代謝組學(xué)技術(shù)在腦部疾病的精準(zhǔn)應(yīng)用＊

房軍偉，蔡志鋼，孫淑軍，王 洋，張永煜,2＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)方證與系統(tǒng)生物學(xué)研究中心 上海 201203；2.滇西應(yīng)用技術(shù)大學(xué)傣醫(yī)藥學(xué)院西雙版納 666100；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 上海 201203；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海200025；5.上海交通大學(xué)藥學(xué)院 上海 200240；6.上海通微分析技術(shù)有限公司 上海 201203）

代謝組學(xué)技術(shù)在腦部疾病的精準(zhǔn)應(yīng)用＊

房軍偉1,4，蔡志鋼3，孫淑軍5,6，王 洋1，張永煜1,2＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)方證與系統(tǒng)生物學(xué)研究中心 上海 201203；2.滇西應(yīng)用技術(shù)大學(xué)傣醫(yī)藥學(xué)院西雙版納 666100；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 上海 201203；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海200025；5.上海交通大學(xué)藥學(xué)院 上海 200240；6.上海通微分析技術(shù)有限公司 上海 201203）

代謝作為生物信息流的最下游，承載信息傳遞的特殊功能，結(jié)合上游的基因、轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)及神經(jīng)系統(tǒng)，能夠更好地反映大腦的工作原理以及患病機(jī)制，揭開(kāi)大腦的神秘面紗。目前已有許多關(guān)于大腦的代謝組學(xué)研究，同時(shí)結(jié)合腦部相關(guān)疾病，研究疾病對(duì)腦代謝的影響。本文結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，主要綜述代謝組學(xué)技術(shù)在腦部疾病的精準(zhǔn)應(yīng)用。

代謝組學(xué) 腦部疾病 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 生物信息流

2013年4月2日由奧巴馬政府公布了美國(guó)“推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)腦研究計(jì)劃”，簡(jiǎn)稱(chēng)“腦計(jì)劃”，該計(jì)劃旨在探索人類(lèi)大腦工作機(jī)制、繪制腦活動(dòng)全圖，并最終開(kāi)發(fā)出針對(duì)大腦疾病的療法。人腦的結(jié)構(gòu)和功能非常復(fù)雜，需要從不同層次進(jìn)行研究和整合。代謝處于生命活動(dòng)調(diào)控的末端，通過(guò)與上游的基因、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)相結(jié)合，代謝組學(xué)的結(jié)果能夠更好地反映大腦的工作原理以及患病機(jī)制。

臨床上，腦部疾病通常表現(xiàn)為一組癥狀，并且個(gè)體差異性大。缺乏準(zhǔn)確的表型定義使得對(duì)腦部疾病的診斷容易出現(xiàn)偏差。而研究表明，腦內(nèi)信號(hào)傳輸過(guò)程和中心碳代謝的改變?cè)谏窠?jīng)退行性疾病和精神類(lèi)疾病發(fā)病機(jī)制中扮演了重要的角色[1]。代謝組學(xué)通過(guò)對(duì)生物系統(tǒng)內(nèi)源性代謝物的綜合分析，可以發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的生物標(biāo)記物，并且代謝處于生命活動(dòng)調(diào)控的末端，代謝組學(xué)數(shù)據(jù)更易與傳統(tǒng)手段的測(cè)定結(jié)果相聯(lián)系[2]，從而為實(shí)現(xiàn)腦部疾病的精確診斷提供化學(xué)標(biāo)簽。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要是服務(wù)于疾病新分類(lèi)的需求，基于分子表型的疾病新分類(lèi)系統(tǒng)的發(fā)展，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中具有重要的作用[3]，有助于探索新的治療策略以及新藥開(kāi)發(fā)。目前，對(duì)多數(shù)代謝產(chǎn)物的作用及其所在的生化代謝通路、代謝調(diào)控已有相當(dāng)?shù)恼J(rèn)識(shí)，當(dāng)我們用代謝組學(xué)的方法測(cè)定了一大堆分子之后，對(duì)代謝通路和網(wǎng)絡(luò)的整體分析能夠使我們站在更高的角度更加直觀的去認(rèn)識(shí)代謝物和腦部生物學(xué)過(guò)程的關(guān)系，從分子層次解釋腦部疾病的整體生物學(xué)行為，驅(qū)動(dòng)腦部疾病新分類(lèi)系統(tǒng)的發(fā)展，從而指導(dǎo)基于腦部疾病分型的個(gè)性化醫(yī)療。

