兒童急性缺血性腦卒中的診斷及治療研究進展

李春帆，蔣亞斌，黃立安

(暨南大學附屬第一醫(yī)院 ，廣州510630)

兒童急性缺血性腦卒中的診斷及治療研究進展

李春帆，蔣亞斌，黃立安

(暨南大學附屬第一醫(yī)院 ，廣州510630)

兒童急性缺血性卒中(AIS)較成人少見，其發(fā)病因素包括先天性心臟病、Moyamoya病、鐮狀細胞病、水痘帶狀皰疹病毒感染等。磁共振成像檢查是兒童AIS的有效及首選診斷方法。兒童AIS治療的主要目標是減少急性腦損傷、防止神經發(fā)育障礙及預防二次卒中，其治療方法有常規(guī)的應急治療方法及最新的血管內療法等。

腦卒中；缺血性腦卒中；急性缺血性腦卒中；兒童

兒童卒中的年發(fā)生率約為1/10萬～6/10萬[1]，圍產兒卒中的發(fā)生率更高，約1/3 500[2]。澳大利亞兒童研究所的研究[3]表明，287名兒童因局灶性腦功能障礙就診，入院診斷中兒童急性缺血性卒中(AIS)排第4位。兒童AIS是人類終生殘疾的重要原因，但兒童AIS未得到廣泛重視。對成人AIS，改善超急性期預后的關鍵在于減少延遲診斷，而兒童AIS的診斷時間平均在24 h以上[4]。同時，改善兒童AIS的超急性治療需具有急性管理方案中心[5]。Elbers等[6]提出了quot;兒科卒中代碼quot; ，這是一個系統(tǒng)的早期管理的方法，它包括了醫(yī)院準備、迅速診斷、超急性治療、護理支持、并發(fā)癥管理和二次卒中預防。這對我國開啟兒童AIS的管理策略有重要意義?，F將近年相關研究進展情況綜述如下。

1 兒童AIS的發(fā)病因素

兒童AIS的病因與成人明顯不同。到目前為止，研究發(fā)現兒童AIS的發(fā)病因素主要有以下幾種：①心臟?。杭幽么髢和疉IS登記處資料顯示心臟病是危險因素之一[7]，如右至左分流或心臟瓣膜病等復雜先天性心臟病[8]。②Moyamoya病(MMD)：MMD所致的卒中占兒童AIS的6%。MMD特征是頸內動脈的遠端顱內部分慢性進行性狹窄，也可于大腦中動脈、大腦前動脈、基底動脈或腦的外周動脈[8]的近端部分出現進行性狹窄。MMD在日本的發(fā)生率是西方國家的10倍，約為1/10萬。大多日本MMD患者的發(fā)病與RNF213基因有關，BRCC3 、MTCP1和GUCY1A3基因突變與復雜的MMD的發(fā)病有關[9]。③鐮狀細胞病(SCD)：SCD兒童也是AIS的高危人群。高達11%的SCD兒童在20歲前有AIS表現，經顱多普勒超聲檢查可有效識別有中風高風險的SCD患者，其初級預防是定期輸血，該預防方法已將兒童AIS的發(fā)生率降低了大約1%[7]。④水痘帶狀皰疹病毒(VZV)感染：亞歐和英美的多個流行病學研究[10]顯示，近期有VZV感染史的患兒AIS發(fā)生率高于年齡匹配的對照組。另有研究[11]發(fā)現，兒童VZV感染后的AIS約占兒童AIS的1/3。目前，最廣泛接受的postvaricella腦動脈病的發(fā)病機制是VZV從三叉神經節(jié)通過三叉神經的眼分支遷移到腦動脈血管中層。具有多核細胞的大血管肉芽腫性血管炎的發(fā)生導致內皮功能性損傷和隨后的血栓形成[11]，進而導致AIS。⑤其他感染：感染是兒童AIS最常見的因素，通常是由于局部細菌感染導致血管病變所致，如腦膜炎、頸部感染或膿毒性栓塞等。免疫受損的人更常見的是真菌感染，可引發(fā)動脈炎、動脈瘤、血栓形成。中樞神經系統(tǒng)的各種感染也可致AIS，包括曲霉病、肺炎支原體感染、柯薩奇病毒感染、加利福尼亞腦炎、腮腺炎、副黏病毒感染、硼蛋白血癥、貓刮傷性疾病、布魯菌病和瘧疾[7]。⑥血栓形成與凝血?。憾鄶祪嚎茖＜艺J為凝血疾病是AIS的潛在危險因素[12]。因此，對于所有卒中患兒來說，需檢驗血栓前狀態(tài)。2013年印度一項研究對64例AIS患兒在2年內進行前瞻性研究，評估血栓形成因素，結果表明高同型半胱氨酸血癥及蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗體缺陷是最常見的血栓形成因素[13]。⑦其他因素：新生兒AIS通常是由于感染和圍產期窒息造成的腦動脈低灌注，多發(fā)生在出生后的第1周，可見于圍產期栓塞、感染和創(chuàng)傷等[4]。有專家認為兒童高血脂(空腹血漿總膽固醇≥5.7 mmol/L、甘油三酯≥1.7 mmol/L)也可導致卒中[14]。尿素循環(huán)障礙可沉積毒性物質導致腦組織損傷。其他代謝疾病如法布里病將導致局灶性動脈病變[15]，有報道[16]由腺苷脫氨酶2缺乏引起的遺傳性動脈病也可引發(fā)AIS。急性子宮頸動脈夾層是兒童AIS的一個重要原因[3]，發(fā)病率高達10%。偏頭痛能增加青少年AIS的危險，尤其女孩服用口服避孕藥時[3]。有學者稱球蛋白凝塊溶解時間延長和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)水平升高是AIS的危險因素，但泰國瑪希頓大學一項研究[17]表明PAI-1水平可能不是兒童AIS的危險因素。

