內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎預(yù)防的研究進(jìn)展

李文桃，楊洪吉△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072)

△通訊作者

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎預(yù)防的研究進(jìn)展

李文桃1，2，楊洪吉1，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072)

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是肝膽胰疾病診治的重要手段之一，目前已經(jīng)在臨床上廣泛普及，雖然ERCP是一種微創(chuàng)手術(shù)，但仍能造成一系列并發(fā)癥，如ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)、出血、急性膽管炎和穿孔等，這在一定程度上限制了ERCP的應(yīng)用。目前臨床上降低PEP發(fā)生率的主要方法是藥物預(yù)防和機(jī)械預(yù)防

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)；胰腺炎；預(yù)防

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是肝膽胰疾病診治的重要手段之一，與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，具有診斷準(zhǔn)確、療效好、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)勢。但是作為一種有創(chuàng)操作，對患者仍存在一定的風(fēng)險。ERCP的并發(fā)癥主要是ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)、出血、急性膽管炎和穿孔等。然而PEP是最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥。據(jù)報道[1]PEP的發(fā)病率為2%～10%(在低危人群為2%～4%，高危人群高達(dá)8%～40%)。隨著ERCP 在膽胰疾病診治中的廣泛應(yīng)用，如何防治PEP 日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。本文就PEP的定義、危險因素以及預(yù)防治療的最新研究作一綜述。

1 PEP的定義及分類

2014年修訂后的歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會指南推薦PEP的定義被推廣使用[2]。Cotton等首次提出了PEP的定義[3]：ERCP術(shù)后輕型急性胰腺炎主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①新發(fā)或加重的腹部疼痛；②術(shù)后血清淀粉酶超過正常上限的3倍；③需要住院2～3天。ERCP術(shù)后中型胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在輕型胰腺炎的基礎(chǔ)上需要4～10天的住院時間。ERCP術(shù)后重型急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：需要住院10天以上，或合并有并發(fā)癥(壞死、胰腺囊腫等)，或有人為干預(yù)(手術(shù)、穿刺引流等)。

另一個為2012年修訂后的亞特蘭大急性胰腺炎國際一致性分類標(biāo)準(zhǔn)，其定義[4]為：①持續(xù)性的腹部疼痛；②ERCP術(shù)后24小時血清淀粉酶及脂肪酶超過正常上限的3倍；③腹部彩超、CT及MRI發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎的特征。只要符合以上3項指標(biāo)中的兩項，即可診斷PEP。輕型急性胰腺炎沒有器官衰竭及局部和全身并發(fā)癥；中型急性胰腺炎：有暫時性器官衰竭(<48小時)或有局部或全身的并發(fā)癥沒有持續(xù)性的器官衰竭；重型急性胰腺炎：有持續(xù)性的器官衰竭(>48 小時)或全身炎癥反應(yīng)綜合征[4]。亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)是針對所有胰腺炎病因而制定的，固有其局限性；大多數(shù)的研究都使用Cotton等及其相似的定義及分類標(biāo)準(zhǔn)來描述PEP，然而修訂版的亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)在臨床上得到了廣泛使用。

2 PEP相關(guān)的危險因素

2.1 患者相關(guān)性 ①性別：女性患者相比男性患者更容易發(fā)生PEP。He等[5]研究表明：女性患者的PEP發(fā)病率是男性患者的1.449倍。②年齡：目前的研究對于年齡因素尚有爭議；He等[5]的研究表明：對于年輕高風(fēng)險的病人(<60歲)只會引起血清淀粉酶的升高，不會引起胰腺炎；然而Finkelmeier等[6]研究表明：對于>80歲的患者行ERCP術(shù)是安全和有效的，PEP的發(fā)病率與年輕人相比，老年患者明顯降低。③慢性胰腺炎病史：有過胰腺炎病史的患者比普通人有更高的PEP發(fā)病率。chen等[7]研究表明：有過胰腺炎病史的患者PEP的患病率是普通人的兩倍。④Oddi括約肌功能障礙(Sphincterof Oddi dysfunction，SOD)：發(fā)病機(jī)制可能為各種原因?qū)е吕s肌痙攣及水腫引起胰液引流不暢而導(dǎo)致的。Chen等[7]研究表明：有SOD的患者PEP發(fā)病率為9.74%，而對照組為3.11%，由此看來SOD 是導(dǎo)致PEP一個很重要的危險因素。⑤其它因素：乳頭旁憩室、膽總管不擴(kuò)張及炎性狹窄、膽胰管解剖系統(tǒng)變異等因素也易引起PEP的發(fā)生。

