代謝組學(xué)在心血管疾病中的精準(zhǔn)應(yīng)用＊

王 洋，蔡志鋼，房軍偉，孫淑軍，張永煜,2＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)方證與系統(tǒng)生物學(xué)研究中心 上海 201203；2.滇西應(yīng)用技術(shù)大學(xué)傣醫(yī)藥學(xué)院 西雙版納 600100；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 上海 201203；4.上海交通大學(xué)藥學(xué)院上海 200240；5.上海通微分析技術(shù)有限公司 上海 201203）

代謝組學(xué)在心血管疾病中的精準(zhǔn)應(yīng)用＊

王 洋1，蔡志鋼3，房軍偉1，孫淑軍4,5，張永煜1,2＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)方證與系統(tǒng)生物學(xué)研究中心 上海 201203；2.滇西應(yīng)用技術(shù)大學(xué)傣醫(yī)藥學(xué)院 西雙版納 600100；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 上海 201203；4.上海交通大學(xué)藥學(xué)院上海 200240；5.上海通微分析技術(shù)有限公司 上海 201203）

精準(zhǔn)醫(yī)療的本質(zhì)是對大樣本人群及特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物的篩選、定量、驗(yàn)證及應(yīng)用，最終達(dá)到尋找疾病的發(fā)病原因、機(jī)制及治療靶點(diǎn)的目標(biāo)。代謝組學(xué)作為檢測體內(nèi)代謝物技術(shù)之一，可以通過發(fā)現(xiàn)體內(nèi)代謝物水平的變化及時(shí)對機(jī)體生理狀態(tài)做出預(yù)判與診斷，并指導(dǎo)進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)及治療。本文將對代謝組學(xué)技術(shù)，在心血管疾病精準(zhǔn)診斷、發(fā)病機(jī)制和治療方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

代謝組學(xué) 心血管疾病 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

隨著我國居民生活水平的提高以及生活方式的改變，慢性病發(fā)病率逐年升高，且年齡趨于低齡化。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，心血管疾病、傳染病和癌癥占據(jù)人類死亡病因的前三位請作者補(bǔ)充參考文獻(xiàn)。在全球范圍內(nèi)，心血管疾病造成的死亡占了慢性病的45%，而我國則高達(dá)51%。目前，中國心血管疾病的患者已高達(dá)2.9億，此外，還有近1億的心血管高危人群。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，心血管疾病的診斷率、治療率和控制率等都有所提高，但是相應(yīng)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)也在不斷擴(kuò)大。為了提供更好的治療方案，近年來“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念被提出，其本質(zhì)是通過基因組、蛋白質(zhì)組與代謝組等先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)，對大樣本人群和特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析、驗(yàn)證、定量與應(yīng)用，從而精確尋找疾病的發(fā)病原因和治療靶點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)對疾病和患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診斷與預(yù)防。目前，在先天性代謝性疾病領(lǐng)域，大量的代謝物已經(jīng)用于對疾病的診斷、進(jìn)展以及治療進(jìn)行評價(jià)[1]，如葡萄糖、肌肝、尿素與尿酸已經(jīng)應(yīng)用于評估人類疾病的發(fā)展?fàn)顟B(tài)[2]。本文將從心血管疾病中的診斷、治療及疾病機(jī)制等方面闡述代謝組學(xué)技術(shù)在心血管疾病中的精準(zhǔn)應(yīng)用。