2 兒童AIS的診斷

兒童AIS主要表現為局灶性神經功能受損癥狀，有局灶定位體征，如肢體癱瘓、中樞性面癱，語言障礙、視力障礙、顱神經損傷、共濟失調等[7]。

磁共振成像(MRI)是兒童AIS的首選檢查方法[18]，它不僅能顯示梗死區(qū)，明確腦動脈或靜脈閉塞，還能顯示梗死區(qū)周邊血流灌注及炎癥情況。CT成像對于檢測急性腦缺血的敏感性較差[18]。

為明確病因，診斷AIS后，應進行血乳酸、血清病毒學(如VZV、單純皰疹病毒、支原體、腸道病毒)、炎性標志物、脂質譜、半胱氨酸、血栓前狀態(tài)檢測等[18]，必要時可進行腦脊液檢查。超聲心動圖檢查應在診斷卒中后立即執(zhí)行，以評估有無心臟病變或血栓[6]。導管血管造影建議在需要進行治療性血管內手術時實施[3]。

3 兒童AIS的治療

兒童AIS治療的主要目標是通過最小化急性腦損傷，預防神經發(fā)育障礙[7]。由于缺乏隨機對照研究證據，目前所采用的兒童卒中治療指南主要是根據專家共識或參考成人卒中指南制定的。

3.1 基礎應急方案 首先確?；純旱难h(huán)穩(wěn)定和呼吸通暢，開啟連續(xù)血壓、血氧、體溫及意識水平監(jiān)測，同時快速啟動兒童AIS綠色通道[7]。

3.2 維持血壓平衡 對于AIS患兒，血壓升高可能是機體代償性的維持腦灌注壓，但高血壓可導致顱內壓升高，嚴重者可致惡性腦水腫、腦出血及心臟或血管疾病等。低血容量可導致心腦灌注不足、血液濃縮并促進血栓形成[19]。對于兒童，AIS發(fā)病后3天內，高血壓可增加其死亡風險[20]。斯坦福大學學者[6]提出，顯著的高血壓(收縮壓gt;220 mmHg或舒張壓gt;120 mmHg)應采用拉貝洛爾或血管緊張素轉換酶抑制劑治療，在24 h內降低血壓不超過25%。