2.2 操作相關(guān)性 ①多次插管：國外研究發(fā)現(xiàn)[8]：反復(fù)多次乳頭插管和導(dǎo)絲多次進(jìn)入胰管是導(dǎo)致PEP重要的危險因素。反復(fù)多次的插管容易造成Oddi括約肌痙攣和乳頭水腫，導(dǎo)絲引導(dǎo)插管可能損傷乳頭部，導(dǎo)致胰液引流不暢及胰腺炎的發(fā)生。②內(nèi)鏡下十二指腸括約肌切開(EST)：EST是否是導(dǎo)致PEP的危險因素，尚存在爭議；理論上EST能夠減少胰腺導(dǎo)管開口的張力，然而國內(nèi)學(xué)者[9]認(rèn)為：EST術(shù)后可引起乳頭及其附近組織的過度損傷，導(dǎo)致胰液引流不暢。Ding等[10]薈萃分析研究表明：患者行EST術(shù)后PEP發(fā)生率是未行EST患者的1.39倍。③操作時間：研究發(fā)現(xiàn)[11]，插管時間超過10分鐘可顯著增加發(fā)生PEP的危險，主要原因是在ERCP治療的過程中，長時間的操作可導(dǎo)致壺腹部周圍的水腫，引起胰液引流不暢，最終導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生。④其它：胰管顯影、操作者技術(shù)的熟練程度、加壓推注造影劑等均可增加PEP發(fā)生的風(fēng)險。

3 PEP的防治措施

3.1 藥物預(yù)防 目前國內(nèi)外臨床PEP預(yù)防用藥主要包括抗炎藥物、生長抑素及其類似物、蛋白酶抑制劑等藥物。

抗炎藥物主要包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、類固醇激素、抗氧化劑等相關(guān)藥物；然而臨床上廣泛應(yīng)用還是NSAIDs，NSAIDs是有效的環(huán)氧酶和磷脂酶A2抑制劑，磷脂酶A2在急性胰腺炎的炎癥級聯(lián)反應(yīng)中起著非常重要的作用，它主要通過介導(dǎo)各種炎癥介質(zhì)(前列腺素、白三烯和血小板激活因子)來預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生與發(fā)展[12，13]。近年來有關(guān)NSAIDs的隨機(jī)對照試驗(RCT)研究表明NSAIDs是安全有效的；然而一項單中心RCT研究表明給予患者口服的雙氯芬酸對于PEP的發(fā)生無顯著改變[14]。因此歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會推薦使用直腸給予NSAIDs來預(yù)防PEP[15]。Li等[16]的薈萃分析表明NSAIDs能明顯減少PEP的發(fā)生率，并且直腸給予NSAIDs比口服和靜脈給藥更有效，然而對減輕PEP的嚴(yán)重程度沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。Puig等[17]對9篇RCT共2133例患者進(jìn)行了薈萃分析表明ERCP術(shù)前或術(shù)后直腸給予吲哚美辛或雙氯芬酸都能降低胰腺炎的發(fā)生率，并且對高危和低危胰腺炎患者都有效。Sajid等[18]對13篇RCT共3378例患者薈萃分析表明NSAIDs能明顯降低PEP的發(fā)生率。Sun等[12]對7篇RCT共1846例患者薈萃分析表明直腸給予NSAIDs能顯著降低PEP的發(fā)生率和嚴(yán)重性，也會降低ERCP術(shù)后2小時的血清淀粉酶水平。

