N 17.10%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[4-(3，4-二氧亞甲基苯甲叉氨基)-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7e)：收率82%；熔點(diǎn) 245～247 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 14.56(brs, 1H, COOH)，8.94(s, 1H, 2-H)，8.55(s, 1H, CH=N)，7.93(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.82～7.54(m, 4H, 8-H和Ph-H)，6.26(s, 2H, OCH2O)，4.47(s, 2H, SCH2)，3.73～3.68(m, 1H, 1′-H)，3.36(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.75(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.33～1.26(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值591.63[M+H]+，測(cè)定值592[M+H]+；元素分析(C28H26FN7O5S)計(jì)算值C 56.85%,H 4.43%,N 16.57%，測(cè)定值C 57.07%,H 4.62%,N 16.81%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[4-(3-甲氧-4-羥基-苯甲叉氨基)-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7f)：收率85%；熔點(diǎn) 246～248 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 14.67(brs, 1H, COOH)，10.42(s, 1H, OH)，8.86(s, 1H, 2-H)，8.54(s, 1H, CH=N)，7.88(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.76～7.55(m, 4H, 8-H和Ph-H)，4.48(s, 2H, SCH2)，3.87(s, 3H, CH3O)，3.75～3.73(m, 1H, 1′-H)，3.37(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.75(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.36～1.24(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值593.64[M]+，測(cè)定值594[M+H]+; 元素分析(C28H28FN7O5S)計(jì)算值C 56.65%,H 4.75%,N 16.52%，測(cè)定值C 56.83%,H 4.57%,N 16.74%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[[4-(3，4，5-三甲氧苯甲叉氨基)-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7g)：收率66%；熔點(diǎn) 224～226 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 14.68(brs, 1H, COOH)，8.83(s, 1H, 2-H)，8.52(s, 1H, CH=N)，7.88(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.67(d,J=7.2 Hz,1H, 8-H)，7.62(s, 2H, Ph-H)，4.47(s, 2H, SCH2)，3.88, 3.87(2s, 9H, 3×CH3O), 3.75～3.66(m, 1H, 1′-H)，3.38(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，2.70(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.35～1.24(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值637.70[M]+，測(cè)定值638 [M+H]+; 元素分析(C30H32FN7O6S)計(jì)算值C 56.51%,H 5.06%,N 15.38%，測(cè)定值C 56.76%,H 5.28%,N 15.61%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3[4-(4-氟苯甲叉氨基)-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7h)：收率75%；熔點(diǎn) 236～238 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 14.74(brs, 1H, COOH)，8.88(s, 1H, 2-H)，8.54(s, 1H, CH=N)，8.12(d,J=7.5 Hz, 2H, Ph-H)，8.05(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.86～7.73(m, 3H, 8-H和Ph-H)，4.51(s, 2H, SCH2)，3.74～3.70(m, 1H, 1′-H)，3.42(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，3.06(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.37～1.28(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值565.61[M]+，測(cè)定值566[M+H]+; 元素分析(C27H25F2N7O3S)計(jì)算值C 57.34%,H 4.46%,N 17.33%，測(cè)定值C 57.52%,H 4.23%,N 17.57%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[4-(4-氯苯甲叉氨基)-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7i)：收率58%；熔點(diǎn) 215～217 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ:14.66(brs, 1H, COOH)，8.83(s, 1H, 2-H)，8.52(s, 1H, CH=N)，7.94(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，7.81～7.63(m, 3H, 8-H和Ph-H)，4.48(s, 2H, SCH2)，3.76～3.66(m, 1H, 1′-H)，3.41(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，3.03(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.35～1.26(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值582.06[M]+，測(cè)定值582[M+H]+(35Cl); 元素分析(C27H25ClFN7O3S)計(jì)算值C 55.72%,H 4.33%,N 16.84%，測(cè)定值C 55.96%,H 4.60%,N 17.06%。

1-環(huán)丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-[4-(4-硝基苯甲叉氨基)-5-羧甲硫基-1,2,4-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮(化合物7j)：收率78%；熔點(diǎn) 246～248 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ:15.14(brs, 1H, COOH)，9.12(s, 1H, 2-H)，8.56(s, 1H, CH=N)，8.17(d,J=13.2 Hz, 1H, 5-H)，8.06(d,J=7.5 Hz, 2H, Ph-H)，7.87～7.68(m, 3H, 8-H和Ph-H)，4.50(s, 2H, SCH2)，3.78～3.74(m, 1H, 1′-H)，3.41(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×2″-H)，3.15(t,J=6.2 Hz, 4H, 2×3″-H)，1.38～1.32(m, 4H, 2×2′-H)；MS(m/z)計(jì)算值592.61[M]+，測(cè)定值593[M+H]+; 元素分析(C27H25FN8O5S)計(jì)算值C 54.72%,H 4.25%,N 18.91%，測(cè)定值C 54.96%,H 4.38%,N 19.14%。