由于腦部疾病中晚期治療效果不佳，腦部疾病治療的關(guān)鍵是早期診斷，早期藥物干預(yù)。生物體液和腦組織中代謝變化反應(yīng)了腦部疾病病理變化的結(jié)果，并且特異代謝物變化的異常程度往往與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，機(jī)體內(nèi)低分子量代謝物的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律可以表征腦部疾病的病理變化趨勢(shì)，從而在分子層次上實(shí)現(xiàn)對(duì)腦部疾病進(jìn)行精準(zhǔn)分級(jí)，為腦部疾病的精準(zhǔn)防治提供依據(jù)。

目前已經(jīng)有許多代謝組學(xué)研究從診斷、治療和預(yù)防等多個(gè)角度對(duì)腦部疾病展開(kāi)代謝分析，研究疾病對(duì)腦代謝的影響。本文結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，主要綜述代謝組學(xué)技術(shù)在腦部疾病的精準(zhǔn)應(yīng)用。

1 肝性腦病

肝性腦?。℉epatic Encephalopathy，HE）是由肝衰竭或門(mén)-體分流引起的、以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷[4]。由于臨床研究和標(biāo)準(zhǔn)化定義的不足，HE在疾病的定義、診斷、分級(jí)和治療上至今沒(méi)有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)[5]。肝臟是機(jī)體新陳代謝的中心器官，機(jī)體代謝物的變化能夠很好地表征肝功能的異常以及肝臟疾病的嚴(yán)重程度。介于肝衰竭在HE疾病中的重要作用，疾病狀態(tài)下，機(jī)體代謝物的定量描述將能實(shí)現(xiàn)對(duì)HE的精準(zhǔn)刻畫(huà)和疾病代謝表型的建立，從而指導(dǎo)HE的精確分級(jí)、精確診斷、精準(zhǔn)治療以及精準(zhǔn)防治。

1.1 精確診斷

代謝處于機(jī)體生化反應(yīng)的末端，代謝變化是機(jī)體基因和蛋白變化的終端放大。疾病狀態(tài)下無(wú)需探討復(fù)雜的生命調(diào)控過(guò)程，只通過(guò)對(duì)生命體某一時(shí)刻所有低分子量代謝物進(jìn)行定性、定量分析便可以靈敏地給出疾病病理變化結(jié)果，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)診斷。目前，已經(jīng)有很多研究開(kāi)始應(yīng)用代謝組學(xué)的方法分析肝性腦病患者血清或腦組織中的代謝物譜，建立HE診斷模型，篩選疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物，用于HE疾病的精準(zhǔn)診斷。

輕微型肝性腦?。∕inimal Hepatic Encephalopathy，MHE）是HE的一個(gè)特殊類(lèi)型，通常無(wú)明顯HE癥狀及體征，需用精細(xì)智力或神經(jīng)電生理檢查才可見(jiàn)智力或神經(jīng)、精神缺陷[6]。目前沒(méi)有單一的測(cè)驗(yàn)方法或一組測(cè)驗(yàn)方法能精確地排除非MHE患者及診斷MHE患者[7]。Jiménez等[8]運(yùn)用1H-NMR技術(shù)，以39例肝硬化且并發(fā)MHE的患者、62例肝硬化患者及69名健康人為研究對(duì)象，進(jìn)行血清代謝組學(xué)研究，建立MHE診斷模型（診斷模型系數(shù)R2Y為0.68，Q2Y為0.63），對(duì)是否患MHE做出準(zhǔn)確診斷。齊素文等[9]采用NMR技術(shù)進(jìn)行了類(lèi)似的臨床研究，并用MHE臨床樣本對(duì)所建立的基于代謝組學(xué)的診斷模型的有效性進(jìn)行了驗(yàn)證。

1.2 精準(zhǔn)治療

HE疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療就是在分子層面，對(duì)HE特異性代謝物所涉及的生物學(xué)過(guò)程進(jìn)行分析，建立代謝表型與遺傳表型的關(guān)系，認(rèn)識(shí)疾病發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制，從而選擇相應(yīng)的治療藥物或指導(dǎo)HE新藥的開(kāi)發(fā)，開(kāi)展對(duì)HE的精準(zhǔn)治療。