1 代謝組學(xué)技術(shù)在心血管疾病診斷中的應(yīng)用

1.1 提高疾病診斷率

為了進(jìn)一步提高診斷率，盡早的發(fā)現(xiàn)疾病并進(jìn)行有效的預(yù)防，國內(nèi)外研究人員從不同的角度對心血管疾病診斷、機(jī)制等均進(jìn)行了探索。同時(shí)，代謝組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，將從代謝物層面將患者人群或者高危人群區(qū)分為不同的代謝亞型。而這種特異性為疾病的發(fā)生、進(jìn)展及治療等提供客觀科學(xué)依據(jù)，從而有利于進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷以及精準(zhǔn)的預(yù)防、治療。Brindle等[3]采用氫譜核磁共振（1H-Nuclear Magnetic Resonance，1H-NMR）技術(shù)對36例嚴(yán)重心血管疾病患者和30例心血管動(dòng)脈硬化患者進(jìn)行血清代謝組學(xué)分析，研究結(jié)果顯示在NMR譜的脂質(zhì)區(qū)域，代謝標(biāo)記物對疾病診斷的靈敏度及專一性高于90%，從而有助于疾病及其嚴(yán)重程度的輔助診斷。該模型還可能判別疾病輕、中、重的嚴(yán)重程度和累及血管的數(shù)目，甚至可以細(xì)分出輕、中、重及輕重等亞型。在心力衰竭診斷中，研究結(jié)果表明幾種代謝物作為指標(biāo)或許比單純采用BNP腦鈉尿肽（Brain natriuretic peptide，BNP）作為指標(biāo)進(jìn)行有利于疾病的診斷。經(jīng)過臨床篩選和驗(yàn)證兩個(gè)研究階段，研究發(fā)現(xiàn)在心力衰竭C期，二甲基精氨酸/精氨酸比值，亞精胺、丁?；鈮A和必需氨基酸總數(shù)比BNP指標(biāo)的診斷靈敏度更好，分別為 85%、74%[4]。Desmoulin 等[5]采用1H-NMR技術(shù)對126例住院病例進(jìn)行了血漿代謝譜檢測，發(fā)現(xiàn)的差異代謝物又采用74例樣本進(jìn)行了驗(yàn)證。研究結(jié)果提示：體內(nèi)呈現(xiàn)高水平乳酸鹽和低濃度總膽固醇的患者面臨死亡的幾率更高。通過受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC曲線）分析，發(fā)現(xiàn)乳酸鹽、膽固醇的濃度以及兩者的比例可以更好的預(yù)測30天內(nèi)的生存率。其中兩者比例預(yù)測率準(zhǔn)確度達(dá)到82%。基于氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（Gas Chromatography-Mass Spectrometer，GC-MS）技術(shù)對40例健康對照組和94例冠心病患者血漿進(jìn)行血漿代謝譜研究，對其中的46種內(nèi)源性代謝物進(jìn)行了定性定量分析，其預(yù)測率及敏感度分別為98.51%，97.87%，最終篩選出4種代謝物（甘氨酸、絲氨酸、亮氨酸和尿素）可以很好地區(qū)分冠心病患者和健康者，預(yù)測率及靈敏度達(dá)到99.25%及98.94%[6]。

1.2 根據(jù)疾病進(jìn)程或類型進(jìn)行診斷

根據(jù)疾病的不同嚴(yán)重程度或者發(fā)展階段進(jìn)行代謝組學(xué)研究，從而發(fā)現(xiàn)疾病不同階段的代謝物基礎(chǔ)變化特點(diǎn)，從而為相應(yīng)疾病的精準(zhǔn)治療方案提供科學(xué)依據(jù)。Brindle等[7]按照收縮壓水平高低將患者分為三組：（Systolic Blood Pressure，SBP）≥150mm Hg、SBP131-149 mm Hg和SBP≤ 130 mm Hg。SBP≤130 mm Hg和SBP≥131 mm Hg人群的血清代謝譜圖有明顯差異，這種差異主要是由于它們的脂類代謝不同造成的；但是SBP≥150 mm Hg和SBP≥131 mm Hg的人群血清代謝譜圖相似，不能被區(qū)分開，此結(jié)果說明血清代謝譜的脂類代謝改變與SBP高低有一定的關(guān)系。Jiang等[8]采用1H-NMR技術(shù)對高脂高膽固醇飲食誘導(dǎo)的高脂血癥大鼠不同時(shí)間點(diǎn)的血漿、尿液、肝組織進(jìn)行了全面的代謝譜檢測，該研究表明不同階段的代謝物存在一定的差異，從而解釋了高脂血癥生理狀態(tài)到病理狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，也為其診斷提供了一定依據(jù)。