生長抑素及其類似物奧曲肽能夠直接減少消化酶的合成和分泌，并且通過降低胰腺腺泡細(xì)胞攝取氨基酸來抑制胰腺的外分泌，還能通過誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡來減輕炎癥反應(yīng)[19]，但是臨床上用來預(yù)防PEP尚有爭議。Katsinelos等[20]的隨機(jī)對照雙盲實驗研究表明雙氯芬酸合用生長抑素能夠降低PEP的發(fā)生率，但還需更多的大規(guī)模的研究來進(jìn)一步證實。Bai等[21]的多中心RCT研究表明生長抑素對預(yù)防PEP是安全有效的，并且還能降低ERCP術(shù)后患者的血清淀粉酶。然而Wang等[22]的RCT研究表明長期大劑量(0.5 mg/h 共24小時)生長抑素持續(xù)灌注都能降低術(shù)前和術(shù)后ERCP患者的高淀粉酶血癥的發(fā)生率，但對PEP的發(fā)生率沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。Concepcion-Martin等[23]的RCT研究也表明靜脈內(nèi)給予大劑量的生長抑素隨后短時間持續(xù)輸注生長抑素不會降低PEP的發(fā)生率?？傊?，對于生長抑素及其類似物奧曲肽對于PEP的預(yù)防仍存在爭議，仍需進(jìn)一步研究。

蛋白酶抑制劑主要包括加貝酯、萘莫司他、烏司他丁等藥物，胰腺腺泡細(xì)胞的胰蛋白酶原激活為胰蛋白酶是PEP發(fā)病的重要機(jī)制，蛋白酶抑制劑能抑制胰蛋白酶原轉(zhuǎn)化為胰蛋白酶和阻止隨后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，因此蛋白酶抑制劑理論上能夠用來預(yù)防PEP[24]。Park等[25]的RCT研究表明萘莫司他(20 mg或50 mg)用于預(yù)防PEP是安全有效的，然而在高?；颊咧写髣┝康妮聊舅?50 mg)對于預(yù)防PEP是沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義；Yu 等[24]對7篇RCT共2956例患者薈萃分析表明萘莫司他對于預(yù)防PEP是有效的，但是不能降低ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率。Yoo等[26]的RCT研究表明加貝酯對于預(yù)防PEP是有效的，然而烏司他丁和鹽溶液對于預(yù)防PEP差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義；烏司他丁對于預(yù)防PEP的研究還需更多的研究加以證實。

3.2 機(jī)械預(yù)防內(nèi)窺鏡操作技術(shù)和工具的使用 對于PEP的發(fā)生起著非常重要的作用，導(dǎo)絲輔助插管和植入胰管支架是目前在高?；颊咧袕V泛研究的兩種技術(shù)。①導(dǎo)絲輔助插管主要是指在造影、十二指腸乳頭括約肌切開、取石、置入支架等操作時使用各種導(dǎo)絲輔助插管的一種技術(shù)。理論上相比傳統(tǒng)插管方法，導(dǎo)絲輔助插管能夠提高插管的成功率，減少乳頭部的損傷，降低PEP的發(fā)生率；然而臨床上導(dǎo)絲輔助插管技術(shù)對于降低PEP發(fā)生率尚存在爭議。Mariani等[27]的RCT研究表明導(dǎo)絲輔助插管相比傳統(tǒng)插管方法在高危和低危患者中對于PEP的發(fā)生率是相似的。然而Tse[28]等的薈萃分析研究表明相比傳統(tǒng)插管方法，導(dǎo)絲輔助插管技術(shù)提高了插管成功率，降低了PEP的發(fā)生率，最適合作為一線插管技術(shù)。②置入胰管支架：術(shù)中置入臨時支架可以有效避免術(shù)后十二指腸乳頭水腫、Oddi括約肌痙攣導(dǎo)致的胰液引流障礙，可以有效預(yù)防PEP。在最近幾十年已有大量證據(jù)表明置入胰管支架可以有效降低PEP的發(fā)生率，特別對于高?；颊叨?。Mazaki等[29]對14篇RCT共1541例患者進(jìn)行了薈萃分析表明相比非置管的患者而言，置入胰管支架能明顯降低(輕、中、重型)PEP的發(fā)生率。③其它：有經(jīng)驗的ERCP操作者能夠減少PEP的發(fā)生率[3]，因此適當(dāng)?shù)挠?xùn)練、經(jīng)驗以及技術(shù)對于減少PEP的發(fā)生是非常重要的。鼻膽管引流能促進(jìn)膽汁胰液的順利排放，減少因造影劑或膽汁回流入胰管而形成的胰腺炎。Yang等[30]的RCT研究表明內(nèi)鏡下鼻膽管引流(ENBD)能顯著降低術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生，并縮短了內(nèi)鏡下括約肌切開取石術(shù)患者的住院時間，但并未顯著降低PEP的發(fā)生率。

