透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎療效及安全性的研究進展

韋健

【摘 要】 關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸是治療骨關(guān)節(jié)炎黏彈性補充療法的重要方法之一，并且適用于所有的滑膜關(guān)節(jié)，以減少疼痛，改善關(guān)節(jié)潤滑。外源性透明質(zhì)酸可增強軟骨細胞透明質(zhì)酸的合成，防止軟骨和軟骨下骨的降解，促進其再生。此外，它可以減少促炎介質(zhì)和基質(zhì)的產(chǎn)生，減少參與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的基質(zhì)金屬蛋白酶的含量，進而減輕骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷，延緩人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)時間。因此，關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸可作為骨關(guān)節(jié)炎一種長期治療方法。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；透明質(zhì)酸；關(guān)節(jié)內(nèi)注射；黏彈性補充療法；療效；安全性；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的進行性損害為特征的慢性退行性關(guān)節(jié)病，是常見的中老年風濕性疾病，女性高于男性，膝關(guān)節(jié)最易發(fā)，體力勞動者及肥胖者尤為常見[1]。

OA主要的癥狀是疼痛，功能受限，伴有晨僵，通常持續(xù)時間短，運動時加重，休息時減輕。此外，關(guān)節(jié)軟骨損害會導致漸進的功能限制[2]。

近年來，隨著對OA發(fā)病機制的進一步研究，保守治療藥物的臨床運用取得良好療效，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、鎮(zhèn)痛藥、軟骨保護劑和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物激素或透明質(zhì)酸（HA）等[3]。HA是一種具有保持滑液和緩沖功能的糖胺聚糖，多年來，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA是治療膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）行之有效的方案，可以改善關(guān)節(jié)功能，延緩關(guān)節(jié)退變[4]。

1 HA治療OA作用機制

HA是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替重復組成的非硫酸化糖胺聚糖，HA天然存在于各種動物組織，包括雞冠、鯊魚皮、牛眼球、牛鼻軟骨、兔腦、兔心臟和人體各種組織，包括臍帶血、玻璃體、真皮、表皮、胸部淋巴、尿液和滑液，且在人體內(nèi)軟骨結(jié)締組織基質(zhì)中HA含量最高[5]。HA可以綁定到特定的受體，在較多細胞中表達，如集落刺激因子44（CD44）、細胞內(nèi)黏附分子-1（ICAM-1）和HA受體介導的運動[6]。這種結(jié)合觸發(fā)各種細胞內(nèi)信號事件，如細胞因子的釋放和刺激細胞周期蛋白。這些相互作用可刺激細胞的功能活動，如細胞的遷移和增殖[7]。在OA關(guān)節(jié)滑液中，內(nèi)源性HA濃度及相對分子量明顯降低，導致關(guān)節(jié)滑液黏彈性降低，最終誘導炎癥產(chǎn)生[8]。因此，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性HA可以恢復其黏彈性。體內(nèi)、外研究顯示，外源性HA可能參與OA發(fā)病機制的各種生理效應。事實上，外源性HA能促進軟骨細胞合成內(nèi)源性HA和蛋白多糖，抑制軟骨降解酶及炎癥介質(zhì)，刺激軟骨細胞代謝及關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)合成，防止軟骨退化和促進再生[9]。此外，它可以減少產(chǎn)生促炎介質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶，并減少與OA疼痛相關(guān)的神經(jīng)沖動和神經(jīng)敏感性[10]。

2 HA改善OA癥狀的有效性

研究表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA在OA緩解疼痛、改善功能和僵硬方面，接近或高于常規(guī)治療（NSAIDs、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射類固醇、關(guān)節(jié)鏡灌洗、物理療法和運動療法[11]）。最近的Meta分析顯示，經(jīng)過4周HA關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，與COX-2抑制劑、NSAIDs、類固醇激素、對乙酰氨基酚比較，注射HA可以明顯緩解疼痛及改善功能，提示HA是治療輕、中度KOA的有效藥物[12-14]。并且，2015年

國外采用HA進行黏彈性補充治療OA共識聲明中，來自歐洲的8位專家明確不支持AAOS（美國外科醫(yī)師協(xié)會）指南中關(guān)于HA注射治療OA的“不推薦使用”“療效不明確”的建議[15-18]；因為，HA經(jīng)過大量病例的有效性證實及其他藥物的替代療法，推薦HA作為OA治療藥物[19]。國內(nèi)

