卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯對慢性心力衰竭患者心肌重塑的影響及機(jī)制

韓磊，葉丹，李海渝，卜麗，臧桂琴，金午仙

(北京航天總醫(yī)院，北京100076)

卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯對慢性心力衰竭患者心肌重塑的影響及機(jī)制

韓磊，葉丹，李海渝，卜麗，臧桂琴，金午仙

(北京航天總醫(yī)院，北京100076)

目的探討卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯對慢性心力衰竭(CHF)患者心肌重塑的影響及作用機(jī)制。方法選取CHF患者71例，隨機(jī)分為觀察組36例、對照組35例。兩組均口服卡維地洛，觀察組加服螺內(nèi)酯，兩組均連續(xù)治療12周。治療前及治療12周結(jié)束時分別采用彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、二尖瓣口舒張期E峰值與A峰值比值(E/A)，采用ELISA法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)。結(jié)果兩組治療后LVEDD、LVESD均較治療前降低，LVEF、E/A均較治療前升高，且觀察組上述指標(biāo)變化更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。兩組治療前血清MMP-9、AngⅡ水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組血清MMP-9、AngⅡ水平均較治療前降低，且觀察組變化更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。結(jié)論卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯可抑制CHF患者心肌重塑，改善心功能；降低血清MMP-9、AngⅡ水平可能是其作用機(jī)制。

慢性心力衰竭；心肌重塑；卡維地洛；螺內(nèi)酯

慢性心力衰竭(CHF)是由心肌梗死、心肌炎癥等心臟疾病導(dǎo)致心室射血能力受損的一種心血管疾病，發(fā)病率高，患者預(yù)后差[1,2]。心肌重塑是促進(jìn)CHF病情進(jìn)展的決定性因素之一，抑制心肌重塑發(fā)生及進(jìn)展是治療該病的關(guān)鍵。β受體阻滯劑及保鉀利尿劑均為治療CHF的主要藥物，可改善患者呼吸困難、乏力、胸悶等癥狀，降低病死率[3,4]。本研究探討β受體阻滯劑卡維地洛聯(lián)合保鉀利尿劑螺內(nèi)酯對CHF患者心肌重塑的影響及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年10月～2016年9月北京航天總醫(yī)院收治的CHF患者71例，均符合第八版《內(nèi)科學(xué)》中CHF相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。其中男39例、女32例，年齡45～75(59.23±9.29)歲，病程1～13(8.45±2.12)年，缺血性心肌病33例、擴(kuò)張型心肌病25例、風(fēng)濕性心臟病13例，NYHA分級Ⅱ級21例、Ⅲ級30例、Ⅳ級20例。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肺部感染，合并急性冠脈綜合征，對卡維地洛或螺內(nèi)酯過敏；惡性腫瘤，合并緩慢性心律失?；蛐脑葱孕菘?，哺乳期或妊娠期婦女，存在嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病或其他因素導(dǎo)致無法完成本研究者。將71例患者隨機(jī)分為觀察組36例、對照組35例，兩組性別、年齡、原發(fā)疾病、心功能等基本資料均具有可比性。

1.2 治療方法 兩組入院后均給予吸氧、利尿劑、洋地黃類制劑等常規(guī)治療;均口服卡維地洛，起始劑量為2.5 mg/d，根據(jù)患者耐受程度每7天增加2.5～5 mg，最高劑量不超過25 mg/d，治療1個療程(12周為1個療程)。觀察組在此基礎(chǔ)上加服螺內(nèi)酯20 mg/d，依據(jù)患者耐受情況逐漸增加劑量，最大劑量為40 mg/d，治療1個療程(12周為1個療程)。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①心肌重塑相關(guān)指標(biāo)：治療前及治療12周結(jié)束時分別采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國惠普，8500)檢測兩組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、二尖瓣口舒張期E峰值與A峰值比值(E/A)。②血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)：治療前及治療12周結(jié)束時兩組均抽取3 mL空腹靜脈血，以肝素抗凝，離心后取血清。采用ELISA法檢測MMP-9、AngⅡ水平，具體步驟均參照試劑盒說明書，試劑盒均購自上海信帆生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 兩組心肌重塑相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前LVEDD、LVEF、LVESD、E/A比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后LVEDD、LVESD均較治療前降低，LVEF、E/A均較治療前升高，且觀察組上述指標(biāo)變化更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。見表1。

2.2 兩組血清MMP-9、AngⅡ水平比較 兩組治療前血清MMP-9、AngⅡ水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組血清MMP-9、AngⅡ水平均較治療前降低，且觀察組變化更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。見表2。