4 總結(jié)與展望

PEP的發(fā)生主要由于患者自身因素和操作過程中相關(guān)因素引起，要減少PEP的發(fā)生最重要是要從藥物預(yù)防和機(jī)械預(yù)防入手。對于藥物預(yù)防，大量有關(guān)NSAIDs的RCT及薈萃分析表明NSAIDs能夠明顯降低PEP的發(fā)生率，因NSAIDs有效、低價、安全、分布廣等特點，有利于在臨床上進(jìn)行大量推廣，但仍需要大量多中心的RCT及薈萃分析研究來進(jìn)一步證實其療效。對于機(jī)械預(yù)防，術(shù)中使用導(dǎo)絲輔助進(jìn)行高選擇性膽道插管，對困難插管的患者選擇適當(dāng)?shù)牟骞芊绞揭约皩Ω呶；颊哳A(yù)防性使用胰管支架或鼻膽管引流是預(yù)防PEP的有效方法。

[1] Committee AS，Anderson MA，F(xiàn)isher L，et al.Complications of ERCP [J].Gastrointest Endosc，2012，75(3)：467-473.

[2] Dumonceau JM，Andriulli A，Elmunzer BJ，et al.Prophylaxis of post-ERCP pancreatitis：European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline-updated June 2014[J].Endoscopy，2014，46(9)：799-815.

[3] Thaker AM，Mosko JD，Berzin TM.Post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis[J].Gastroenterol Rep (Oxf)，2015，3(1)：32-40.

[4] Banks PA，Bollen TL，Dervenis C，et al.Classification of acute pancreatitis--2012：revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J].Gut，2013，62(1)：102-111.

[5] He QB，Xu T，Wang J，et al.Risk factors for post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia：A retrospective single-center study[J].J Dig Dis，2015，16(8)：471-478.

[6] Finkelmeier F，Tal A，Ajouaou M，et al.ERCP in elderly patients：increased risk of sedation adverse events but low frequency of post-ERCP pancreatitis[J].Gastrointest Endosc，2015，82(6)：1051-1059.

[7] Chen JJ，Wang XM，Liu XQ，et al.Risk factors for post-ERCP pancreatitis：a systematic review of clinical trials with a large sample size in the past 10 years[J].Eur J Med Res，2014，19：26.

[8] Katsinelos P，Lazaraki G，Chatzimavroudis G，et al.Risk factors for therapeutic ERCP-related complications：an analysis of 2，715 cases performed by a single endoscopist[J].Annals of gastroenterology，2014，27(1)：65-72.

[9] 李永，何振興，楊紅春，等.內(nèi)鏡逆行胰膽管造影相關(guān)并發(fā)癥的防治[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2013，10(4)：107-110.

[10]Ding X，Zhang F，Wang Y.Risk factors for post-ERCP pancreatitis：A systematic review and meta-analysis[J].Surgeon，2015，13(4)：218-229.

[11]Halttunen J，Meisner S，Aabakken L，et al.Difficult cannulation as defined by a prospective study of the Scandinavian Association for Digestive Endoscopy (SADE) in 907 ERCPs[J].Scand J Gastroenterol，2014，49(6)：752-758.

[12]Sun HL，Han B，Zhai HP，et al.Rectal NSAIDs for the prevention of post-ERCP pancreatitis：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Surgeon，2014，12(3)：141-147.

[13]Shah T，Zfass A，Schubert ML.Chemoprevention of post-ERCP pancreatitis with rectal NSAIDs：does poking both ends justify the means[J].Digestive diseases and sciences，2015，60(10)：2863-2864.

