神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征診斷及免疫治療研究進(jìn)展

姜海偉，胡晴，鄢艷紅，高暢，曹夢瑩，葛林通

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征診斷及免疫治療研究進(jìn)展

姜海偉，胡晴，鄢艷紅，高暢，曹夢瑩，葛林通

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（PNS）是一種少見的臨床綜合征，在臨床上容易誤診。目前在主要為排他性診斷，其手段包括免疫相關(guān)抗體及磁共振、（FDG）PET/CT 等影像學(xué)檢查、肌電圖、肌肉活檢等。PNS 的治療，應(yīng)在積極治療原發(fā)腫瘤的同時，給予免疫調(diào)節(jié)治療，緩解患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善生存質(zhì)量。

神經(jīng)系統(tǒng)副瘤綜合征；診斷；免疫治療，研究進(jìn)展。

惡性腫瘤引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病可分為轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性病變。前者是因癌腫直接浸潤或通過血管、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至腦、脊髓、腦脊膜和周圍神經(jīng)所致，后者則由癌腫的遠(yuǎn)隔影響累及到神經(jīng)元、髓鞘、肌肉和神經(jīng)肌肉接觸點(diǎn)，神經(jīng)病變部位并無腫瘤細(xì)胞可見，稱為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。PNS 的發(fā)病是由于人體免疫系統(tǒng)對異位表達(dá)神經(jīng)抗原的腫瘤發(fā)生免疫反應(yīng)時，與神經(jīng)系統(tǒng)抗原交叉反應(yīng)所致。本病是一種少見的臨床綜合征，容易誤診；PNS的治療，應(yīng)在積極治療原發(fā)腫瘤的同時，給予免疫調(diào)節(jié)，達(dá)到緩解患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，提高患者生存質(zhì)量?，F(xiàn)對PNS診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PNS的診斷

2004 年 Graus等[1]提出 PNS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為 5年內(nèi)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)異常，有典型的臨床表現(xiàn)并發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，無論副腫瘤抗體異常與否均可診斷為PNS。在排除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀自發(fā)緩解的情況、抗腫瘤治療后，不典型PNS的臨床癥狀明顯緩解或消失亦可診斷PNS。此外，有典型或不典型的PNS臨床癥狀且可檢測到特征性抗體，雖然當(dāng)時未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但需長期密切隨診。PNS出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常早于原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)，甚至發(fā)生于數(shù)年前，其臨床表現(xiàn)多樣，而且一些PNS的發(fā)生可能不伴副腫瘤抗體的異常，或一些抗體增高的患者無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，導(dǎo)致臨床工作中對PNS的確診成為難點(diǎn)，目前多采用的是排他性診斷。PNS的臨床診斷需要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，需要強(qiáng)調(diào)的是腫瘤可以導(dǎo)致任何一種類型的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的發(fā)生；實(shí)驗(yàn)室檢查重點(diǎn)是排除性檢查包括查找已經(jīng)存在的腫瘤，對無腫瘤證據(jù)的患者，腫瘤抗神經(jīng)抗體的實(shí)驗(yàn)室檢查有重要價值，但陰性結(jié)果并不能排除診斷。

2 相關(guān)免疫介導(dǎo)的抗體在PNS早期診斷的作用

PNS的發(fā)病是由于人體免疫系統(tǒng)對異位表達(dá)神經(jīng)抗原的腫瘤發(fā)生免疫反應(yīng)，因此，相關(guān)免疫介導(dǎo)的抗體是目前研究的熱點(diǎn)。這些抗體被認(rèn)為并不直接起致病作用，而是作為一種對細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫反應(yīng)神經(jīng)元的標(biāo)記。