3.3 控制血糖平穩(wěn) 對于AIS患兒，應維持其血糖在正常范圍[6]。因為持續(xù)性高血糖可導致腦梗死體積增大和腦水腫，低血糖可引發(fā)癲癇。建議在AIS發(fā)病后的急性期應監(jiān)測患兒血糖，尤其是有代謝性疾病的患兒[18]。

3.4 低體溫治療 對于發(fā)熱的學齡前兒童，退熱可降低癲癇發(fā)作風險。對于AIS患兒應行抗感染、退熱治療。低溫在心臟驟?；純旱木戎沃惺强尚械?，而且可改善圍產期缺氧缺血性腦病患兒的預后[21]。在卒中兒童中，尚未見低體溫治療的相關研究。

3.5 血管內治療 最近的指南，如加拿大最佳實踐指南(2010)、美國心臟協(xié)會指南(2008)和皇家醫(yī)師學院指南(2004)等，不建議對AIS患兒行溶栓和機械血栓摘除術，但已有少數治療成功案例的報告。

3.5.1 靜脈溶栓治療 參照成人溶栓指南，如無禁忌證，且能在4.5～6 h確定診斷，對AIS患兒可考慮使用tPA溶栓[19]。由于tPA用于兒童缺乏安全性的研究證據，因此在治療前應告知家長tPA用于患兒的安全性和有效性尚不確定。美國約有2%的腦卒中患兒采用靜脈溶栓治療[22,23]。

3.5.2 動脈溶栓(IAT) 有報道[24]采用 IAT治療中腦動脈和基底動脈閉塞的兒童AIS。但在兒童中使用IAT引起的并發(fā)癥較多，包括醫(yī)源性動脈夾層、顱內出血和遠端血栓形成的二次卒中等。

3.5.3 抗血小板及抗凝治療 在開始治療之前，首先要排除出血性卒中。英國皇家內科醫(yī)師協(xié)會即RCP建議對兒童AIS給予阿司匹林5 mg/kg進行初始治療[25]。大多數指南建議肝素僅用于動脈夾層或心源性卒中患兒的治療。

3.5.4 機械再通 法國學者[26]報道，采用機械摘除術成功治療AIS患兒的基底動脈閉塞。此外，有文獻[27]總結了34例AIS患兒的血管內手術情況，盡管治療延遲(平均14 h)，仍有63%的患兒病變血管部分或完全再通，29%的患兒出現圍手術期并發(fā)癥，但僅1例發(fā)生出血。對于先天性心臟病的AIS患兒，也有成功采用支架置入術治療的報道[28]。

3.6 開顱減壓手術 大腦中動脈及小腦梗死患兒在發(fā)病后前72 h有腦水腫的風險，兒童中12.5%中腦動脈卒中和11%的后循環(huán)卒中[29]可發(fā)生惡性腦水腫，開顱減壓手術可挽救患兒生命。

3.7 其他治療 類固醇可能改變AIS患兒局灶性動脈病變的自然病程，并降低復發(fā)的風險。癲癇發(fā)作損害AIS患兒缺血半暗帶，加重腦梗死，故需要轉運的患兒可采用藥物預防癲癇發(fā)作。對有癲癇發(fā)作的患兒有必要使用抗驚厥藥物。

綜上所述，改善兒童缺血性卒中預后的關鍵是縮短診斷時間，快速搶救，使損傷程度降至最低。這正是我國大部分醫(yī)院所缺乏的系統(tǒng)性策略。對AIS患兒在緊急情況下行MRI檢查具有挑戰(zhàn)性[3]，將來可依據急診科成人卒中診療方案制定兒童卒中診斷的快速MRI通道。同時要盡快建立急性兒科卒中治療方案，完善兒科卒中管理指南。另外，還要開發(fā)兒童卒中溶栓指南，制定納入和排除標準，以選擇合適的溶栓患兒和最大限度地減少溶栓治療的并發(fā)癥。

[1] Mallick AA, Ganesan V, Kirkham FJ, et al. Diagnostic delays in paediatric stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015,86(8):917-921.