此外，還可以針對不同類型的心血管疾病展開代謝組學(xué)研究，如心力衰竭分為缺血性心力衰竭、舒張性心力衰竭和充血性心力衰竭等[9]。代謝組學(xué)技術(shù)可針對不同的疾病類型篩選各自的差異物，進(jìn)行輔助診斷和治療。例如，采用超高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用（UPLC-MS）分析健康組、無斑塊組、有斑塊組及心梗組血樣代謝譜，篩選并鑒定出對急性心肌梗死具有診斷效能的三種代謝物：L-蘇氨酸、3-MethyI-2-butenel-thiol和4-Hydroxy-6-docosanone。通過各組之間的統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)L-蘇氨酸、3-Methyl-2-butene-l-thiol、N-乙酰-白三烯和4-Hydroxy-6-docosanone四種物質(zhì)在不同組別的水平不同可能成為急性心肌梗死治療的新靶點(diǎn)[10]。

2 代謝組學(xué)技術(shù)在不同心血管疾病機(jī)制中的應(yīng)用

2.1 高血壓

采用高分辨率飛行時(shí)間氣相質(zhì)譜（Gas Chromatography-Time-of-Flight-Mass Spectrometer，GC-TOFMS）代謝組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)高血壓病人血漿中游離脂肪酸和部分氨基酸水平明顯異常，與人群中游離脂肪酸水平高的個(gè)體患高血壓風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他個(gè)體的結(jié)論相吻合[11,12]。此外，氨基葡萄糖，D-山梨糖醇，L-硬脂酰甘油，和高半胱氨酸四種代謝物質(zhì)與高血壓也存在一定的關(guān)系[13]。近年來，高血壓發(fā)病率出現(xiàn)低齡化趨勢，對低年齡患者（18-35歲）血漿進(jìn)行GC-MS代謝物檢測，處于高血壓I期的男性患者與健康男性志愿者的血漿代謝譜中賴氨酸（降低）、甘氨酸（降低）、胱氨酸（降低）等氨基酸的代謝紊亂可能是造成年輕人更容易患高血壓的原因[14]。也再次驗(yàn)證了高血壓患者中存在一定的氨基酸代謝紊亂。

2.2 冠心病

運(yùn)用1H-NMR技術(shù)對冠心病心絞痛患者血清代謝物進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)冠心病組乳酸、丙氨酸、谷氨酸鹽、葡萄糖、脂類和低密度脂蛋白/極低密度脂蛋白含量明顯高于健康對照組，而甜菜堿、膽堿磷酸、?；撬崤c磷酸膽堿含量低于健康對照組，說明冠心病組與能量代謝、脂代謝與糖代謝紊亂關(guān)系密切[15]。而對不同的人群患者進(jìn)行NMR檢測，發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸的水平變化可以作為生物標(biāo)志物預(yù)測冠心?。–oronary Heart Disease，CHD）發(fā)生[16]。冠狀動(dòng)脈疾病及其相關(guān)的危險(xiǎn)因子存在一定的代謝遺傳性。研究表明，沖繩地區(qū)老年人羥脯氨酸水平高，提示其可能與較少的冠狀動(dòng)脈疾病患病率[17]。另一項(xiàng)研究[18]檢測了8個(gè)早產(chǎn)兒家庭的66種代謝產(chǎn)物，包括酰基肉毒堿類（線粒體脂肪酸、碳水化合物及氨基酸氧化的副產(chǎn)物）、氨基酸、游離脂肪酸等。在所有3組患者中都發(fā)現(xiàn)了代謝物的高度遺傳性，這些代謝物包括酮類、β-羥丁酸、肉毒堿和氨基酸等。