魏丹丹、孔令義等[10]以硫代乙酰胺誘導(dǎo)的HE模型小鼠的肝臟和腦組織樣本為研究對(duì)象，采用1H-NMR技術(shù)進(jìn)行代謝組學(xué)分析，進(jìn)一步利用生物信息學(xué)研究，揭示HE生物學(xué)上真正有意義的代謝模式。研究表明，HE模型大鼠中，雖然在肝臟和腦組織中發(fā)生紊亂的具體代謝物種類(lèi)不同，但是它們卻對(duì)應(yīng)相同的代謝通路，反映了肝臟和腦在HE疾病發(fā)病過(guò)程中功能和信息方面的密切聯(lián)系。鐘宇等[6]采用GC-TOFMS技術(shù)對(duì)29例MHE患者和50名健康人進(jìn)行血清代謝組學(xué)研究，認(rèn)為體內(nèi)?；撬幔═aurine，TAU）、同型半胱氨酸等的代謝失衡促進(jìn)了患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，與記憶力及反應(yīng)速度的下降密切相關(guān)。HE疾病機(jī)制的揭示為臨床精確地指導(dǎo)MHE疾病的對(duì)因治療提供了依據(jù)。?；撬崾歉闻K和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最豐富的氨基酸之一，其主要在肝臟中合成，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至腦發(fā)揮作用。在TAU對(duì)硫代乙酰胺誘導(dǎo)的HE模型小鼠的治療性研究中發(fā)現(xiàn)TAU能夠改善HE模型小鼠肝臟和腦組織的代謝異常，對(duì)HE具有有效的治療作用。

1.3 精準(zhǔn)防治

HE疾病的代謝組學(xué)研究表明，生物體液和腦組織中代謝物能反映腦部疾病病理變化的結(jié)果，并且代謝物變化的異常程度往往與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，鑒于此，機(jī)體內(nèi)低分子量代謝物的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律可以表征HE的病理變化趨勢(shì)，從而在分子層次上實(shí)現(xiàn)對(duì)HE的精準(zhǔn)分級(jí)，為HE疾病的精準(zhǔn)防治提供依據(jù)。

Barba等人[11]首先通過(guò)門(mén)腔靜脈吻合術(shù)誘導(dǎo)急性肝損傷，在此基礎(chǔ)上將動(dòng)物分為四組，分別為肝動(dòng)脈結(jié)扎組（結(jié)扎6 h，HE前軀和昏迷階段），假手術(shù)組，肝動(dòng)脈結(jié)扎后輕度低溫治療組（35℃，6 h）和輕度低溫治療組（35℃，15 h）。以大鼠腦組織為研究對(duì)象，應(yīng)用1HNMR技術(shù)對(duì)腦組織中的代謝物進(jìn)行研究，并通過(guò)PCA和PLS-DA建立分類(lèi)模型，尋找可用于肝性腦病分級(jí)、特異性的生物標(biāo)志物。表明代謝組學(xué)方法可以用于評(píng)估肝性腦病的嚴(yán)重程度，從而可以用于肝性腦病的準(zhǔn)確分級(jí)。

2 老年癡呆

老年癡呆（Senile Dementia，SD）是以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙和精神行為異常為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，并日益成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。由于藥物大都在SD疾病晚期進(jìn)行干預(yù)，臨床上，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物并沒(méi)有對(duì)SD提供有效的治療，而越來(lái)越多的證據(jù)表明，SD是以代謝異常為基礎(chǔ)的疾病[12]，因此，基于代謝組學(xué)的SD疾病的研究將助力于對(duì)SD發(fā)病的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，精準(zhǔn)把握SD疾病發(fā)生、發(fā)展動(dòng)態(tài)病理變化過(guò)程，通過(guò)獲取SD生物學(xué)替代指標(biāo)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)SD早期防治和精準(zhǔn)診斷、治療。

2.1 精確診斷

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's Disease,AD）是SD最常見(jiàn)的原因之一，占癡呆發(fā)生率的50%～70%。AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主要特征的神經(jīng)退行性疾病[13]。AD的最終確診是在AD患者死后通過(guò)諸如Gallyas-Braak等染色方法對(duì)多個(gè)腦部區(qū)域老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的明確檢測(cè)實(shí)現(xiàn)的。因此，能夠?qū)⒛X部特定區(qū)域的代謝物變化與發(fā)生于AD的確切的病理改變相聯(lián)系是非常有用的[14]。