2012年版HA在OA治療中的運用專家共識中，建議HA注射在輕、中度OA患者關(guān)節(jié)腔中，可減輕疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，保護關(guān)節(jié)軟骨[20]。此外，一些臨床試驗已表明，HA的活性比其他藥物及安慰劑較高，減輕KOA疼痛及改善功能更佳，并發(fā)癥發(fā)生率低，耐受性好[21]。研究顯示，HA關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA改善疼痛或功能持續(xù)達

40個月，可延遲人工膝關(guān)節(jié)置換約2年[22]。最近的一項系統(tǒng)回顧表明，HA是一種安全有效的治療藥物，在合并髖OA、KOA患者中能夠明顯減輕疼痛和改善功能。此外，類似的研究結(jié)果在其他關(guān)節(jié)OA中同樣得到證明[23]。OA患者長期使用NSAIDs以減輕疼痛，往往導致較高的胃腸道和心血管疾病的不良反應發(fā)生。相反，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA具有良好的耐受性，不良反應及副作用低。一項多中心、開放性研究，納入2000多例患者，探討了通過聯(lián)合NSAIDs及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA制劑治療髖OA，比單純使用NSAIDs的基線值，第3個月時藥物用量減少48.2%；第12，24個月減少分別為50%和

61%。該研究指出關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA制劑可緩解OA疼痛，減少患者長期使用NSAIDs [24]。

3 HA對OA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的影響

HA在OA治療中具有潛在的結(jié)構(gòu)修飾活性。HA治療OA患者5周注射的結(jié)構(gòu)效應

[20 mg·（2 mL）-1，每周1次，連續(xù)5周]，由微創(chuàng)關(guān)節(jié)鏡和在基線活檢標本形態(tài)學分析40例KOA患者6個月的開放性臨床試驗評定。微創(chuàng)關(guān)節(jié)鏡評價表明，與基線相比，大多數(shù)（60%）患者無明顯變化，32.5%患者在軟骨分級及軟骨病變方面改善，7.5%患者病情惡化?；顧z標本形態(tài)學分析顯示，這些變化伴隨著統(tǒng)計學上顯著減少的滑膜炎癥，顯著增加重建的軟骨表面無定形層的軟骨、軟骨細胞密度和活力改善[25]。在一項1年期前瞻性對照研究中，36例疼痛性KOA患者獲得了類似的數(shù)據(jù)。隨機分組后，無論是HA傳統(tǒng)治療

[20 mg·（2 mL）-1，每周1次，連續(xù)5周]或3個

周期HA關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射（每周1次，3個月為1個

周期），關(guān)節(jié)鏡評價HA組及對照組軟骨病變和軟骨退變的嚴重程度，結(jié)果顯示，HA組顯著優(yōu)于對照組[26]。在另一項研究中，KOA患者行高分子量HA注射[500～730 kDa·（2 mL）-1，每周

1次，連續(xù)5周]，6個月后進行關(guān)節(jié)鏡下檢查，取滑膜行光學顯微鏡和電子顯微鏡觀察，結(jié)果顯示，組織炎癥顯著降低，巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞和脂肪細胞的數(shù)量明顯減少，組織水腫減輕，成纖維細胞和膠原含量增加[27]。

4 HA和OA關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)歸

周期重復關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA治療KOA、髖OA是否延遲人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)，相關(guān)學者對此進行了研究。在一項前瞻性隊列研究和54個月的隨訪期間，共183例患者接受過至少1個周期的3周注射高分子量HA，海蘭G-F20（500～730 kDa），

患者反應良好；依據(jù)患者癥狀輕重，推薦每6～12個月注射1個周期（每周1次，至少

3周）。結(jié)果顯示，最終需要行人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKR）只有28.4%，TKR平均延遲時間為

15.4個月[28]。此外，在一項系統(tǒng)性回顧研究中，選取1997年10月至2003年11月已確定行TKR患者863例，共1187膝，給予海蘭G-F20關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1個或多個周期（每周1次，3周為1個療程），最后行TKR為19%（225膝）；TKR中位時間為638 d（1.8年），生存分析顯示，75%膝至1370 d

（3.8年）時未行TKR[29]。在另一項研究中，選取120例擬行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THR）患者，51%患