2.3 動(dòng)脈粥樣硬化

根據(jù)心血管疾病預(yù)測結(jié)果以及動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)性研究顯示，心血管疾病的致死病例中，多數(shù)伴隨動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈局部硬化[19,20]。采用GC-MS技術(shù)對10名健康者、9名急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者（NSTEACS）、10名穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化患者進(jìn)行血漿代謝譜檢測，其中急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血漿檸檬酸、4-羥脯氨酸、門冬氨酸及果糖水平顯著降低，而乳酸鹽、尿素、葡萄糖及纈氨酸顯著升高。為動(dòng)脈粥樣硬化的早期診斷提供必要的代謝標(biāo)志物，有利于防止疾病的進(jìn)一步惡化[21]。聯(lián)用1H-NMR技術(shù)對穩(wěn)定性動(dòng)脈疾病患者的血漿代謝譜與健康者進(jìn)行比對，發(fā)現(xiàn)葡萄糖、丙酮酸鹽及長鏈脂肪酸等24種物質(zhì)[22]。這些物質(zhì)水平的變化更好的了解動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展進(jìn)程。

2.4 心力衰竭

心力衰竭發(fā)病后，根據(jù)相應(yīng)指標(biāo)和并發(fā)癥等又可分為缺血性心力衰竭、舒張性心力衰竭及充血性心力衰竭等。Kang等[23]利用1H-NMR對缺血性心力衰竭患者的尿液進(jìn)行分析，15例缺血性心力衰竭患者與20例健康者進(jìn)行代謝譜比對，結(jié)果顯示：醋酸鹽、丙酮、甲基丙二酸、胞嘧啶與苯乙尿酸在心力衰竭患者中水平升高，而甲基煙酰胺代謝水平下降。這些代謝物提示心力衰竭患者中的三羧酸循環(huán)和脂肪酸代謝發(fā)生紊亂。除了1H-NMR技術(shù)的應(yīng)用，Zheng等[24]應(yīng)用GCMS和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（Liquid Chromatography-Quadrupole-Time-of-Flight-Mass Spectrometry，LC-MS）對204種血清代謝物進(jìn)行檢測，并評估了它們與心力衰竭之間的相關(guān)性，其中有16種代謝物與疾病有關(guān)。不同技術(shù)對不同類型的心力衰竭進(jìn)行物質(zhì)基礎(chǔ)的探討，將會(huì)篩選出各類型心力衰竭的特有差異物，從而為預(yù)防及治療提供更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

3 代謝組學(xué)技術(shù)在心血管疾病治療中的應(yīng)用

3.1 不同藥物作用靶點(diǎn)

不同的藥物通過干預(yù)不同的代謝途徑而達(dá)到相同的治療效果，也就是說，通過研究不同干預(yù)方式的代謝譜變化可以提供更具有針對性的疾病治療方案，達(dá)到精準(zhǔn)治療目的。研究者采用代謝組學(xué)方法對五種常用降血壓及降脂藥物進(jìn)行研究，希望可以發(fā)現(xiàn)不同藥物分別引起代謝物產(chǎn)生何種變化，基于這些變化的代謝物提出準(zhǔn)確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，從而初步闡釋不同患者采用不同治療方案的必要性以及其科學(xué)依據(jù)[25]。連續(xù)服用4周的蟲草素（140 mg·kg-1）和辛伐他?。? mg·kg-1）的高脂血癥組金黃地鼠血漿及肝臟代謝譜進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)蟲草素在血漿中脂肪調(diào)節(jié)作用較小，而肝臟中脂肪調(diào)節(jié)水平明顯，說明蟲草素主要通過影響肝臟中脂肪水平而起到保護(hù)作用[26]，說明藥物的作用靶點(diǎn)存在差異。Xiang等[27]利用液相色譜-四極桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，LCQ-TOF-MS）技術(shù)比較了麝香保心丸和其他制劑（辛伐他汀、阿替洛爾、雷米普利、氫氯噻嗪及阿司匹林）對心肌梗死的治療干預(yù)作用機(jī)制，研究顯示麝香保心丸能顯示出更好的治療效果，其不僅具有一定的抗氧化損傷（dUMP、馬尿酸、高胱氨酸、5-甲基胞嘧啶及PGPC）、抗炎作用（前列腺素E2、白三烯A4甲酯），而且還能調(diào)節(jié)能量代謝（AIR、次黃嘌呤、尿囊素、乳酸和3-甲基黃嘌呤）。

