胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2和癌胚抗原對惡性胸腔積液與結(jié)核性胸腔積液的鑒別診斷價值分析

周曉明，康大海，侯 剛，尹 燕，趙 立

·診治分析·

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2和癌胚抗原對惡性胸腔積液與結(jié)核性胸腔積液的鑒別診斷價值分析

周曉明1，康大海2，侯 剛2，尹 燕2，趙 立1

目的 分析胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2(IGFBP-2)和癌胚抗原(CEA)對惡性胸腔積液(MPE)與結(jié)核性胸腔積液(TPE)的鑒別診斷價值。方法 選取2012年6月—2013年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院及沈陽市胸科醫(yī)院收治的MPE患者52例作為A組，TPE患者43例作為B組。比較兩組患者一般資料、IGFBP-2和CEA水平，并分析IGFBP-2和CEA水平對MPE與TPE的鑒別診斷價值。結(jié)果 兩組患者性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A組患者年齡大于B組(P<0.05)。A組患者IGFBP-2、CEA水平高于B組(P<0.05)。繪制受試者工作特征(ROC)曲線發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2鑒別診斷MPE與TPE的曲線下面積(AUC)為0.862〔95%CI(0.808，0.959)〕，當(dāng)其為8.78 μg/L時，靈敏度為65.4%，特異度為94.7%，陽性預(yù)測值為90.0%，陰性預(yù)測值為66.7%；CEA鑒別診斷MPE與TPE的AUC為0.852〔95%CI(0.780，0.935)〕，當(dāng)其為16.43 μg/L時，靈敏度為63.2%，特異度為100.0%，陽性預(yù)測值為90.0%，陰性預(yù)測值為90.0%。結(jié)論 IGFBP-2和CEA對MPE與TPE的鑒別診斷價值相當(dāng)，鑒別診斷價值均較高，可互為補(bǔ)充。

胸腔積液，惡性；結(jié)核，胸膜；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白質(zhì)2；癌胚抗原；診斷，鑒別

周曉明，康大海，侯剛，等.胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2和癌胚抗原對惡性胸腔積液與結(jié)核性胸腔積液的鑒別診斷價值分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(1)：95-98.[www.syxnf.net]

ZHOU X M，KANG D H，HOU G,et al.Differential diagnostic value of IGFBP-2 and CEA between malignant and tuberculous pleural effusion[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(1)：95-98.

肺癌是全世界范圍內(nèi)人口因病死亡的主要腫瘤類型，其中早期非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率為50%～60%，非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率為15%～20%[1-2]。胸膜轉(zhuǎn)移是肺癌的常見轉(zhuǎn)移方式，約15%的肺癌患者早期即伴有胸腔積液，約50%的肺癌患者會在疾病進(jìn)展過程中出現(xiàn)胸腔積液[3-4]。肺癌胸膜轉(zhuǎn)移所致惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)常導(dǎo)致患者預(yù)后不良，而惡性胸腔積液的早期診斷及治療對于改善肺癌患者臨床療效及預(yù)后具有重要意義。

常規(guī)生化檢查、細(xì)菌學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢查及經(jīng)皮胸膜穿刺活檢等在臨床上應(yīng)用較廣泛，但對MPE的診斷價值有限，診斷可靠性較低，有可能延誤患者治療。近年研究表明，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2(IGFBP-2)在多種腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)升高，且IGFBP-2可依賴或不依賴胰島素樣生長因子(IGF)并通過多種途徑參與腫瘤轉(zhuǎn)移或侵襲[5]，因此有學(xué)者認(rèn)為其可能是一種腫瘤相關(guān)抗原[6-7]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物之一，一項Meta分析結(jié)果顯示，CEA等經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物診斷MPE的靈敏度為83.95%，特異度為96.88%[8]；但也有研究者認(rèn)為，雖然CEA等經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物診斷MPE的特異度較高，但靈敏度較低[9]。本研究旨在分析IGFBP-2和CEA對MPE與結(jié)核性胸腔積液(TPE)的鑒別診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診為MPE，或經(jīng)臨床或病理學(xué)檢查確診為TPE；(2)行胸膜腔穿刺留取胸腔積液；(3)胸腔積液送檢細(xì)胞學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他可引起胸腔積液的疾病，如心功能不全、肺炎、肺栓塞等；(2)胸腔積液量較少或未完成胸膜腔穿刺術(shù)；(3)送檢胸腔積液前曾行胸腔灌注化療或胸腔內(nèi)給藥治療；(4)MPE并TPE患者。