者注射HA 3年后未行THR[30]。在一項回顧性研究中，224例有癥狀的髖OA患者進行海蘭G-F20關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，結(jié)果顯示，84例（37.5%）最終行THR，206例（92%）關(guān)節(jié)生存達12個月，170例（75.9%）生存24個月，69例（30.8%）生存達到5年，關(guān)節(jié)平均生存時間為36個月[31]。還有相似的研究數(shù)據(jù)，髖OA患者在超聲引導下行關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA，隨訪24個月，90%（176例）患者未進行THR；隨訪48個月時，82%（144例）患者未接受THR[32]。

5 HA注射治療OA的安全性

在一項前瞻性多中心臨床研究中[33]，選取237例符合要求的KOA患者，予海蘭G-F20關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，結(jié)果顯示，患者關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及功能都得到了改善（P < 0.05），其中關(guān)節(jié)行走痛的改善程度具有臨床意義。注射海蘭G-F20后，232例

受試者在第8，12，26周時目標膝關(guān)節(jié)行走痛評分均值較基線期都顯著降低。第26周時受試者目標膝關(guān)節(jié)的疼痛程度（WOMAC A）、僵硬程度（WOMAC B）和關(guān)節(jié)功能（WOMAC C）評分均值較基線期顯著降低（121.5±77.2）分、（36.6±

39.8）分、（358.4±270.5）分（P < 0.000 1）。共66例受試者發(fā)生不良事件，其中9例受試者發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件。整個試驗期間，無治療相關(guān)的嚴重不良事件，無死亡病例。在整個研究過程中，海蘭G-F20治療的臨床副作用少，嚴重程度低，患者耐受性好?？紤]HA臨床和結(jié)構(gòu)的有效性和耐受性，HA注射治療可以被視為OA的一個長期治療手段。在一項多中心隨機對照雙盲研究中[34]，選取306例KOA患者，符合K-L分級Ⅱ～Ⅲ級及關(guān)節(jié)間隙≥2 mm，與安慰劑組比較，研究顯示重復注射HA療效優(yōu)于1個周期（每周

1次，連續(xù)注射5周），療效及安全性達40個月以上?；颊叻謩e接受4個周期5個關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA及安慰劑，在第1，2周期注射后半年及第3，4周期注射后1年比較，安慰劑組疼痛無改善，HA組疼痛及功能改善顯著。研究顯示，反復循環(huán)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA不僅安全，而且KOA癥狀的改善在最后一個注射周期至少1年后仍有明顯提高。最近一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析[35]，對HA注射治療KOA安全性進行對比分析，選定了74項研究，涉及

13 032例患者，年齡45～75歲，女性比例從28%到100%，局部副反應的整體發(fā)病率為8.50%，常見的不良事件是短暫的局部反應（疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)痛），可迅速消退，無治療相關(guān)的嚴重不良事件報道，提示HA注射治療KOA安全且耐受性良好。

Yan等[36]進行一項KOA注射海蘭G-F20的臨床研究，選取95例110膝原發(fā)性KOA患者，平均年齡62歲，平均隨訪1年，疼痛視覺模擬評分法評分、功能評分、疼痛和功能量值在6周、3個月、6個月、

1年后顯著改善，與年齡、體質(zhì)量指數(shù)、OA嚴重程度、紅細胞沉降率、C-反應蛋白的變化之間沒有顯著的相關(guān)性，影像學隨訪并無變化。研究中16.4%的患者出現(xiàn)輕度和自限性不良事件。該研究證實海蘭G-F20治療KOA可緩解疼痛和改善功能，且安全、有效。在一項反復注射HA治療KOA的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，重復多次注射HA并未增加嚴重不良事件，且大多數(shù)嚴重不良事件沒有醫(yī)療干預可自行解決[37]。提示重復多次注射HA至少是安全的，而且可能比單次注射更安全。

6 總 結(jié)

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA是治療OA的一種有效手段，可以減少疼痛和改善關(guān)節(jié)功能。此外，其具有耐受性高，不良反應低，減輕關(guān)節(jié)軟骨退變損傷和延遲人工關(guān)節(jié)外科手術(shù)的特點，可以作為一個長期治療方法。

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收稿日期：2016-10-08；修回日期：2016-11-29