3.2 不同人群的療效差異

不同的種族人群對同一種治療方案也會(huì)存在不同的應(yīng)答?；?H-NMR技術(shù)對4個(gè)地區(qū)17個(gè)中心人口群（中國、日本、英國和美國）4630位參與者的24小時(shí)尿代謝產(chǎn)物的臨床代謝表型研究，發(fā)現(xiàn)東西方人群中尿代謝產(chǎn)物存在明顯差異，這種差異可能與冠心病或者中風(fēng)等疾病發(fā)病率有關(guān)[28]。該結(jié)果說明不同的人群代謝譜具有一定特異性，通過代謝物可將這些人群區(qū)分為不同的代謝亞型。而這種特異性將為疾病的發(fā)生、進(jìn)展和治療等提供客觀科學(xué)依據(jù)，進(jìn)而進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷以及精準(zhǔn)的預(yù)防及治療。

Wikoff等[29]研究了不同種族人群在接受降壓藥物治療后其機(jī)體代謝物變化。分別給予黑種人和白種人高血壓患者β受體阻滯劑阿替洛爾，收集患者的血漿進(jìn)行GC-TOF-MS代謝物分析，發(fā)現(xiàn)白種人服藥后血漿中飽和棕櫚酸、單不飽和油酸、棕櫚油酸、多不飽和花生四烯酸、亞麻酸以及游離脂肪酸水平顯著下降，酮體3-羥基丁酸水平的下降尤其明顯，下降約33%，而在黑種人群中卻沒有明顯變化。此項(xiàng)研究表明，阿替洛爾引起的代謝物變化可能與種群以及基因型有關(guān)系，因此，借助代謝組學(xué)技術(shù)追蹤不同種族或個(gè)體的遺傳基因差異所引起的代謝物水平差異，來判斷藥物對不同患者治療效果的差異性。

4 展望

精準(zhǔn)醫(yī)療的重點(diǎn)在于“精準(zhǔn)”。因此，要想實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確診斷和個(gè)體化治療，因人而異，因病施治目標(biāo)。除了代謝組學(xué)不同技術(shù)之間的結(jié)合，還需要進(jìn)行不同組學(xué)技術(shù)之間以及其他技術(shù)的相互結(jié)合，全面的闡述疾病的發(fā)病機(jī)制及藥物的作用靶點(diǎn)。最終根據(jù)疾病的分子物質(zhì)基礎(chǔ)對疾病進(jìn)行重新“分類”，并在不同層面上“對癥用藥”，找到最適合的藥物或治療手段。

近年來研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于一些慢性疾病，可通過對飲食、作息、運(yùn)動(dòng)調(diào)整及藥物的治療達(dá)到干預(yù)目的，也就是說體內(nèi)代謝物水平的改變在生物體系中起著至關(guān)重要的作用。由于心血管疾病的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同誘發(fā)結(jié)果，應(yīng)用基因組學(xué)和蛋白組學(xué)對疾病的變異基因、表達(dá)蛋白進(jìn)行篩選，有助于從源頭開始闡釋疾病機(jī)制。而代謝組學(xué)可以檢測心血管疾病導(dǎo)致機(jī)體生理過程代謝產(chǎn)物的改變（病理變化）。因此，對變化的代謝產(chǎn)物進(jìn)行檢測及定量分析，發(fā)現(xiàn)代謝途徑的調(diào)節(jié)機(jī)制和關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，有助于闡明疾病機(jī)制，并結(jié)合傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因子評估對提高心血管疾病預(yù)測的準(zhǔn)確性以及治療具有潛在的重大意義。

毫無疑問，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的提出將帶來一場醫(yī)學(xué)界變革。心血管疾病的診斷、預(yù)防和治療將會(huì)取得突破性進(jìn)展，隨著代謝組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相應(yīng)分析軟件及生物信息學(xué)技術(shù)的不斷成熟，不同類型心血管疾病和不同階段心血管疾病的生物標(biāo)志物群的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用將成為現(xiàn)實(shí)，大大提高對心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力、診斷能力、預(yù)防能力和治療療效。

1 Wikoff W R,Gangoiti JA,Barshop B A,et al.Metabolomics Identifies Perturbations in Human Disorders of Propionate Metabolism.Clin Chem,2007,53(12):2169-2176.

