重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床效果

符維廣+李浩鵬

[摘要] 目的 觀察重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）治療強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的臨床療效。 方法 選取2013年1月～2015年12月陜西省核工業(yè)215醫(yī)院收治的AS患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各40例。對(duì)照組給予柳氮磺吡啶，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上皮下注射rhTNFR：Fc，療程3個(gè)月。觀察比較兩組臨床療效，記錄兩組患者治療前后AS病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、BathAS功能指數(shù)（BASFI）、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時(shí)間等臨床癥狀指標(biāo)。治療前后檢測(cè)兩組患者紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白水平（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等炎癥因子水平；同時(shí)測(cè)定Schober試驗(yàn)、胸廓擴(kuò)張度、頸部旋度和腰部側(cè)彎。觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，兩組患者BASDAI、BASFI評(píng)分均較治療前顯著下降（P < 0.05），關(guān)節(jié)腫脹度顯著縮小（P < 0.05），晨僵時(shí)間顯著縮短（P < 0.05），且實(shí)驗(yàn)組治療后上述指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實(shí)驗(yàn)組治療后上述指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組患者治療后Schober試驗(yàn)、胸廓擴(kuò)張度、頸部旋度、腰部側(cè)彎均較治療前顯著升高，且實(shí)驗(yàn)組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 rhTNFR：Fc聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS效果好，能明顯促進(jìn)臨床癥狀的改善，降低血清炎癥因子的表達(dá)水平，且安全性高，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；柳氮磺吡啶；強(qiáng)直性脊柱炎

[中圖分類號(hào)] R593.23 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）02（c）-0112-04

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）屬于風(fēng)濕病范疇，主要侵犯脊柱，引起脊柱強(qiáng)直和纖維化，造成彎腰、行走活動(dòng)受限，并可不同程度地引起眼、肺、肌肉等的病變，以及全身自身免疫系統(tǒng)的紊亂[1]。AS的臨床治療目的主要在于減輕臨床癥狀，緩解炎性反應(yīng)[2-3]。目前，非甾體類抗炎藥和抗類風(fēng)濕藥物對(duì)于高度活動(dòng)的病例和中軸關(guān)節(jié)病變患者的療效欠佳，且長(zhǎng)期服藥容易引發(fā)心、腎等的一系列不良反應(yīng)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為柳氮磺吡啶的療效較好，可作為AS的基礎(chǔ)治療藥[4-5]。研究顯示，腫瘤壞死因子是AS發(fā)病中一種重要的促炎因子，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）能夠特異性地阻斷腫瘤壞死因子α與其受體之間的作用，從而有效緩解病情[6]。本研究探討rhTNFR：Fc聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2015年12月陜西省核工業(yè)215醫(yī)院收治的AS患者80例。采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各40例。其中對(duì)照組中男29例，女11例，年齡23～64歲，平均（38.41±6.27）歲，病程2～25年，平均（9.21±3.29）年；實(shí)驗(yàn)組中男31例，女9例，年齡22～57歲，平均（35.61±3.37）歲，病程3～23年，平均（9.48±3.26）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《AS診斷及治療指南》[7]中關(guān)于AS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②AS病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）≥4分；③脊柱痛視覺模擬評(píng)分（VAS）≥4分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情嚴(yán)重，脊柱已完全強(qiáng)直；②嚴(yán)重心、腦、肝、腎功能不全者；③患有活動(dòng)性肺結(jié)核、乙型病毒性肝炎等急慢性傳染病患者；④慢性腎臟病、糖尿病、消化性潰瘍和慢阻肺等慢性活動(dòng)性疾病；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥既往磺胺類藥物過敏史。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予柳氮磺吡啶（上海三維制藥，批號(hào)120810）用藥治療，每次1 g，每日2次，連續(xù)服用3個(gè)月。實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上皮下注射rhTNFR：Fc（上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司，批號(hào)121015），注射前需先用1 mL注射用水溶解稀釋，每次25 mg，每周注射2次，連續(xù)使用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察比較兩組臨床療效，記錄兩組患者治療前后BASDAI、Bath AS功能指數(shù)（BASFI）、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時(shí)間等臨床癥狀指標(biāo)。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)兩組患者紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白水平（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等炎癥因子水平。同時(shí)測(cè)定Schober試驗(yàn)（分別測(cè)量患者直立和彎腰時(shí)背部正中線髂嵴水平向下5 cm和向上10 cm之間的距離，若增加少于4 cm說明腰椎活動(dòng)度降低）、胸廓擴(kuò)張度、頸部旋度和腰部側(cè)彎。觀察治療期間有無部皮疹伴瘙癢、呼吸道感染等不良反應(yīng)。

