噻唑烷二酮類藥物對(duì)原發(fā)性高血壓患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及氧化低密度脂蛋白的作用

梁添書+++劉志華+++賴旻瑤++袁春雷+++喬麗

[摘要]目的 分析噻唑烷二酮類藥物對(duì)原發(fā)性高血壓（PH）患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的作用。方法 選擇本院2010年2月～2014年2月符合標(biāo)準(zhǔn)的100例PH患者進(jìn)行研究。依據(jù)治療措施將患者分為兩組：治療組（n=50）與對(duì)照組（n=50）。所有患者均采用常規(guī)降壓、調(diào)脂治療，治療組另加上羅格列酮4～8 mg/d，控制血壓在140/90 mmHg以下。在0、3、6、12個(gè)月測定患者的IMT及ox-LDL水平。結(jié)果 治療3、6、12個(gè)月后，患者的IMT明顯降低，ox-LDL水平明顯下降（P<0.05），且治療組患者變化比對(duì)照組更顯著，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 噻唑烷二酮類藥物可明顯降低PH患者的IMT及ox-LDL水平。

[關(guān)鍵詞]噻唑烷二酮類藥物；頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度；氧化低密度脂蛋白；原發(fā)性高血壓

[中圖分類號(hào)] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）02（a）-0055-03

[Abstract]Objective To analyze the role Thiazolidinediones on the intima-media thickness and ox-LDL in patients with primary hypertension （PH）.Methods 100 patients with PH meeting the standard in our hospital from February 2010 to February 2014 were selected.Patients were divided into two groups：control group （n=50） and treatment group （n=50）.All patients were treated with routine antihypertensive and lipid modulating，and treatment group was plused Rosiglitazone 4-8 mg/d，control of blood pressure was in below 140/90 mmHg.The IMT and ox-LDL level of patients were measured in 0，3，6 and 12 months.Results After 3，6 and 12 months treatment，IMT was decreased greatly and ox-LDL level was decreased greatly （P<0.05）.Change of treatment group was obvious compared with control group，and there was a statistical difference （P<0.05）.Conclusion Thiazolidinediones can obviously decrease IMT and ox-LDL level of patients.

[Key words]Thiazolidinediones；Intima-media thickness；Oxidized low density lipoprotein；Primary hypertension

原發(fā)性高血壓（primary hypertension，PH）是腦血管病的最重要危險(xiǎn)因素，其主要機(jī)制是引起動(dòng)脈粥樣硬化（AS）[1-2]。血壓升高加速血流紊亂對(duì)血管的損傷。內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致血漿脂蛋白（氧化修飾型）和炎性細(xì)胞（單核和T淋巴細(xì)胞）向血管壁浸潤，化學(xué)趨化因子和生長因子的分泌，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞向內(nèi)皮的移行和增生，并影響氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）水平。ox-LDL主要發(fā)揮將膽固醇從肝臟運(yùn)回全身組織的作用，其在體內(nèi)過量時(shí)，攜帶的膽固醇便積存在動(dòng)脈壁上，并最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，它在粥樣斑塊的形成中起重要作用，還可以影響斑塊的穩(wěn)定性[3]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層膜厚度（intirna mediathickness，IMT）是動(dòng)脈粥樣硬化的早期無創(chuàng)性標(biāo)志物，能很好地預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及病變程度，最近研究發(fā)現(xiàn)IMT是預(yù)測患者今后發(fā)生腦卒中的良好指標(biāo)[4]。通過超聲多譜勒進(jìn)行準(zhǔn)確測量，結(jié)果可以評(píng)價(jià)大、中動(dòng)脈粥樣硬化情況。本研究分析噻唑烷二酮類藥物對(duì)PH患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及ox-LDL的作用，為臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇本院2010年2月～2014年2月符合標(biāo)準(zhǔn)的100例PH患者進(jìn)行研究?；颊咭罁?jù)治療措施分為兩組：治療組（n=50）與對(duì)照組（n=50）。以本院同期正常人群為無高血壓的正常體檢人群為正常組（n=30）。治療組與對(duì)照組符合高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其基礎(chǔ)IMT在1.00 mm以上，血漿ox-LDL> 50 μg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓，重度心功能不全，肝功能不全、先天性頸動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈炎等。三組患者在一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

1.2治療方法

所有患者均采用常規(guī)降壓、調(diào)脂治療，治療組另加上羅格列酮（成都恒瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041422，批號(hào)：20141021）4～8 mg/d，控制血壓在140/90 mmHg以下。

1.3觀察指標(biāo)