Yu Cui等[15]以46例AD患者和36名健康人為研究對(duì)象，應(yīng)用UPLC-QTOFMS技術(shù)對(duì)研究對(duì)象的尿液和血液樣本進(jìn)行代謝組學(xué)研究，并用UPLC-MS方法對(duì)潛在的代謝生物標(biāo)志物進(jìn)行定量分析，通過(guò)受試者工作特征曲線（Receiver Operator Characteristic，ROC）研究代謝物對(duì)疾病的識(shí)別能力。通過(guò)納入新的臨床樣本，進(jìn)一步對(duì)5個(gè)差異代謝物的診斷作用進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果表明，血液軟脂酸、LysoPC（18∶2）以及尿液5-L-谷氨酰甘氨酸被認(rèn)為是最理想的AD疾病診斷代謝標(biāo)志物。

2.2 精準(zhǔn)治療

AD典型的病理改變是tau蛋白的雙股螺旋形細(xì)絲形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neuro Fibrillary Tangles，NFTs）和β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積形成的老年斑。AD的發(fā)病機(jī)制至今仍未揭示，引人注目的數(shù)據(jù)表明Aβ水平的增高是多條細(xì)胞通路影響的結(jié)果，因此，對(duì)多種細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)變化的研究是必要的，以增進(jìn)對(duì)早期疾病發(fā)病機(jī)制的理解和新的藥物治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)[16]，從而開(kāi)展精準(zhǔn)的治療。

Rima Kaddurah-Daouk等[17]利用基于液相色譜電化學(xué)陣列（Liquid Chromatography Electrochemical Array，LCECA）技術(shù)的靶向代謝組學(xué)平臺(tái)，對(duì)15例AD患者和15例年齡性別相匹配的正常人死后腦室腦脊液進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，去甲腎上腺素、蛋氨酸、α-生育酚、3-甲氧酪胺和嘌呤通路中代謝物水平的降低，5-羥色胺水平的升高與神經(jīng)纖維纏結(jié)和β淀粉樣蛋白沉積有關(guān)。基于相同的代謝組學(xué)研究平臺(tái)，Rima Kaddurah-Daouk等[18]對(duì)AD開(kāi)展了另外一項(xiàng)代謝組學(xué)研究，以40例AD患者，36例MCI患者和38名健康人為研究對(duì)象，分析表明，AD與色氨酸、絡(luò)氨酸和蛋氨酸以及嘌呤代謝通路的紊亂有關(guān)。研究還進(jìn)一步構(gòu)建了聯(lián)系代謝標(biāo)記物、臨床標(biāo)記物和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（Minimum Mental State Examination,MMSE）得分的偏相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，這表明深層次的生化改變與Ab42和Tau蛋白的異常代謝有關(guān)。對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)與已知疾病病理標(biāo)志物關(guān)系的研究，將超越目前有限的關(guān)于AD的假說(shuō)和靶點(diǎn)，更加深入的了解疾病機(jī)制，從而有可能由此產(chǎn)生新的可用于AD疾病診斷、疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)以及疾病分型的候選生物標(biāo)志物，并為AD疾病治療提供新的靶點(diǎn)，有利于開(kāi)展對(duì)AD的精準(zhǔn)治療。

2.3 精準(zhǔn)防治

由于SD的中晚期治療效果不佳，SD治療的關(guān)鍵是早期診斷和早期藥物干預(yù)。Christian Czech等[19]根據(jù)MMSE得分對(duì)納入臨床研究的79例AD患者進(jìn)行分級(jí)（輕中度AD：MMSE＞22；重度AD：MMSE 14-22），應(yīng)用基于GC-MS和LC-MS/MS技術(shù)的代謝組學(xué)平臺(tái)，對(duì)AD患者和51個(gè)正常人的CSF樣品進(jìn)行代謝譜分析。結(jié)果顯示皮質(zhì)醇水平與AD疾病進(jìn)程有關(guān)，在重度AD患者中可檢測(cè)到其升高。升高的半光氨酸和降低的尿苷水平對(duì)輕度AD患者（MMSE＞22）來(lái)說(shuō)則是最好的檢測(cè)指標(biāo)，其靈敏度和特異性均高于75%。此外，除了半胱氨酸和尿苷之外，聯(lián)合包括皮質(zhì)醇在內(nèi)的3到5個(gè)代謝物，可使檢測(cè)的靈敏度和特異性達(dá)到80%以上。