抗Hu抗體是一種多克隆IgG 抗體，最多見于小細(xì)胞肺癌患者。一般認(rèn)為經(jīng)典的臨床綜合征結(jié)合抗Hu抗體陽性即可診斷PNS，而不一定依賴于是否已發(fā)現(xiàn)腫瘤。部分PNS可直接被命名為抗Hu抗體陽性 綜 合 征（anti-Hu antibody-associated syndrome），抗Hu抗體對PNS診斷具有重要意義。但近期研究表明，雖然90%左右患者可能被發(fā)現(xiàn)相關(guān)的惡性腫瘤，但也有近10%可能出現(xiàn)這些抗體的陽性及類似的臨床癥狀體征，但一直未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤[2]?？?Yo抗體最常見的腫瘤為卵巢癌及乳腺癌，抗Yo陽性的乳腺癌患者常見的臨床表現(xiàn)為副腫瘤小腦變性，部分患者可出現(xiàn)運(yùn)動神經(jīng)元病、腦脊髓病等表現(xiàn)，主要出現(xiàn)在浦肯野細(xì)胞核糖體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，可對癌基因產(chǎn)物產(chǎn)生競爭性的抑制作用，參與腫瘤凋亡壞死[3]。抗 Ri抗體常見的腫瘤為乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤，亦有報(bào)道見于胃腸道腫瘤，抗 Ri抗體相應(yīng)抗原主要為 55 kDa的 Nova蛋白，已發(fā)現(xiàn)的 Nova 蛋白有 Nova-1 和 Nova-2 兩種[4]?？?Ri抗體陽性患者，如肝癌抗-Ri抗體陽性患者，最常見的臨床表現(xiàn)為副腫瘤性斜視眼陣攣-肌陣攣，可呈緩解-復(fù)發(fā)病程[5]。

同時發(fā)現(xiàn)的抗體還有抗門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）抗 體 、抗 CV2/CRMP5 抗 體 、抗Ma2 抗 體 、抗 amphiphysin 抗 體 等 非 特 異 性PNS[6，7]?？?NMDA 抗體陽性多為門冬氨酸受體腦炎（NMDAR腦炎），通常多見于卵巢畸胎瘤、小細(xì)胞肺癌及睪丸癌患者?？笴RMP5抗體陽性患者臨床表現(xiàn)主要為感覺神經(jīng)病或感覺運(yùn)動神經(jīng)病，肌電圖以軸索損害、脫髓鞘為主要表現(xiàn)，可見于副腫瘤性小腦變性及邊緣葉腦炎?？筂a2抗體陽性常表現(xiàn)為邊緣葉腦炎、腦干腦炎、脊髓病變，少數(shù)患者可出現(xiàn)原發(fā)性側(cè)索硬化及共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)[8]。抗 amphiphysin抗體陽性患者最常見的腫瘤為小細(xì)胞肺癌和乳腺癌，亦有報(bào)道見于結(jié)腸癌、卵巢癌等，抗 amphiphysin抗體陽性患者最常見的臨床表現(xiàn)是僵人綜合征，亦有表現(xiàn)為副腫瘤性感覺神經(jīng)病腦脊髓病者。

3 PNS輔助檢查手段

PNS多數(shù)是以器質(zhì)性病變?yōu)橹?，但目前相關(guān)的輔助檢查方面尚缺乏特異性，一方面是為了積極發(fā)現(xiàn)腫瘤的原發(fā)灶，另一方面也是為了與其他的神經(jīng)科疾病進(jìn)行鑒別診斷，同時也有部分檢查手段對PNS引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)的病灶進(jìn)行了有益的探索。

3.1 MRI

雖然大部分PNS在MRI缺乏特異性的表現(xiàn)，也需與其他疾病進(jìn)行鑒別。目前研究表明，累及腦實(shí)質(zhì)的部位以邊緣葉最常見，包括顳葉內(nèi)側(cè)的海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回、扣帶回等，大多數(shù)為雙側(cè)對稱性受累，少數(shù)為單側(cè)。其他部位還有額葉皮質(zhì)、外側(cè)顳葉皮質(zhì)、腦島、腦干等。副腫瘤邊緣性腦炎（paraneoplastic limbic encephalitis，PLE）最常見 MR 表現(xiàn)為受累及的腦組織 T2WI呈高信號，通常 T2WI信號只是輕度增高，所以 T2FLAIR 顯示病灶要比常規(guī)的T2WI清楚。惡性腫瘤患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、尤其是伴發(fā)精神障礙而無法用神經(jīng)精神疾病來解釋，又無明顯腦內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移或浸潤時，應(yīng)考慮PLE 的可能。另外MRI在發(fā)現(xiàn)多灶性腦白質(zhì)病變、彌漫性灰質(zhì)腦病、小腦變性引起的小腦萎縮、腦干腦炎、脊髓病變方面有自身的優(yōu)勢，但因缺乏特異性，需與其他疾病鑒別，可結(jié)合神經(jīng)癥狀、體征結(jié)合病史，在排除其他診斷的基礎(chǔ)上，結(jié)合特異性的抗體進(jìn)行診斷[9]。

