內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在脂蛋白修飾致動(dòng)脈粥樣硬化中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

康攀攀，姚樹(shù)桐，周健，秦樹(shù)存

(1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000；2泰山醫(yī)學(xué)院動(dòng)脈粥樣硬化研究所)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在脂蛋白修飾致動(dòng)脈粥樣硬化中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

康攀攀1，姚樹(shù)桐2，周健1，秦樹(shù)存2

(1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000；2泰山醫(yī)學(xué)院動(dòng)脈粥樣硬化研究所)

動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白修飾導(dǎo)致的血管壁內(nèi)皮細(xì)胞下脂質(zhì)沉積是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)位點(diǎn)，對(duì)蛋白質(zhì)成熟、正確折疊、分泌和維持鈣離子穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮重要作用。缺血、氧化應(yīng)激、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊及正常蛋白質(zhì)過(guò)表達(dá)、蓄積等均可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，出現(xiàn)未折疊蛋白反應(yīng)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是多種應(yīng)激過(guò)程的共同通路，涉及多個(gè)信號(hào)通路及相關(guān)基因的表達(dá)、調(diào)控。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，通過(guò)氧化修飾、糖基化修飾、糖氧化修飾、氨甲酰化修飾等介導(dǎo)脂蛋白修飾是其主要作用機(jī)制，但確切機(jī)制尚未完全闡明。

動(dòng)脈粥樣硬化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；脂蛋白修飾

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病因，是涉及遺傳易感性、代謝紊亂、環(huán)境等多種因素的慢性炎癥性疾病，主要病理特征為大動(dòng)脈脂質(zhì)沉積、纖維化及巨噬源性泡沫細(xì)胞形成[1～4]，其中脂蛋白修飾導(dǎo)致的血管壁內(nèi)皮細(xì)胞下脂質(zhì)沉積是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)[5]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)廣泛分布于真核細(xì)胞中，其面積占細(xì)胞膜總面積的50%，是細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)位點(diǎn)[6]，對(duì)蛋白質(zhì)成熟、正確折疊、分泌和維持鈣離子穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮重要作用。缺血、氧化應(yīng)激、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊及正常蛋白質(zhì)過(guò)表達(dá)、蓄積等均可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，導(dǎo)致未折疊蛋白反應(yīng)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[7]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、神經(jīng)退行性變及炎癥等眾多疾病密切相關(guān)[8]。本研究就內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在脂蛋白修飾致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制作一綜述。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的主要作用及機(jī)制

經(jīng)典內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激由雙鏈RNA依賴(lài)的蛋白激酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、跨膜蛋白肌醇需求酶1(IRE1)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)介導(dǎo)的三條通路促發(fā)[9]，其中PERK促進(jìn)真核生物翻譯起始因子2α(eIF2α)磷酸化，增加蛋白質(zhì)翻譯準(zhǔn)確性，抑制蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊；IRE1通過(guò)刺激X盒結(jié)合蛋白1(XBP1)表達(dá)，促使錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)降解；ATF6增加分子伴侶表達(dá)，幫助蛋白質(zhì)正確折疊[10,11]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制，適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，而持久、過(guò)激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可通過(guò)c-Jun氨基末端激酶(JNK)、C/EBP同源蛋白(CHOP)和Caspase途徑觸發(fā)細(xì)胞凋亡、導(dǎo)致細(xì)胞死亡[12]。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在脂蛋白修飾致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是多種應(yīng)激過(guò)程的共同通路，涉及多個(gè)信號(hào)通路及相關(guān)基因的表達(dá)、調(diào)控，廣泛參與動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。目前，已明確內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與脂蛋白修飾致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制，包括氧化修飾、糖基化修飾、糖氧化修飾等，但確切機(jī)制尚未完全闡明。