在準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)SD發(fā)病過(guò)程的基礎(chǔ)上，對(duì)SD進(jìn)行動(dòng)態(tài)的研究，把握SD發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，是實(shí)現(xiàn)SD精準(zhǔn)防治的關(guān)鍵。有研究表明，AD相關(guān)的病理改變可追溯到老年癡呆臨床癥狀發(fā)生前數(shù)年甚至是數(shù)十年[20]。介于正常與非常輕微的AD之間的一種過(guò)渡階段的認(rèn)知狀態(tài)，正在成為癡呆早期診斷和防治研究中最為活躍的領(lǐng)域，也是進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)的最佳階段，這個(gè)階段的認(rèn)知障礙被稱(chēng)為輕度認(rèn)知功能障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）[21]，MCI被認(rèn)為是介于正常認(rèn)知功能和AD之間的中間狀態(tài)[22]。Stewart F.Graham等[23]利用高分辨質(zhì)譜法（High Resolution Mass Spectrometry，HRMS），以16例MCI患者，19例被診斷為MCI后發(fā)展成為AD的患者以及37名年齡相匹配的健康人為研究對(duì)象，進(jìn)行血漿代謝組學(xué)研究。研究表明，基于HRMS技術(shù)的非靶標(biāo)代謝組學(xué)研究可以識(shí)別人體血液中的病理改變，并且，與傳統(tǒng)的臨床診斷相比，研究所建立的高預(yù)測(cè)模型，能夠提前兩年對(duì)MCI患者來(lái)自AD的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。

3 精神類(lèi)疾病

機(jī)體代謝物的范圍并不限于代謝途徑中酶的底物或產(chǎn)物，它們充當(dāng)結(jié)構(gòu)單元、信號(hào)分子、調(diào)控因子等諸多角色，在生命活動(dòng)中以代謝網(wǎng)絡(luò)的形式相互作用，參與生命活動(dòng)的各個(gè)過(guò)程[24,1]。精神類(lèi)疾病的發(fā)生與神經(jīng)遞質(zhì)、磷脂、固醇等代謝紊亂及線粒體功能異常有關(guān)，任何一條代謝途徑的紊亂都可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。如今，代謝組學(xué)幾乎可以研究全部代謝物的關(guān)鍵性通路，這使得人們能詳細(xì)地分析代謝物及其代謝途徑對(duì)精神類(lèi)疾病的影響，從而在精神類(lèi)疾病的診斷、治療及預(yù)防等方面彰顯巨大的潛力。迄今，代謝組學(xué)在精神障礙中的研究主要集中在抑郁癥、精神分裂癥和雙向情感障礙這3種疾病。

3.1 抑郁癥

抑郁癥（Depression）即憂郁障礙，是一種常見(jiàn)的以反復(fù)發(fā)作而持久的心境低落并伴隨軀體癥狀為主要臨床特征的情緒精神障礙[25]。抑郁癥發(fā)病機(jī)制可能涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌免疫等多個(gè)系統(tǒng)功能的改變，目前尚無(wú)可用于抑郁癥臨床診斷以及可以用于預(yù)測(cè)抗抑郁藥物有效性的生物學(xué)標(biāo)志物。而基于全譜掃描與模式識(shí)別方法相結(jié)合的代謝組學(xué)平臺(tái)已經(jīng)應(yīng)用于抑郁癥代謝表型的研究，以此為基礎(chǔ)建立抑郁癥診斷模型，實(shí)現(xiàn)對(duì)抑郁癥的精確診斷[26]。Yuan Ji等[27]以20例對(duì)依他普侖（一種SSRIs）有效的MDD患者和20例對(duì)依他普侖無(wú)效的患者為研究對(duì)象，利用GC-MS對(duì)患者血漿樣本進(jìn)行研究。研究發(fā)現(xiàn)，SSRIs敏感型與非敏感型病人甘氨酸的代謝存在差異，血漿中甘氨酸含量與治療效果成顯著負(fù)相關(guān)，并通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，表達(dá)甘氨酸脫氫酶的基因多態(tài)性與SSRI的療效有關(guān)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為MDD的個(gè)體化治療提供了依據(jù)。。