3.2 肌電圖及肌活檢

部分PNS以周圍神經(jīng)及肌肉疾病為主要表現(xiàn)，如副腫瘤性周圍神經(jīng)病、LEMS肌無力綜合征等，對于這部分疾病肌電圖的應(yīng)用則尤為重要：研究表明PNS患者的周圍運(yùn)動神經(jīng)的傳導(dǎo)速度明顯減慢，神經(jīng)運(yùn)動末端潛伏期延長，運(yùn)動波幅變短；患者脛神經(jīng)和正中神經(jīng)的 運(yùn)動神 經(jīng) F 波潛伏期延長，檢出率降低[10]。肌肉活檢可見神經(jīng)末梢變性和芽生，偶有周圍神經(jīng)少數(shù)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。脊髓后根神經(jīng)節(jié)可見神經(jīng)節(jié)細(xì)胞脫失和壞死，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤。偶見前角細(xì)胞變性，但此改變可能繼發(fā)于運(yùn)動纖維的軸索變性。也可見到后索變性。神經(jīng)外膜血管可見血管周圍炎性浸潤，而無血管壁壞死[11]。

3.3 PET/CT

雖然抗神經(jīng)元抗體對診斷PNS有提示作用，但存在較多假陽性和假陰性。因此，PNS的診斷往往是臨床工作的難點(diǎn)。PET/CT是一種解剖和功能融合的顯像技術(shù)，通過一次掃描即可評價全身情況。脫氧氟代葡萄糖（fluorine deoxyglucose，F(xiàn)DG）PET/CT對于PNS的診斷優(yōu)勢不但可顯示全身范圍內(nèi)潛在的惡性腫瘤病灶，而且可早期發(fā)現(xiàn)腦部代謝異常，對于探測和診斷惡性病變的靈敏度較高。18F-FDG作為葡萄糖類似物，能顯示全身及腦部的葡萄糖代謝水平。由于腦組織所需能量完全由葡萄糖代謝所提供，因此腦組織FDG的異常攝取常早于解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，對神經(jīng)系統(tǒng)疾患的早期診斷及療效評價的靈敏度較高。FDG PET/CT 在 PNS 的診斷價值主要體現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)病變的評估和對惡性腫瘤病變的發(fā)現(xiàn)。FDG PET 作為一種功能顯像，腦部葡萄糖代謝異常在解剖結(jié)果改變之前即可被探測到，對于有些腦部病變的檢出較 MRI顯像更靈敏[12]。Clapp 等[13]對 102例可疑或確診PNS的患者進(jìn)行FDG PET腦顯像回顧性研究，發(fā)現(xiàn)67例腦葡萄糖代謝減低，代謝減低部位可分為6類，包括腦皮質(zhì)彌漫減低（36例）、小腦（10例）、基底核區(qū)（10例）、額葉（9例）、顳葉（1例）和枕葉（1例），腦皮質(zhì)彌漫減低以感覺運(yùn)動皮質(zhì)為著。而 MRI未發(fā)現(xiàn)異常，同樣證實(shí) FDG PET 對PNS 腦部疾患的應(yīng)用價值。當(dāng)PNS患者副腫瘤抗體陽性時，強(qiáng)烈提示惡性腫瘤的存在，此時 PET 具有發(fā)現(xiàn)潛在病灶的重要價值[14]。當(dāng)臨床懷疑PNS但常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤時，無論抗體陽性與否，F(xiàn)DG PET/CT 應(yīng)該作為診斷或隨訪的重要工具。隨著新型腫瘤顯像劑的研發(fā)和顯像技術(shù)的優(yōu)化，PNS的診斷效能有望進(jìn)一步提高。

4 PNS的治療

首先是基礎(chǔ)腫瘤的治療，包括手術(shù)切除、化療、放療等。治療腫瘤的目的是停止免疫反應(yīng)對神經(jīng)元的損害?；仡櫺匝芯勘砻?，快速的腫瘤治療，可以改善 PNS 患者癥狀及預(yù)后[15]。同時，作為與免疫介導(dǎo)的相關(guān)疾病，免疫調(diào)節(jié)治療是在積極治療腫瘤的同時 PNS 治療的重要方法之一[16]。目前常用的免疫治療方法包括以下幾種：