2.1 氧化修飾 氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)是LDL氧化修飾形式，可通過(guò)引起脂質(zhì)積累、炎癥等促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[4,13]。循環(huán)中ox-LDL水平可作為繼發(fā)性心血管事件強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[8]。ox-LDL是動(dòng)脈粥樣斑塊的主要成分之一，可促進(jìn)炎性因子分泌、增強(qiáng)單核細(xì)胞趨化特性、上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)、促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊形成；破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化和分泌特性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，是內(nèi)皮損傷的重要危險(xiǎn)因素[13～15]。研究表明，ox-LDL可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，其機(jī)制可能與膽固醇超負(fù)荷有關(guān)[11,13,16,17]。ox-LDL處理組血管內(nèi)皮細(xì)胞PERK、CHOP蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，eIF2α 磷酸化及Caspase-3活性增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；PERK基因敲除、選擇性eIF2α 磷酸酶抑制劑均可抑制ox-LDL的上述作用；表明ox-LDL通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的PERK/eIF2α/CHOP途徑介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[16,17]。Hong等[10]發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可通過(guò)凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1(LOX-1)呈濃度、時(shí)間依賴(lài)性誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增加CHOP、Caspase-12表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；通過(guò)siRNA技術(shù)沉默LOX-1表達(dá)可抑制ox-LDL的上述作用。Chen等[13]報(bào)道，ox-LDL呈濃度和時(shí)間依賴(lài)性誘導(dǎo)3T3-L1 脂肪細(xì)胞GRP78、CHOP蛋白表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)脂素、抵抗素分泌。牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑，在mRNA和蛋白水平呈濃度依賴(lài)性減弱ox-LDL誘導(dǎo)的GRP78和CHOP表達(dá)，降低內(nèi)脂素、抵抗素分泌；表明ox-LDL在脂肪細(xì)胞內(nèi)亦通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)內(nèi)脂素和抵抗素表達(dá)和分泌，其機(jī)制可能與增加膽固醇負(fù)荷有關(guān)。Yao等[18]證實(shí)，清道夫受體CD36介導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反過(guò)來(lái)上調(diào)CD36表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取更多ox-LDL，形成細(xì)胞代謝惡性循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂；輕度氧化修飾低密度脂蛋白(mm-LDL)和ox-LDL均可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，上調(diào) CHOP表達(dá)，通過(guò)抑制Bcl-2等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-CHOP信號(hào)途徑可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡[19,20]。載脂蛋白A-I模擬肽D4F可呈濃度依賴(lài)性抑制 ox-LDL所致巨噬細(xì)胞活力降低、凋亡及Caspase-12 活化，減輕ox-LDL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡的作用[21]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)ox-LDL對(duì)巨噬細(xì)胞自噬的誘導(dǎo)作用，ox-LDL可顯著降低巨噬細(xì)胞活力，增加LDH漏出率及Caspase-3活性，自噬抑制劑3-甲基腺苷酸(3-MA)可通過(guò)引起一定程度的自噬反應(yīng)抑制CHOP表達(dá)，從而抑制ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡[22]。L-丙氨酸硫醚產(chǎn)生于蛋氨酸向半胱氨酸的代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程中，是由氨基酸組成的非蛋白質(zhì)硫醚，在清除超氧陰離子自由基、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用。研究表明，L-丙氨酸硫醚可通過(guò)抑制細(xì)胞色素C釋放和激活Caspase，拮抗線粒體介導(dǎo)ox-LDL誘導(dǎo)的人巨噬細(xì)胞凋亡[23]。

2.2 糖基化修飾 糖基化終產(chǎn)物(AGEs)是蛋白質(zhì)與葡萄糖經(jīng)非酶糖基化作用形成的，可導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙[24]。研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在大量糖化低密度脂蛋白(g-LDL)。動(dòng)脈內(nèi)膜巨噬細(xì)胞攝取g-LDL或ox-LDL是動(dòng)脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)。g-LDL是一種典型的AGEs，不能被其受體識(shí)別，循環(huán)中g(shù)-LDL可與清道夫受體和糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)結(jié)合形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣斑塊形成的標(biāo)志[24～26]。g-LDL激活NADPH氧化酶、損傷線粒體呼吸鏈活性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成活性氧(ROS)，ROS可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[27]。g-LDL可使人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞RAGE表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇生成增加，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激反應(yīng)，繼而激活p38-MAPK和NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮黏附分子1(VCAM-1)表達(dá)和分泌，增強(qiáng)單核細(xì)胞黏附能力，且g-LDL引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激反應(yīng)相互作用、相互促進(jìn)[25]。Mohanan等[26]報(bào)道，g-LDL處理組內(nèi)皮細(xì)胞錯(cuò)誤折疊蛋白蓄積，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物GRP78、GRP94、XBP1和CHOP表達(dá)增加；g-LDL誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞eNOs表達(dá)下調(diào)，典型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯丁酸(PBA)可減弱此作用，表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與g-LDL誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS下調(diào)。糖基化反應(yīng)亦可反過(guò)來(lái)增強(qiáng)LDL氧化程度，促進(jìn)糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[8,27]。