3.2 精神分裂癥

精神分裂癥（Schizophrenia，SZ）是一種常見(jiàn)的慢性精神疾病，確切發(fā)病機(jī)制迄今不明。以往認(rèn)為，該病可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能紊亂有關(guān)。目前有研究表明，SZ患者出現(xiàn)以胰島素抵抗為核心的代謝綜合征的比例顯著高于普通人群，提示SZ可能不僅僅是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，更可能是一種與代謝相關(guān)的全身系統(tǒng)性疾病[28,29]。基于代謝組學(xué)平臺(tái)建立的SZ準(zhǔn)確的分子表型從而使在分子層次實(shí)現(xiàn)對(duì)SZ的精準(zhǔn)診斷成為可能[30,31]。Kaddurah-Daouk等[32]采用特定的脂質(zhì)代謝平臺(tái)，通過(guò)7種脂質(zhì)等級(jí)測(cè)定了服用利培酮、奧氮平和阿立哌唑治療前后的精神分裂癥患者體內(nèi)300多種極性和非極性脂質(zhì)代謝分子的變化。研究結(jié)果表明，雖然不同的抗精神病藥可能出現(xiàn)一些相同的療效如改善，但他們?cè)隗w內(nèi)的代謝途徑和代謝效應(yīng)是不同的，研究結(jié)果很好地解釋為何抗SZ類(lèi)藥物常常具有不同的不良反應(yīng)。

3.3 雙向情感障礙

雙向情感障礙抑郁發(fā)作（簡(jiǎn)稱(chēng)雙向抑郁Bipolar Disorder，BD）是常見(jiàn)的精神障礙之一，在人群中的發(fā)病率約為3.5%，以反復(fù)發(fā)作的抑郁與情緒高漲為主要特征[33]。近年來(lái)的研究顯示，精神疾病患者的代謝障礙問(wèn)題日益明顯[34]，McIntyre等[35]的一項(xiàng)國(guó)際性研究發(fā)現(xiàn)，BD患者有很高的代謝障礙發(fā)生率，有研究表明，BD患者代謝障礙的患病率約為8%，而亞洲人群更高[36]；流行病學(xué)研究結(jié)果提示雙向障礙患者的糖尿病患病率是普通人群的3～5倍[37]，過(guò)早死亡的BD患者可能與患者的代謝障礙有關(guān)[38]。目前，對(duì)BD進(jìn)行的代謝組學(xué)研究，有助于揭開(kāi)BD發(fā)病機(jī)制并獲取BD診斷的標(biāo)志物。Emanuel Schwarz等[39]研究發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，SZ患者和BD患者的血液和腦實(shí)質(zhì)中的游離脂肪酸和卵磷脂濃度存在顯著的變化，這提示脂質(zhì)異?？赡苁请p向情感障礙的內(nèi)在特性，而這種特性可能同時(shí)表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織。Lan等[40]通過(guò)1H-NMR方法對(duì)有BD病史患者的尸檢腦組織（背外側(cè)前額葉皮質(zhì)）代謝譜進(jìn)行分析，并利用BD動(dòng)物模型進(jìn)行驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)，尸檢腦組織中谷氨酸和葡萄糖水平顯著升高。而用藥后，BD動(dòng)物模型腦組織中谷氨酸/谷氨酰胺的比率下降，GABA水平升高，以此推測(cè)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡失調(diào)可能是BD的發(fā)生的主要機(jī)制。

4 展望

代謝組學(xué)在腦部疾病的診斷、分型和生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)方面已經(jīng)有廣泛的應(yīng)用。然而，特定的細(xì)胞或組織具有不同的代謝特征，通過(guò)均一的樣本或提取物中進(jìn)行的代謝分析對(duì)疾病分型和進(jìn)行生物標(biāo)記物研究顯得相對(duì)簡(jiǎn)單。隨著代謝組學(xué)技術(shù)的不斷更新，尤其是代謝物成像技術(shù)的發(fā)展，使得追蹤受刺激后組織中代謝物的分布的改變成為可能，并將顯著提高代謝組學(xué) 在腦部疾病精準(zhǔn)應(yīng)用的水平。

1 Ivanisevic J,Siuzdak G.The Role of Metabolomics in Brain Metabolism Research.JNeuroimmune Pharmacol,2015,10(3):391-395.

2 黃青,阿基業(yè),周?chē)?guó)華.基于藥物代謝組學(xué)的個(gè)體化醫(yī)療研究進(jìn)展.藥學(xué)學(xué)報(bào),2014,49(11):1491-1497.

3 何明燕,夏景林,王向東.精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展.世界臨床藥物,2015,36(6):418-422.

4 American Association for the Study of Liver Diseases,European Association for the Study of the Liver.Hepatic encephalopathy in chronic liver disease:2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases.JHepatol,2014,61(3):642.

5 Vilstrup H,Amodio P,Bajaj J,et al.Hepatic encephalopathy in chronic liver disease:2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver.Hepatol,2014,60(2):715-735.