1.2 研究對象 選取2012年6月—2013年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院及沈陽市胸科醫(yī)院收治的MPE患者52例作為A組，其中40例經(jīng)胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查確診，12例經(jīng)胸膜活檢組織病理學(xué)檢查確診；另選取同期中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院及沈陽市胸科醫(yī)院收治的TPE患者43例作為B組，均經(jīng)臨床或病理學(xué)檢查確診。兩組患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 MPE 胸腔積液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，或胸腔鏡下及胸膜活檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。

1.3.2 TPE (1)胸腔積液培養(yǎng)或胸膜活檢中發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌；(2)胸膜活檢中發(fā)現(xiàn)干酪性肉芽腫；(3)影像學(xué)檢查及臨床表現(xiàn)支持結(jié)核性胸膜炎的診斷；(4)抗結(jié)核治療有效。

1.4 方法

1.4.1 胸腔積液的采集及保存 留取≥50 ml胸腔積液，置于4 ℃冰桶中保存，后3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，取上清液1 ml置于EP管中于-80 ℃環(huán)境下保存待測。

1.4.2 IGFBP-2、CEA的檢測 常溫下解凍標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測IGFBP-2和CEA水平，每個樣本設(shè)置3個復(fù)孔取平均值，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 一般資料A組中男38例，女14例；平均年齡(54.5±16.4)歲；肺癌轉(zhuǎn)移45例、間皮瘤4例、胃腸道腫瘤1例、宮頸癌1例、乳腺癌1例。B組中男30例，女13例；平均年齡(35.2±23.8)歲。兩組患者性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.016，P>0.05)；A組患者年齡大于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.10，P<0.05)。

2.2IGFBP-2和CEA水平A組患者IGFBP-2、CEA水平高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者IGFBP-2和CEA水平比較

注：IGFBP-2=胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2，CEA=癌胚抗原

2.3 ROC曲線 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2鑒別診斷MPE與TPE的曲線下面積(AUC)為0.862〔95%CI(0.8082，0.9587)〕，當(dāng)其為8.78 μg/L時，靈敏度為65.4%，特異度為94.7%，陽性預(yù)測值為90.0%，陰性預(yù)測值為66.7%；CEA鑒別診斷MPE與TPE的AUC為0.852〔95%CI(0.780，0.935)〕，當(dāng)其為16.43 μg/L時，靈敏度為63.2%，特異度為100.0%，陽性預(yù)測值為90.0%，陰性預(yù)測值為90.0%，見圖1。

3 討論

MPE主要表現(xiàn)為單側(cè)胸腔積液，主要由肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌等引起，其中肺癌最為常見[10]。肺癌患者出現(xiàn)MPE即被定義為無法醫(yī)治的轉(zhuǎn)移性疾病，其中位生存時間少于8個月，5年存活率僅為2%，預(yù)后極差[10]，但僅有40%～70%的MPE患者可通過細(xì)胞學(xué)檢查或胸膜活檢確診[11]。近年研究表明，腫瘤標(biāo)志物可輔助診斷MPE，但相關(guān)研究多數(shù)仍處于探索階段，因此適用于臨床的靈敏度和特異度均較高的腫瘤標(biāo)志物在MPE中具有廣闊的應(yīng)用前景。

注：IGFBP-2=胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2，CEA=癌胚抗原

圖1 IGFBP-2和CEA對MPE與TPE鑒別診斷價值的ROC曲線

Figure 1 ROC curve for IGFBP-2 and CEA in the differential diagnosis between MPE and TPE