2 Lewis G D.The emerging role of metabolomics in the development of biomarkers for pulmonary hypertension and other cardiovascular diseases(2013 Grover Conference series).Pulm Circ,2014,4(3):417-423.

3 Brindle J,Antti H,Holmes E,et al.Rapid and noninvasive diagnosis of the presence and severity of coronary heart disease using 1H-NMR-based metabonomics.Nat Med,2002,8(12):1439-1444.

4 Doehner W,Frenneaux M,Anker SD.Metabolic impairment in heart failure:the myocardial and systemic perspective.J Am Coll Cardiol,2014,64(13):1388-1400.

5 Desmoulin F,Galinier M,Trouillet C,et al.Metabonomics Analysis of Plasma Reveals the Lactate to Cholesterol Ratio as an Independent Prognostic Factor of Short-Term Mortality in Acute Heart Failure.PLoS One,2013,8(4):e60737.

6 夏繼東.基于GC-MS的冠心病血漿代謝組學(xué)研究.湖南:中南大學(xué)碩士學(xué)位論文,2012.

7 Brindle J T,Nicholson J K,Schofield P M,et al.Application of chemometrics to H-1 NMR spectroscopic data to investigate a relationship between human serum metabolic profiles and hypertension.Analyst,2003,128(1):32-36.

8 Jiang C Y,Yang K M,Yang L,et al.A 1H NMR-based metabonomic investigation of time-related metabolic trajectories of the plasma,urine and liver extracts of hyperlipidemic hamsters.PLoS One,2013,8(6):e66786.

9 Kang SM,Park J C,Shin M J,et al.(1)H nuclear magnetic resonance based metabolic urinary profiling of patients with ischemic heart failure.Clin Biochem,2011,44(4):293-299.

10劉婕.基于UPLC-MS的冠心病患者血清代謝輪廓研究.天津:天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文,2014.

11 Lu Y,Hao H,Wang G,et al.Metabolomicsapproach to the biochemical differentiation of Traditional Chinese Medicine syndrome types of hypertension.Chin JClin Pharmacol Ther,2007,12(10):1144-1150.

12 Liu Y,Chen T,Qiu Y,et al.An ultrasonication-assisted extraction and derivatization protocol for GC/TOFMS-based metabolite profiling.Anal Bioanal Chem,2011,400(5):1405-1417.

13 Liu Y,Chen T,Qiu Y,et al.An ultrasonication-assisted extraction and derivatization protocol for GC/TOFMS-based metabolite profiling.Anal Bioanal Chem,2011,400(5):1405-1417.

14 Wang L,Hou E T,Wang L J,et al.Reconstruction and analysis of correlation networks based on GC-MS metabolomics data for young hypertensivemen.Anal Chim Acta,2015,854:95-105.

15 Vaarhorst A M,Verhoeven A,Weller CM,et al.A metabolomic profile is associated with the risk of incident coronary heart disease.Am Heart J,2014,168(1):45-52.

16 Wurtz P,Havulinna A S,Soininen P,et al.Metabolite profiling and cardiovascular event risk:a prospective study of 3 population-based cohorts.Circulation,2015,131(9):774-785.

17 Bernstein A M,Willcox B J,Tamaki H,et al.First autopsy study of an Okinawan centenarian:absence of many age-related diseases.J Gerontol ABiol Sci Med Sci,2004,59(11):1195-1159.

18 Shah SH,Hauser ER,Bain JR,et al.High heritability of metabolomic profiles in families burdened with premature cardiovascular disease.Mol Syst Biol,2009,5:258-281.