2.3 糖氧化修飾 糖氧化產(chǎn)物是通過(guò)糖化和氧化作用共同形成的不可逆交聯(lián)蛋白。糖氧化低密度脂蛋白(Gly-ox-LDL)在泡沫細(xì)胞形成及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中具有重要作用。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是細(xì)胞能量狀態(tài)傳感器，在控制細(xì)胞能量和代謝平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，激活A(yù)MPK可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧損傷，是機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)重要防御反應(yīng)。肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶(SERCA)是控制細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的關(guān)鍵酶。Gly-ox-LDL通過(guò)ROS依賴(lài)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制SERCA活性，引起異常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程；AMPK可抑制上述作用[8]。糖氧化反應(yīng)通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致ABCA-1減少、膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)受損，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[28]。Lam等[29]通過(guò)體外細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，Gly-ox-LDL可激活血管平滑肌細(xì)胞增殖、分化途徑，抑制內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1表達(dá)并降低一氧化氮合酶(NOs)活性；在mRNA水平增加清道夫受體SR-A1、CD36表達(dá)，且其作用較g-LDL或ox-LDL更明顯，從而導(dǎo)致細(xì)胞攝取更多ox-LDL。最新數(shù)據(jù)表明，糖氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化LDL通過(guò)與巨噬細(xì)胞清道夫受體SR-A作用協(xié)同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[29]。

2.4 氨甲?；揎?氨甲酰化是一種由尿素分解產(chǎn)物氰酸鹽介導(dǎo)的蛋白質(zhì)或氨基酸翻譯后非酶促修飾方式，可改變特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能，參與多種疾病的發(fā)生，在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，是心血管疾病致死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30～32]。氨甲?；鞍淄ㄟ^(guò)引起內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞死亡、巨噬源性泡沫細(xì)胞形成以及血管平滑肌細(xì)胞增殖促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[31]；且蛋白質(zhì)氨甲?；娇勺鳛樾难芗膊“l(fā)生、流行的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[32]。氨甲酰化低密度脂蛋白(c-LDL)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖；氨甲酰化膠原增加單核細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶釋放、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑[30]。Sun等[32]報(bào)道，c-LDL促進(jìn)單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，加速內(nèi)皮祖細(xì)胞衰老。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中c-LDL通過(guò)激活LOX-1增加ROS生成，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、NOs解耦連，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞應(yīng)激源，包括ROS、炎癥因子、己糖胺通路的衍生物和脂質(zhì)蓄積均可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。因此，氨甲酰化高密度脂蛋白(c-HDL)具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的作用。c-HDL可降低HDL主要抗氧化成分對(duì)氧磷酶1(PON1)活性，導(dǎo)致HDL功能紊亂，且PON1活性與c-HDL水平呈負(fù)相關(guān)。c-HDL抗凋亡活性減弱，抑制內(nèi)皮自我修復(fù)，進(jìn)而損傷內(nèi)皮。Holzer等[33]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)及動(dòng)脈粥樣斑塊中c-HDL導(dǎo)致膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能紊亂。細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇含量增加、蓄積，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上過(guò)量SERCA使ER內(nèi)Ca2+水平降低，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起細(xì)胞凋亡。氨甲?；鞍卓勺鳛閯?dòng)脈粥樣硬化潛在的治療靶點(diǎn)。

綜上所述，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，通過(guò)氧化修飾、糖基化修飾、糖氧化修飾、氨甲?；揎椀冉閷?dǎo)脂蛋白修飾是其主要作用機(jī)制，但確切機(jī)制尚未完全闡明。未來(lái)將進(jìn)行多層次、不同切入點(diǎn)深入研究，為心血管疾病的防治提供新的治療靶點(diǎn)。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370381/81570410)。

周健(E-mail: zhoujian0716@sina.com)；秦樹(shù)存(E-mail: shucunqin@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.48.037

R543.3

A

1002-266X(2017)48-0107-04

2017-06-22)