所有研究對(duì)象均在0、3、6、12個(gè)月測定IMT及ox-LDL水平變化。IMT為超聲多譜勒高頻探頭在頸膨大下1 cm測得，血漿ox-LDL采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測。酶標(biāo)儀購自Tecan公司（型號(hào)M1000）；彩色多普勒超聲儀為PHILIPS IU22型；ox-LDL試劑盒購自Fitzgerald公司（批號(hào)：20130619）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

治療后，患者的IMT明顯降低，ox-LDL水平明顯下降，且治療組患者變化比對(duì)照組更顯著，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

ox-LDL與巨噬細(xì)胞的清道夫受體結(jié)合內(nèi)吞，變成泡沫細(xì)胞，經(jīng)清道夫受體途徑巨噬細(xì)胞吞噬的ox-LDL沒有負(fù)反饋調(diào)節(jié)效應(yīng)，從而導(dǎo)致大量的膽固醇在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，伴隨內(nèi)膜下膠原和間質(zhì)的沉積，形成粥樣斑塊。ox-LDL在粥樣斑塊的形成中起重要作用，還通過以下機(jī)制影響斑塊的穩(wěn)定性[3， 5-6]：清道夫受體被巨噬細(xì)胞大量吞噬，增加斑塊粥瘤脂質(zhì)含量，從而降低斑塊穩(wěn)定性；刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），增加纖維帽內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而增加斑塊易損性；ox-LDL中膽固醇的產(chǎn)物，如7-β羥固醇與VSMC凋亡密切相關(guān)，內(nèi)膜VSMC凋亡可導(dǎo)致斑塊的膠原和SMC減少及纖維帽變薄，使斑塊不穩(wěn)定；由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并釋放到細(xì)胞外的大量反應(yīng)氧自由基（ROS），可經(jīng)MMPs中的MMP-2和MMP-9作用于膠原Ⅰ纖維，促進(jìn)以膠原為基礎(chǔ)的細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致纖維帽變薄和斑塊破裂。ox-LDL是不穩(wěn)定斑塊脂質(zhì)核心的主要組成部分，含量多少與斑塊的穩(wěn)定性有密切關(guān)系。研究表明腦卒中患者ox-LDL水平明顯高于對(duì)照組。

噻唑烷二酮類藥物是一種過氧化物酶體增殖物活化受體（PPARγ）的激動(dòng)劑，是一類能增強(qiáng)胰島素敏感性的新藥，目前多用于2型糖尿病的治療[7]。誘導(dǎo)PPARγ可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)纖維蛋白溶解，加速單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞的凋亡來抑制動(dòng)脈粥樣硬化過程。另外，PPARγ被激動(dòng)后，可與視黃酸類受體（RXR）形成的二聚體與特異重復(fù)序列相結(jié)合，誘導(dǎo)編碼某些蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄增加，促使葡萄糖運(yùn)載體4由細(xì)胞器向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，增加組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和氧化利用而降低血糖，從而消除“糖毒性”，使前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，從而增加皮下儲(chǔ)存脂肪的空間，使脂肪的異位沉積明顯減少，同時(shí)輕度升高高密度脂蛋白膽固醇水平，使小而密的低密度脂蛋白膽固醇顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)檩^大且疏松的顆粒而不易被氧化，從而減少ox-LDL的產(chǎn)生，消除脂毒性，抑制動(dòng)脈硬化的發(fā)生[8]。以往的研究也發(fā)現(xiàn)，吡格列酮除了具有改善心血管功能之外，對(duì)實(shí)驗(yàn)性兔主動(dòng)脈粥樣硬化也具有明顯的預(yù)防作用[9-10]，同時(shí)，對(duì)脂蛋白及血管內(nèi)皮功能具有重要的調(diào)節(jié)作用[11-13]。在對(duì)腦心通對(duì)冠心病伴糖尿病炎癥因子的影響進(jìn)行研究時(shí)也發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物具有明顯抑制炎癥因子異常的作用[14]，且能夠調(diào)節(jié)IMT與同型半胱氨酸水平[15]。以往的研究也發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮型一氧化氮合酶在2型糖尿病大鼠主動(dòng)脈中呈明顯異常表達(dá)，而羅格列酮具有明顯的抑制作用[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后患者的IMT明顯降低，ox-LDL水平明顯下降，且治療組患者變化比對(duì)照組更顯著，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明噻唑烷二酮類藥物可明顯降低PH患者的IMT及ox-LDL水平。

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（收稿日期：2016-12-08 本文編輯：許俊琴）