IGF體系包括兩個配體(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ)及6個具有高度親和力的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡中發(fā)揮著重要作用，而IGF體系平衡被打破與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[12]。IGFBP-2是循環(huán)中含量第二豐富的胰島素結(jié)合蛋白，在多種人類惡性腫瘤組織中均呈過度表達(dá)，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、乳腺癌、白血病、肺癌等[3-5，7-8]。近年研究表明，IGFBP-2具有一系列非IGF依賴性作用，即其不需結(jié)合或不存在IGF時也會被誘導(dǎo)表達(dá)，且對腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲過程具有一定調(diào)控作用[13]。研究表明，非小細(xì)胞肺癌患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤組織標(biāo)本中IGFBP-2陽性表達(dá)率高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤組織標(biāo)本，對患者預(yù)后有一定預(yù)測價值[14]；血液循環(huán)中IGFBP-2水平與肺癌患者預(yù)后密切相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，A組患者IGFBP-2水平高于B組，當(dāng)其為8.78 μg/L時鑒別診斷MPE與TPE的靈敏度為65.4%，特異度為94.7%，陽性預(yù)測值為90.0%，陰性預(yù)測值為66.7%，說明IGFBP-2鑒別診斷MPE與TPE的特異度較高，可作為早期篩查MPE的輔助指標(biāo)。

CEA最早由人結(jié)腸癌組織中分離，目前已作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物而廣泛應(yīng)用于臨床[16]，由于其分子量較大且不容易進(jìn)入到血液中，因此胸腔積液中CEA水平變化出現(xiàn)時間較早，可用于良惡性胸腔積液的鑒別診斷，但受方法學(xué)差異及樣本間個體差異影響，文獻(xiàn)報道的CEA診斷MPE的靈敏度間差異較大，而特異度均較高。本研究結(jié)果顯示，A組患者CEA水平高于B組，當(dāng)其為16.43 μg/L時鑒別診斷MPE與TPE的靈敏度為63.2%，特異度為100.0%，陽性預(yù)測值為90.0%，陰性預(yù)測值為90.0%，與多數(shù)文獻(xiàn)報道結(jié)果基本一致[9]。一項Meta分析結(jié)果顯示，CEA診斷MPE的AUC為0.930，但陰性似然比為0.23，意味著CEA并不能單獨作為排除肺癌患者M(jìn)PE的依據(jù)[8]；此外，CEA診斷肺腺癌患者M(jìn)PE的靈敏度及特異度均高于鱗癌及非小細(xì)胞肺癌患者[8]。

綜上所述，IGFBP-2和CEA對MPE與TPE的鑒別診斷價值相當(dāng)，鑒別診斷價值均較高，可互為補(bǔ)充。但本研究的樣本量較小，且未能根據(jù)腫瘤病理類型進(jìn)行亞組分析，有待于在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以深入分析。

本文點評：

本研究結(jié)果顯示，IGFBP和CEA對MPE與TPE的鑒別診斷價值相當(dāng)，鑒別診斷價值均較高，可互為補(bǔ)充，但本研究并未分析IGFBP聯(lián)合CEA對MPE與TPE的鑒別診斷價值，存在一定不足，而兩者聯(lián)合是否能提高其對MPE與TPE的鑒別診斷價值仍需進(jìn)一步探討。

[1]AMINI A，BYERS L A，WELSH J W，et al.Progress in the management of limited-stage small cell lung cancer[J].Cancer，2014，120(6)：790-798.

[2]SHE J，YANG P，HONG Q，et al.Lung cancer in China：challenges and interventions[J].Chest，2013，143(4)：1117-1126.

[3]AGALIOTI T，GIANNOU A D，STATHOPOULOS G T.Pleural involvement in lung cancer[J].J Thorac Dis，2015，7(6)：1021-1030.

[4]Thomas J M，Musani A I.Malignant pleural effusions：a review[J].Clin Chest Med，2013，34(3)：459-471.

[5]BAXTER R C.IGF binding proteins in cancer：mechanistic and clinical insights[J].Nat Rev Cancer，2014，14(5)：329-341.

[6]PARK K H，GAD E，GOODELL V，et al.Insulin-like growth factor-binding protein-2 is a target for the immunomodulation of breast cancer[J].Cancer Res，2008，68(20)：8400-8409.

[7]RUSSO V C，AZAR W J，YAU S W，et al.IGFBP-2：The dark horse in metabolism and cancer[J].Cytokine Growth Factor Rev，2015，26(3)：329-346.