6 鐘宇,姚春,姚凡,等.29例輕微型肝性腦病患者血清中特異性代謝物.世界華人消化雜志,2015,23(34):5452-5457.

7 Lauridsen M M,Jepsen P,Vilstrup H.Critical flicker frequency and continuous reaction times for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy.A comparative study of 154 patients with liver disease.Metab Brain Dis,2011,26(2):135-139.

8 Jiménez B,Montoliu C,MacIntyre D A,et al.Serum metabolic signature of minimal hepatic encephalopathy by 1H-nuclear magnetic resonance.JProteome Res,2010,9(10):5180-5187.

9 齊素文,戴勇,歐陽(yáng)昕,等.輕微肝性腦病患者血清中代謝物組的研究.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2011,33(23):2503-2507.

10 Wei D D,Wang JS,Li M H,et al.A pilot study of the onset of hepatic encephalopathy(OHE)in mice induced by thioacetamide and the protective effect of taurine by holistic metabolic characterization.Metabol,2015,11(3):559-570.

11 Barba I,Chatauret N,García-Dorado D,et al.A 1H nuclear magnetic resonance- based metabonomic approach for grading hepatic encephalopathy and monitoring the effects of therapeutic hypothermia in rats.Liver Int,2008,28(8):1141-1148.

12楊裕華,王際莘,魯燕.糖脂代謝對(duì)老年癡呆影響的研究進(jìn)展.廣東醫(yī)學(xué),2012,33(18):2849-2853.

13 Avrahami L,Eldar-Finkelman H.GSK-3 and lysosomes meet in Alzheimer’sdisease.Commun Integr Biol,2013,6(5):e25179.

14 Inoue K,Tsutsui H,Akatsu H,et al.Metabolic profiling of Alzheimer's diseasebrains.Sci Rep,2013,3:1-9.

15 Cui Y,Liu X Q,Wang M Q,et al.Lysophosphatidylcholine and Amide as Metabolites for Detecting Alzheimer Disease Using Ultrahigh-Performance Liquid Chromatography-Quadrupole Time-of-Flight Mass Spectrometry-Based Metabonomics.JNeuropathol Exp Neurol,2014,73(10):954-963.

16 Trushina E,Dutta T,Persson X T,et al.Identification of altered metabolic pathways in plasma and CSF in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease using metabolomics.PloS one,2013,8(5):e63644.

17 Kaddurah-Daouk R,Rozen S,Matson W,et al.Metabolomic changes in autopsy-confirmed Alzheimer's disease.Alzheimers Dement,2011,7(3):309-317.

18 Kaddurah-Daouk R,Zhu H,Sharma S,et al.Alterations in metabolic pathways and networks in Alzheimer's disease.Transl psychiatry,2013,3(4):e244.

19 Czech C,Berndt P,Busch K,et al.Metabolite profiling of Alzheimer's diseasecerebrospinal fluid.PLoSOne,2012,7(2):e31501.

20 Bateman R J,Xiong C,Benzinger T S,et al.Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease.N Engl J Med,2012,367(9):795-804.

21孟文超,王純瑩.老年癡呆研究進(jìn)展.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2008,29(5):445-446.

22 Parcha UZ,Qadri I,Hayat K,et al.Biomarkers for Alzheimer's disease and potential futuredirections.JAging Neurodegener,2013,1:125-129.

23 Graham SF,Chevallier O P,Elliott CT,et al.Untargeted Metabolomic Analysis of Human Plasma Indicates Differentially Affected Polyamine and L-Arginine Metabolism in Mild Cognitive Impairment Subjects Convertingto Alzheimer's Disease.PloSone,2015,10(3):e0119452.

24張永煜,張瑋,楊永清.系統(tǒng)生物學(xué)在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用.北京:科學(xué)出版社,2014:39-50.

25 Hill R J,Chopra P,Richardi T.Rethinking the psychogenic model of complex regional pain syndrome:somatoform disorders and complex regional pain syndromeJ.Anesth Pain Med,2012,2(2):54.

26 Zheng P,Gao H C,Li Q,et al.Plasma metabonomics as a novel diagnostic approach for major depressive disorder.J Proteome Res,2012,11(3):1741-1748.

27 Ji Y,Hebbring S,Zhu H,et al.Glycine and a Glycine Dehydrogenase(GLDC)SNP as Citalopram/Escitalopram Response Biomarkers in Depression:Pharmacometabolomics-Informed Pharmacogenomics.Clin Pharmacol Ther,2011,89(1):97-104.