[14]Cheon YK，Cho KB，Watkins JL，et al.Efficacy of diclofenac in the prevention of post-ERCP pancreatitis in predominantly high-risk patients：a randomized double-blind prospective trial[J].Gastrointest Endosc，2007，66(6)：1126-1132.

[15]Dumonceau JM，Andriulli A，Deviere J，et al.European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline：prophylaxis of post-ERCP pancreatitis[J].Endoscopy，2010，42(6)：503-515.

[16]Li X，Tao LP，Wang CH.Effectiveness of nonsteroidal anti-in fl ammatory drugs in prevention of post-ERCP pancreatitis：a meta-analysis[J].World J Gastroenterol，2014，20(34)：12322-12329.

[17]Puig I，Calvet X，Baylina M，et al.How and when should NSAIDs be used for preventing post-ERCP pancreatitis？ A systematic review and meta-analysis[J].PloS one，2014，9(3)：e92922.

[18]Sajid MS，Khawaja AH，Sayegh M，et al.Systematic review and meta-analysis on the prophylactic role of non-steroidal anti-inflammatory drugs to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis[J].World J Gastrointest Endosc，2015，7(19)：1341-1349.

[19]Testoni PA.Somatostatin：still a pharmaceutical defense weapon against post-ERCP pancreatitis？ A 30-year story[J].Endoscopy，2015，47(5)：393-395.

[20]Katsinelos P，F(xiàn)asoulas K，Paroutoglou G，et al.Combination of diclofenac plus somatostatin in the prevention of post-ERCP pancreatitis：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Endoscopy，2012，44(1)：53-59.

[21]Bai Y，Ren X，Zhang XF，et al.Prophylactic somatostatin can reduce incidence of post-ERCP pancreatitis：multicenter randomized controlled trial[J].Endoscopy，2015，47(5)：415-420.

[22]Wang ZK，Yang YS，Cai FC，et al.Is prophylactic somatostatin effective to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis or hyperamylasemia？ A randomized，placebo-controlled pilot trial[J].Chin Med J (Engl)，2013，126(13)：2403-2408.

[23]Concepcion-Martin M，Gomez-Oliva C，Juanes A，et al.Somatostatin for prevention of post-ERCP pancreatitis：a randomized，double-blind trial[J].Endoscopy，2014，46(10)：851-856.

[24]Yu G，Li S，Wan R，et al.Nafamostat mesilate for prevention of post-ERCP pancreatitis：a meta-analysis of prospective，randomized，controlled trials[J].Pancreas，2015，44(4)：561-569.

[25]Park KT，Kang DH，Choi CW，et al.Is high-dose nafamostat mesilate effective for the prevention of post-ERCP pancreatitis，especially in high-risk patients[J].Pancreas，2011，40(8)：1215-1219.

[26]Yoo YW，Cha SW，Kim A，et al.The use of gabexate mesylate and ulinastatin for the prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis[J].Gut Liver，2012，6(2)：256-261.

[27]Mariani A，Giussani A，Di Leo M，et al.Guidewire biliary cannulation does not reduce post-ERCP pancreatitis compared with the contrast injection technique in low-risk and high-risk patients[J].Gastrointest Endosc，2012，75(2)：339-346.

[28]Tse F，Yuan Y，Moayyedi P，et al.Guide wire-assisted cannulation for the prevention of post-ERCP pancreatitis：a systematic review and meta-analysis[J].Endoscopy，2013，45(8)：605-618.

[29]Mazaki T，Mado K，Masuda H，et al.Prophylactic pancreatic stent placement and post-ERCP pancreatitis：an updated meta-analysis[J].J Gastroenterol，2014，49(2)：343-355.

[30]Yang J，Peng JY，Pang EJ，et al.Efficacy of endoscopic nasobiliary drainage for the prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis and cholangitis after repeated clearance of common bile duct stones：experience from a Chinese center[J].Digestive endoscopy，2013，25(4)：453-458.

The development in prevention of post-ERCP pancreatitis

LI Wen-tao1，2，YANG Chong2，YANG Hong-ji1，2△

R657.5+1

B

1672-6170(2017)02-0140-04

2016-09-26；

2016-10-20)