[8]FENG M，ZHU J，LIANG L，et al.Diagnostic value of tumor markers for lung adenocarcinoma-associated malignant pleural effusion：a validation study and meta-analysis[J].Int J Clin Oncol，2016，18.[Epub ahead of print]

[9]NGUYEN A H，MILLER E J，WICHMAN C S，et al.Diagnostic value of tumor antigens in malignant pleural effusion：a meta analysis[J].Transl Res，2015，166：432-439.

[10]KASTELIK J A.Management of malignant pleural effusion[J].Lung，2013，191(2)：165-175.

[11]HEFFNER J E，KLEIN J S.Recent advances in the diagnosis and management of malignant pleural effusions[J].Mayo Clin Proc，2008，83(2)：235-250.

[12]GRIMBERG A，COLEMAN C M，SHI Z，et al.Insulin-like growth factor factor binding protein-2 is a novel mediator of p53 inhibition of insulin-like growth Factor signaling[J].Cancer Biol Ther，2006，5(10)：1408-1414.

[13]CARRICK F E，F(xiàn)ORBES B E，WALLACE J C.BIAcore analysis of bovine insulin-like growth factor(IGF)-binding protein-2 identifies major IGF binding site determinants in both amino-and carboxyl-terminal domains[J].J Biol Chem，2001，276(29)：27120-27128.

[14]HU Q，HUANG L，KUANG X，et al.Is insulin-like growth factor binding protein 2 associated with metastasis in lung cancer？[J].Clin Exp Metastasis，2014，31(5)：535-541.

[15]GUO C，LU H，GAO W,et al.Insulin-like growth factor binding protein-2 level is increased in blood of lung cancer patients and associated with poor survival[J].PLoS One，2013，8(9)：e74973.

[16]LECH G，SLOTWINSKI R，SLODKOWSKI M，et al.Colorectal cancer tumour markers and biomarkers：Recent therapeutic advances[J].World J Gastroenterol，2016，22(5)：1745-1755.

(本文編輯：李潔晨)

Differential Diagnostic Value of IGFBP-2 and CEA between Malignant and Tuberculous Pleural Effusion

ZHOUXiao-ming1，KANGDa-hai2，HOUGang2，YINYan2，ZHAOLi1

1.DepartmentofRespiratory，ShengjingHospitalAffiliatedtoChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China2.InstituteforRespiratoryDisease，theFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110001，China

ZHOUXiao-ming；E-mail：zhouxmcmu@163.com

Objective To analyze the differential diagnostic value of IGFBP-2 and CEA between malignant pleural effusion(MPE)and tuberculous pleural effusion(TPE).Methods From June 2012 to December 2013 in the First Affiliated Hospital of China Medical University，Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University and Chest Hospital of Shenyang，a total of 52 patients with MPE were selected as A group，a total of 43 patients with TPE were selected as B group.General information，IGFBP-2 and CEA were compared between the two groups，differential diagnostic value of IGFBP-2 and CEA between MPE and TPE was respectively analyzed.Results No statistically significant differences of gender was found between the two groups(P>0.05)，while age of A group was statistically significantly larger than that of B group(P<0.05).IGFBP-2 and CEA of A group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).ROC curve showed that，AUC of IGFBP-2 in the differential diagnosis between MPE and TPE was 0.862〔95%CI(0.808，0.959)〕，when it was 8.78 μg/L，the sensitivity was 65.4%，the specificity was 94.7%，the positive predictive value was 90.0%，the negative predictive value was 66.7%;AUC of CEA in the differential diagnosis between MPE and TPE was 0.852〔95%CI(0.780，0.935)〕，when it was 16.43 μg/L，the sensitivity was 63.2%，the specificity was 100.0%，the positive predictive value was 90.0%，the negative predictive value was 90%.Conclusion IGFBP-2 and CEA have similar relatively high differential diagnostic value between MPE and TPE，can complement each other.

Pleural effusion，malignant；Tuberculosis，pleural；Insulin-like growth factor binding protein 2；Carcinoembryonic antigen；Diagnosis，differential

遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項目(L3013310)；沈陽市科學(xué)技術(shù)項目計劃(F13-316-1-72)

周曉明，E-mail：zhouxmcmu@163.com

R 734.3 R 521.7

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.01.025

2016-10-13；

2017-01-13)

1.110004遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸科

2.110001遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸疾病研究所