2.2 體外抗腫瘤和抗菌篩選結(jié)果 見(jiàn)表1。

表1 化合物7a～7j對(duì)SMMC-7721、L1210和HL60細(xì)胞的IC50及對(duì)S.aureus和E.coli的MIC(n=3)

3 討論

環(huán)丙沙星C-3羧基不經(jīng)酯化可與水合肼直接發(fā)生肼解反應(yīng)生成環(huán)丙沙星酰肼。酰肼與二硫化碳不需要堿催化可發(fā)生縮合生成環(huán)丙沙星酰肼二硫代甲酸，接著在堿性水溶液中發(fā)生分子內(nèi)的加成和消除一分子的H2S形成C-3 噁二唑硫醇，它進(jìn)一步與水合肼反應(yīng)生成C-3氨基均三唑硫醇，再與氯乙酸發(fā)生親核取代反應(yīng)生成C-3氨基均三唑硫乙羧酸，最后通過(guò)均三唑-4-氨基與苯甲醛或取代的苯甲醛縮合形成亞胺席夫堿可得目標(biāo)化合物。

體外抗腫瘤活性結(jié)果表明，10個(gè)C-3均三唑硫乙酸席夫堿目標(biāo)化合物對(duì)3種腫瘤細(xì)胞株的IC50均低于原藥環(huán)丙沙星，然而，它們的MIC(2.0 g/mL)均大于環(huán)丙沙星(0.25 g/mL)，這表明均三唑雜環(huán)作為C-3羧基的等排體可顯著提高其抗腫瘤活性，但同時(shí)降低其抗菌活性。初步的構(gòu)效關(guān)系表明，當(dāng)苯環(huán)帶有酚羥基或氟原子時(shí)，其化合物的抗腫瘤活性高于其他取代基化合物的活性，如2-羥基苯基化合物7b 和對(duì)氟苯基化合物7h的IC50已達(dá)到微摩爾濃度級(jí)，其活力與對(duì)照阿霉素相當(dāng)。另外，雖然目標(biāo)化合物的抗菌活性不及對(duì)照原藥環(huán)丙沙星的活性，但有意義的是，能提高抗腫瘤活性的取代基也能提高其抗菌活性，提示羥基或氟原子可能與靶點(diǎn)形成氫鍵進(jìn)而提高其親和力。為此，氟喹諾酮C-3羧基雖是抗菌活性所必需的，但并非是抗腫瘤活性所必要的藥效團(tuán)，用功能基側(cè)鏈修飾的唑雜環(huán)生物等排體替代有利于提高其抗腫瘤活性，為抗腫瘤氟喹諾酮先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)提供新方法。

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(2016-07-21收稿 責(zé)任編輯徐春燕)

Synthesis of fluoroquinolone C-3 s-triazole derivatives modified with sulfanylacetic acid and Schiff-base and their antibacterial and antitumor activities

ZHANGHuili1),LIKe1),HUGuoqiang2),HUANGWenlong3)

1)SchoolofPharmacy,ZhengzhouUniversityofIndustrialTechnology,Zhengzhou451150 2)SchoolofPharmacy,HenanUniversity,Kaifeng,Henan475001 3)CentreofDrugDiscovery,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009

fluoroquinolone; s-triazole; bioisostere; Schiff-base; sulfanylacetic acid; antibacterial and antitumor activities

Aim: To discover an efficient strategy for a conversion of antibacterial fluoroquinolones into antitumor fluoroquinolones. Methods: Ten novel fluoroquinolone C-3 s-triazole derivatives were designed and synthesized with an s-triazole ring as the C-3 bioisostere modified by both functionalized sulfanylacetic acid and imine Schiff-base side chains from ciprofloxacin, respectively. The structures of the title compounds were characterized by elemental analysis and spectral data, and theinvitroantibacterial activities againstS.aureusandE.coliand antitumor activities against SMMC-7721,L1210,and HL60 cells were evaluated. Results: The title compounds demonstrated poorer antibacterial activity but more significant antitumor activity than the parent, respectively. In particular, compounds bearing a fluorine atom or nitro group attached to benzene ring were comparable to the control doxorubicin with anIC50values of micro-molar concentration, respec tively.Conclusion: It suggests that an azole modified with functionalized side-chain as the bioisosteric replacement of the C-3 carboxylic group is favorable to improvement of antitumor activity.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.02.012

*國(guó)家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目 20872028，21072045

R979.1