1.4 療效判定

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[8]制訂。痊愈：脊柱痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀有所緩解，ESR、CRP達(dá)正常水平；顯效：脊柱痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀緩解50%及以上，ESR、CRP水平下降50%及以上；有效：脊柱痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀緩解不足50%；ESR、CRP水平下降不足50%；無效：以上臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無明顯改善?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 兩組臨床癥狀比較

兩組治療前臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組BASDAI、BASFI評(píng)分均較治療前顯著下降（P < 0.05），關(guān)節(jié)腫脹度顯著縮小（P < 0.05），晨僵時(shí)間顯著縮短（P < 0.05），且實(shí)驗(yàn)組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前兩組血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后各項(xiàng)炎癥因子水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后活動(dòng)度指標(biāo)比較

兩組治療前活動(dòng)度指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療后各項(xiàng)活動(dòng)度指標(biāo)均較治療前顯著升高（P < 0.05），且實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組有4例局部皮疹伴瘙癢，對(duì)照組有5例局部皮疹伴瘙癢、1例呼吸道感染，經(jīng)對(duì)癥治療后均緩解，不影響正常治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.0%比15.0%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

研究報(bào)道[9-11]，近年來，我國(guó)的AS的發(fā)病率逐年升高，其中青年男性為本病的高發(fā)人群。AS起病隱匿，病情進(jìn)展緩慢，早期癥狀較輕，隨著病情的進(jìn)展，脊柱由下而上部分或全部強(qiáng)直，嚴(yán)重影響患者的日常生活活動(dòng)能力。AS的臨床治療藥物主要有糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥和抗風(fēng)濕藥，其中糖皮質(zhì)激素對(duì)于合并外周關(guān)節(jié)癥狀的AS有著良好的療效，但容易引發(fā)骨質(zhì)疏松[12]；非甾體抗炎藥起效迅速，能明顯改善患者的預(yù)后，但胃腸道不良反應(yīng)較嚴(yán)重，降低了患者的服藥依從性[13-14]；抗風(fēng)濕藥物同樣也有著良好的療效，但對(duì)肝腎的損害嚴(yán)重，不適用于長(zhǎng)期用藥[15]。

rhTNFR：Fc是一種新型的TNF拮抗生物制劑，其能促進(jìn)淋巴毒素α和可溶性膜型TNF受體結(jié)合，阻斷其與細(xì)胞表面TNF受體相結(jié)合，從而減輕TNF介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，是目前治療AS最有效的藥物[16-18]。柳氮磺吡啶是5-氨基水楊酸與磺胺吡啶的偶氮化合物，能夠影響血栓素合成酶、脂氧酶和合成通路，抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒作用，從而達(dá)到抗炎、抗葉酸代謝以及免疫調(diào)節(jié)的作用[19-22]。柳氮磺吡啶療效好，但起效慢，與rhTNFR：Fc合用能夠增強(qiáng)療效，起到協(xié)同作用。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，兩組患者BASDAI、BASFI評(píng)分均較治療前顯著下降（P < 0.05），關(guān)節(jié)腫脹度顯著縮?。≒ < 0.05），晨僵時(shí)間顯著縮短，Schober試驗(yàn)、胸廓擴(kuò)張度、頸部旋度、腰部側(cè)彎均較治療前顯著升高（P < 0.05），且實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。提示rhTNFR：Fc聯(lián)用柳氮磺吡啶能明顯促進(jìn)臨床癥狀的改善，提高預(yù)后，效果明顯優(yōu)于單用柳氮磺吡啶治療，二者聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)。兩組治療后ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。提示rhTNFR：Fc有助于降低血清炎癥因子的表達(dá)水平，從而緩解病情。本研究還顯示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示rhTNFR：Fc聯(lián)用柳氮磺吡啶具有較高的耐受性和安全性。