表1 兩組心肌重塑相關(guān)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

表2 兩組血清MMP-9、AngⅡ水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

心肌重塑是導(dǎo)致CHF發(fā)生、發(fā)展的分子細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，抑制心肌重塑是治療CHF的關(guān)鍵[8]。CHF患者心臟負(fù)荷增加，導(dǎo)致心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)性適應(yīng)。心臟結(jié)構(gòu)性適應(yīng)不僅表現(xiàn)為心肌纖維量的增加(心肌肥大)，還伴隨著質(zhì)的變化(細(xì)胞表型改變)；此外，非心肌細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)及細(xì)胞外基質(zhì)(膠原纖維等)等也發(fā)生變化。心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)所發(fā)生的變化，使心臟結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個模式改建的過程，即發(fā)生心肌重塑。心肌供血不足是CHF發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，低心排血量反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，升高循環(huán)血液及局部去甲腎上腺素水平，增加心肌收縮力，加快心率，導(dǎo)致交感神經(jīng)長期過度興奮，心肌α1及β受體長期受刺激，促使細(xì)胞凋亡、細(xì)胞鈣超載、細(xì)胞肥大，心功能逐漸惡化，促進(jìn)心肌重塑；此外，腎素-血管緊張肽-醛固酮系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)被激活亦是誘發(fā)心肌重塑的原因[9,10]。

卡維地洛為α、β受體阻斷劑，阻斷受體的同時具有舒張血管作用，常用于治療輕度及中度高血壓或伴有腎功能不全、糖尿病的高血壓患者。有研究報道，卡維地洛治療CHF效果較佳，可改善患者心率、血壓，治療總有效率高達(dá)85.25%[11]?？ňS地洛可通過阻滯β受體，抑制腎素分泌，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，達(dá)到降壓、改善血液微循環(huán)、舒張血管的目的；且該藥物不存在內(nèi)在擬交感活性，在阻斷α1受體的同時可舒張血管，促使外周血管阻力降低，減輕心臟后負(fù)荷，減緩心率，拮抗去甲腎上腺素對心肌的損害，降低回心血量，維護(hù)心肌功能[12,13]。螺內(nèi)酯為臨床常用保鉀利尿劑，主要用于治療水腫性疾病和原發(fā)性醛固酮增多癥，亦作為治療高血壓的輔助藥物及低鉀血癥的預(yù)防。朱晉坤等[13]報道，醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯對慢性充血性心力衰竭患者的治療總有效率高達(dá)86.5%。螺內(nèi)酯為低效利尿劑，其結(jié)構(gòu)類似于醛固酮，可通過結(jié)合心肌上的醛固酮受體，減少醛固酮分泌，抑制醛固酮受體復(fù)合物生成，進(jìn)而發(fā)揮利尿、排鈉保鉀的作用，減輕高醛固酮血癥對心血管系統(tǒng)造成的損害，控制CHF惡化，降低患者病死率。有研究報道，螺內(nèi)酯可抑制心肌肥厚及心肌膠原纖維增生，增加心肌順應(yīng)性，進(jìn)而改善心臟舒縮功能[14]；還可改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮形成，改善患者心衰癥狀，延長其生存時間。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療12周時LVEF、E/A均高于對照組，LVEDD及LVESD均低于對照組，提示卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯可抑制CHF患者心肌重塑，且效果優(yōu)于單用卡維地洛。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)為機(jī)體內(nèi)降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的主要酶系之一，可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)心肌重塑，參與CHF等多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。MMP-9為MMPs家族中的一員，亦為明膠酶的一種，可重塑細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡。生理狀態(tài)下心肌組織MMP-9水平較低，但當(dāng)發(fā)生CHF時，MMPs被激活，膠原成分被降解，膠原網(wǎng)結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致膠原網(wǎng)組成發(fā)生改變，造成心肌細(xì)胞間連接過于松散，左心室在持續(xù)室壁壓力作用下出現(xiàn)幾何結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重塑；此外，MMP-9水平變化升高可導(dǎo)致異常膠原增生，而膠原的過度沉積使心臟結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致血管周圍間質(zhì)及血管壁纖維化，心臟幾何形態(tài)發(fā)生改變，從而引發(fā)心肌重塑，加重心肌損傷。AngⅡ為心血管系統(tǒng)內(nèi)分泌及旁分泌的重要生物活性分子，亦是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中的重要因子，其可通過改變非心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促進(jìn)心肌重塑。本研究兩組治療后MMP-9、AngⅡ水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組；提示卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯可通過降低MMP-9、AngⅡ水平，調(diào)控心肌間質(zhì)纖維膠原的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而阻止心肌重塑的發(fā)生，改善心功能，保護(hù)心肌。

綜上所述，卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯可抑制CHF患者心肌重塑，改善心功能，降低MMP-9、AngⅡ水平可能是其作用機(jī)制。

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首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床科研合作基金(14JL-L08)。

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B

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2017-05-06)