28 Lee N Y,Kim S H,Jung D C,et al.The prevalence of metabolic syndrome in Korean patients with schizophrenia receiving a monotherapy with aripiprazole,olanzapine or risperidone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2011,35(5):1273-1278.

29 McEvoy J P,Meyer J M,Goff D C,et al.Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia:baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANESIII.Schizophr Res,2005,80(1):19-32.

30 Holmes E,Tsang T M,Huang J T,et al.Metabolic profiling of CSF:evidence that early intervention may impact on disease progression and outcomein schizophrenia.PLoSMed,2006,3(8):e327.

31 He Y,Yu Z,Giegling I,et al.Schizophrenia shows a unique metabolomics signaturein plasma.Transl Psychiatry,2012,2(8):e149.

32 Kaddurah D R,Mc E J,Baillie R A,et al.Metabolomic mapping of atypical antipsychotic effects in schizophrenia.Mol Psychiatry,2007,12(10):934-945.

33 Kessler RC,Berglund P,Demler O,et al.Lifetime prevalence and ageof-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication.Arch Gen psychiatry,2005,62(6):593-602.

34邢夢(mèng)娟,洪武,黃佳,等.雙相情感障礙躁狂相患者糖脂代謝相關(guān)因素分析.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,35(10):1474-1478.

35 McIntyre R S,Danilewitz M,Liauw S S,et al.Bipolar disorder and metabolic syndrome:an international perspective.J Affecti Disord,2010,126(3):366-387.

36 Musselman DL,Betan E,Larsen H,et al.Relationship of depression to diabetes types 1 and 2:epidemiology,biology,and treatment.Biol Psychiatry,2003,54(3):317-329.

37 Mcintyre R S,Konarski J Z,Misener V L,et al.Bipolar disorder and diabetes mellitus:epidemiology,etiology,and treatment implications.Ann Clin Psychiatry,2005,17(2):83-93.

38?sby U,Brandt L,Correia N,et al.Excess mortality in bipolar and unipolar disorder in Sweden.Arch Gen psychiatry,2001,58(9):844-850.

39 Schwarz E,Prabakaran S,Whitfield P,et al.High throughput lipidomic profiling of schizophrenia and bipolar disorder brain tissue reveals alterations of free fatty acids,phosphatidylcholines,and ceramides.J Proteome Res,2008,7(10):4266-4277.

40 Lan M J,McLoughlin G A,Griffin J L,et al.Metabonomic analysis identifies molecular changes associated with the pathophysiology and drug treatment of bipolar disorder.Mol Psychiatry,2009,14(3):269-279.

Precision Application of Metabolomics Technology in Brain Diseases

Fang Junwei1,4,Cai Zhigang3,Sun Shujun5,6,Wang Yang1,Zhang Yongyu1,2
(1.Center for Traditional Chinese Medicineand Systems Biology,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai201203,China;2.School of Traditional Dai Medicine,West Yunnan University of Applied Sciences,Sipsongpanna 666100,China;3.Shuguang hospital of Shanghai,Shanghai201203,China;4.Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai200025,China;5.Shanghai Jiao Tong University School of Pharmacy,Shanghai200240,China;6.Unimicro(shanghai)Technologies Co.,Ltd.,Shanghai201203,China)

As the most downstream of biology information current,metabolism has the special function of information delivery.Work principle and disease mechanism of brain can be better reflected based on the combination of metabolism and gene,transcription,protein and nervous system.At present,there are many reports regarding metabolomics research in the brain to explore the diseases’effect on brain metabolism.Combined with precision medicine,precision application of metabolomics technology in brain diseases was reviewed in thispaper.

Metabolomics,brain diseases,precision medicine,biology information current

10.11842/wst.2017.09.025

R33

A

2017-05-20

修回日期：2017-08-17

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（NO.81373519）：基于整體代謝網(wǎng)絡(luò)的異病同證（三焦）濕熱證的證候基礎(chǔ)及病變機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：張永煜；上海市學(xué)位委員會(huì)【（2012）13號(hào)】：研究生交叉學(xué)科創(chuàng)新人才培養(yǎng)平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目，負(fù)責(zé)人：張永煜；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目（13401900306）：黃芩總黃酮苷元有效組分抗腎纖維化的成藥性研究，負(fù)責(zé)人：張永煜。

＊＊ 通訊作者：張永煜，本刊編委，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：證候及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與體內(nèi)代謝。

（責(zé)任編輯：韓馥蔓，責(zé)任譯審：王 晶）