4.1 傳統(tǒng)的免疫治療

一線免疫治療主要是糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白及血漿置換，二線免疫治療主要是細(xì)胞毒性藥物（包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等）。由于PNS是一種自身免疫性疾病，那么，在理論上，它們對免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療均應(yīng)產(chǎn)生反應(yīng)，但實(shí)際上，盡管也有一些患者從免疫治療中受益，但并非所有的PNS對免疫治療均產(chǎn)生良好的反應(yīng)。由于PNS較低的發(fā)病率及較高的誤診率，使得免疫治療的療效評估受到一定影響。國內(nèi)一般首先采取糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白沖擊治療，效果不佳時選用細(xì)胞毒性免疫抑制劑。但臨床效果的評估未見相關(guān)報(bào)道。在國外對于免疫抑制治療應(yīng)用于PNS與臨床療效的評估進(jìn)行了一定的研究，結(jié)果顯示對于不同類型的PNS，其獲益率不盡相同[17]。

4.2 新型免疫抑制劑

環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯（驍悉）、他克莫司、西羅莫司等新型的免疫抑制劑，傳統(tǒng)上主要應(yīng)用于器官移植后抑制排異反應(yīng)。隨著研究的深入，這些免疫抑制劑的臨床應(yīng)用范圍逐漸得到擴(kuò)展，如特發(fā)性血小板減少癥，與免疫有關(guān)的多發(fā)性硬化、重癥肌無力、PNS 等。de Jongste 等[18]進(jìn)行西羅莫司治療 17 例抗-Hu 抗體陽性的PNS患者的非雙盲研究，治療8周，使用愛丁堡-斯堪的 納 維 亞 評 分（Edinburgh-scandinavian scale，ESS）分 值 及Rankin 評分（Rankin scale，RS）評分來評估患者神經(jīng)功能的改善情況，并觀察其中位生存期。結(jié)果顯示，僅2例患者出現(xiàn)神經(jīng)功能的改善，中位生存期為21月。結(jié)論認(rèn)為，西羅莫司治療抗-Hu抗體陽性的PNS患者可能改善或穩(wěn)定功能障礙和神經(jīng)損傷，但這種以調(diào)節(jié)T細(xì)胞為目的的治療療效并優(yōu)于其他免疫療法。Orange 等[19]回顧單中心應(yīng)用他克莫司治療 26 例 PNS 患者，結(jié)果顯示其中位生存時間為診斷后52月，部分患者神經(jīng)功能得到改善，認(rèn)為他克莫司主要是通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞來抑制PNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)功能下降，但仍需進(jìn)一步研究。

4.3 免疫靶向藥物治療

在免疫治療中，針對細(xì)胞表面抗原的靶向治療藥物成為近年來治療PNS研究的熱點(diǎn)之一。報(bào)道較多的是利妥昔單抗，利妥昔單抗即CD20單克隆抗體，多用于治療B細(xì)胞淋巴瘤。近年來，已應(yīng)用于一些自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜等），同時還包括免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如重癥肌無力、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等。Akaishi等[20]對 9 例抗 Hu 或抗 Yo 抗體陽性的 PNS 患者，使用靜脈輸注利妥昔單抗（375 mg/m2），在這個非對照非隨機(jī)臨床觀察中，3例癥狀改善，RS評分下降＞1%，一個邊緣性腦炎患者則得到顯著改善（RS評分從5下降至1）。

5 結(jié)語

PNS的治療還面臨著許多挑戰(zhàn)，免疫治療的反應(yīng)取決于靶細(xì)胞的抗原的位置[21]。由于發(fā)病率低，診斷率低，目前針對 PNS的免疫治療臨床報(bào)道大多數(shù)均以回顧性報(bào)道為主，且病例數(shù)量較少，缺乏雙盲、隨機(jī)、對照研究[22]。少數(shù)前瞻性研究也是以非雙盲、非對照性臨床試驗(yàn)為主[23]，臨床上未見通過免疫治療對這些抗體動態(tài)影響的報(bào)道；未見有關(guān)PNS抗體的動態(tài)變化與其臨床癥狀改善與加重是否有相關(guān)性的臨床報(bào)道；未見有關(guān)免疫調(diào)節(jié)治療在PNS應(yīng)用的時機(jī)與預(yù)后的相關(guān)報(bào)道。

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（本文編輯：王晶）

R741；R741.04；R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.017

湖北省第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢 430033

2015-2016 年 度 湖北省衛(wèi)生計(jì)生指導(dǎo)性項(xiàng)目（No.WJ2015Z052）

2016-01-28

姜海偉2000jhw@163.com