綜上所述，rhTNFR：Fc聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS療效好，安全性高，有利于減輕患者痛苦，改善患者生存質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 黃烽，鄧小虎，張亞美，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2008，12（5）：314-320.

[2] 魏艷林，呂青，李秋霞，等.運(yùn)動(dòng)療法聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2015，36（1）：6-11.

[3] 李佳，陳曉翔，姜林娣，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2015，19（11）：750-755.

[4] 郝慧琴，黃烽，唐捷，等.不同劑量重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-Fc融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎療效比較[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2007，11（4）：202-205.

[5] 張?zhí)m玲，張菊，龐亞飛，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合柳氮磺吡啶誘導(dǎo)緩解并維持治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2014，18（2）：110-113.

[6] 高潔生，康志平，彭文峰，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白劑量遞減聯(lián)合改善病情的抗風(fēng)濕藥治療外周型活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎的臨床評(píng)價(jià)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（1）：48-52.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（8）：557-559.

[8] 盤曉燕，李娟，龐捷，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎的臨床評(píng)價(jià)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（20）：1408-1411.

[9] Braun J，Brandt J，Listing J，et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab： a randomised controlled multicentre trial [J]. Lancet，2002，359（9313）：1187-1193.

[10] 王蘇麗，劉維超，宋洋，等.注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白劑量遞減方案治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效觀察[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2016，20（11）：746-749.

[11] 宣丹，李志，毛桐俊，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療12例強(qiáng)直性脊柱炎近期療效[J].皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，29（1）：39-41.

[12] 郝慧琴，黃烽，唐捷，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌功能的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2011，11（11）：1237-1240.

[13] 梁秋發(fā)，黃立清，王強(qiáng)，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白治療急性發(fā)作強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2012，29（6）：1009-1011.

[14] 龐琳烜，楊西超，鄭朝暉，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與免疫抑制劑治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2016，28（7）：92-95，104.

[15] 郭根凱，錢捷，曹海霞，等.益賽普治療強(qiáng)直性脊柱炎43例效果和安全性研究[J].交通醫(yī)學(xué)，2011，25（3）：291-292，294.

[16] 陳慕芝，照日格圖，王海云，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與傳統(tǒng)免疫抑制劑治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床對(duì)照研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010， 33（8）：913-915.

[17] 依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎專家組.依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的專家建議[J].中華內(nèi)科雜志，2010，49（6）：546-549.

[18] Zou J，Rudwaleit M，Brandt J，et al. Up regulation of the production of tumour necrosis factor alpha and interferon gamma by T cells inankylosing spondylitis during treatment with etanercept [J]. Ann Rheum Dis，003 ，62（6）：561-564.

[19] 杜旭娜，李晏，張勝利，等.強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)度評(píng)分對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者病情活動(dòng)性判斷的價(jià)值[J].中華內(nèi)科雜志，2012，51（3）：206-209.

[20] 陳慕芝，孫學(xué)斌，段紅妍，等.依那西普與柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（7）：82-85.

[21] 孫志嶺，徐驍，王玲，等.強(qiáng)直性脊柱炎濕熱痹阻證血清差異蛋白組學(xué)研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，（5）：412-415.

[22] 孫守全.中西醫(yī)結(jié)合治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（2）：152-154.

（收稿日期：2016-11-01 本文編輯：蘇 暢）