19 Vlachopoulos C,Aznaouridis K,Stefanadis C.Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness:a systematic review and meta-analysis.JAm Coll Cardiol,2010,55(13):1318-1327.

20 Yang E Y,Chambless L,Sharrett A R,et al.Carotid arterial wall characteristics are associated with incident ischemic stroke but not coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)study.Stroke,2011,43(1):103-108.

21 Vallejo M,Garcia A,Tunon J,et al.Plasma fingerprinting with GC-MSin acutecoronary syndrome.Anal Bioanal Chem,2009,394(6):1517-1524.

22 Teul J,Ruperez F J,Garcia A,et al.Improving metabolite knowledge in stable atherosclerosis patients by association and correlation of GC-MS and 1HNMRfingerprints.JProteome Res,2009,8(12):5580-5589.

23 Kang SM,Park J C,Shin M J,et al.1H nuclear magnetic resonance based metabolic urinary profiling of patients with ischemic heart failure.Clin Biochem,2011,44(4):293-299.

24 Zheng Y,Yu B,Alexander D,et al.Associations between metabolomic compounds and incident heart failure among african americans:the ARICstudy.Am Jof Epidemiolo,2013,178(4):534-542.

25 Altmaier E,Fobo G,Heier M,et al.Metabolomics approach reveals effects of antihypertensives and lipid-lowering drugs on the human metabolism.Eur JEpidemiol,2014,29(5):325-336.

26 Sun Y,Lian Z,Jiang C,et al.Beneficial metabolic effectsof 2′,3′,5′-triacetyl-N6-(3-hydroxylaniline)adenosine in the liver and plasma of hyperlipidemic hamsters.PLoSOne,2012,7(3):e32115.

27 Xiang L,Jiang P,Zhan C,et al.The serum metabolomic study of intervention effects of the traditional Chinese medicine Shexiang Baoxin Pill and a multi-component medicine polypill in the treatment of myocardial infarction in rats.Mol Biosyst,2012,8(9):2434-2442.

28 Holmes E,Loo R L,Stamler J,et al.Human metabolic phenotype diversity and its association with diet and blood pressure.Nature,2008,453(7193):396-400.

29 Wikoff W R,Frye R F,Zhu H,et al.Pharmacometabolomics reveals racial differences in response to atenolol treatment.PLoSOne,2013,8(3):e57639.

Precision Medicine Application of Metabonomicsin Cardiovascular Disease

Wang Yang1,Cai Zhigang3,Fang Junwei1,Sun Shujun4,5,Zhang Yongy1,2**
(1.Center for Traditional Chinese Medicineand Systems Biology,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,201203;2.School of Traditional Dai Medicine,West Yunnan University of Applied Sciences,Jinghong 600100,China;3.Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China;4.School of Pharmacy,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China;5.Unimicro(Shanghai)Technologics Co.,Ltd.,Shanghai 201203,China)

The essence of precision medicine(PM)is to find the disease pathogenesis,mechanism and treatment targets through large sample population and specific disease type of biomarker exploring,quantitative analysis,verifying and application.Metabolomics,as one of the technologies testing the metabolites in vivo,can be used to predict the level of metabolites in vivo and to diagnose the physiological state of the body in time for guiding the corresponding intervention.This article summarized the application of metabonomics in the precise diagnosis,pathogenesis and treatment of cardiovascular disease.

Metabonomics,cardiovascular disease,precision medicine

10.11842/wst.2017.09.026

R917

A

2017-02-23

修回日期：2017-03-22

＊ 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81373519）:基于整體代謝網(wǎng)絡(luò)的異病同證（三焦）濕熱證的證候基礎(chǔ)及病變機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：張永煜；上海市學(xué)位委員會(huì)【（2012）13號】：研究生交叉學(xué)科創(chuàng)新人才培養(yǎng)平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目，負(fù)責(zé)人：張永煜。

＊＊ 通訊作者：張永煜，本刊編委，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：證候及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與體內(nèi)代謝。

（責(zé)任編輯：陳 寧，責(zé)任譯審：王 晶）