[2] Roldan-Valadez E, Lopez-Mejia M. Current concepts on magnetic resonance imaging (MRI) perfusion-diffusion assessment in acute ischaemic stroke: a review amp; an update for the clinicians[J]. Indian J Med Res, 2014,140(6):717-728.

[3] Mackay MT, Chua ZK, Lee M, et al. Stroke and nonstroke brain attacks in children[J]. Neurology, 2014,82(16):1434-1440.

[4] Steiger HJ, Hanggi D, Assmann B, et al. Cerebral angiopathies as a cause of ischemic stroke in children differential diagnosis and treatment options[J]. Dtsch Arztebl Int, 2010,107(48):851-856.

[5] Bernard TJ, Rivkin MJ, Scholz K, et al. Emergence of the primary pediatric stroke center: impact of the thrombolysis in pediatric stroke trial[J]. Stroke, 2014,45(7):2018-2023.

[6] Elbers J, Wainwright MS , Amlie-Lefond C. The pediatric stroke code: early management of the child with stroke[J]. J Pediatr, 2015,167(1):19-24.

[7] Rosa M, De Lucia S, Rinaldi VE, et al. Paediatric arterial ischemic stroke: acute management, recent advances and remaining issues[J]. Ital J Pediatr, 2015,41(3):95-107.

[8] Roach ES, Golomb MR, Adams R, et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young[J]. Stroke, 2008,39(9):2644-2691.

[9] Guey S, Tournier-Lasserve E, Herve D, et al. Moyamoya disease and syndromes: from genetics to clinical management[J]. Appl Clin Genet, 2015,8(5):49-68.

[10] Amlie-Lefond C, Gilden D. Varicella zoster virus: a common cause of stroke in children and adults[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2016,25(7):1561-1569.

[11] Reis AF, Pais P , Monteiro JP. Chickenpox and stroke in children: case studies and literature review[J]. Acta Paediatr, 2014,103(4):176-180.

[12] Torres VM , Saddi VA. Systematic review: hereditary thrombophilia associated to pediatric strokes and cerebral palsy[J]. J Pediatr, 2015,91(1):22-29.

[13] Konanki R, Gulati S, Saxena R, et al. Profile of prothrombotic factors in Indian children with ischemic stroke[J]. J Clin Neurosci, 2014,21(8): 1315-1318.

[14] 張園園,王懷立.兒童動脈缺血性與出血性腦卒中的危險因素及轉歸[J]. 臨床兒科雜志， 2015,33(7):645-649.

[15] Testai FD, Gorelick PB. Inherited metabolic disorders and stroke part 2: homocystinuria, organic acidurias, and urea cycle disorders[J]. Arch Neurol, 2010,67(2):148-153.

[16] Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2[J]. N Engl J Med, 2014,370(10):911-920.

[17] Natesirinilkul R, Sasanakul W, Chuansumrit A, et al. Global fibrinolytic activity, PAI-1 level, and 4G/5G polymorphism in Thai children with arterial ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014,23(10):2566-2572.

[18] Steinlin M , Mackay MT. Emergency management of ischemic stroke in children[J]. Curr Treat Options Neurol, 2015,17(5):349-363.

[19] Ladner TR, Mahdi J, Gindville MC, et al. Pediatric acute stroke protocol activation in a Children's Hospital Emergency Department[J]. Stroke, 2015,46(8):2328-2331.

[20] Brush LN, Monagle PT, Mackay MT, et al. Hypertension at time of diagnosis and long-term outcome after childhood ischemic stroke[J]. Neurology, 2013,80(13):1225-1230.

[21] Fink EL, Kochanek PM, Clark RS, et al. How I cool children in neurocritical care[J]. Neurocrit Care, 2010,12(3):414-420.

[22] Ellis JA, Youngerman BE, Higashida RT, et al. Endovascular treatment strategies for acute ischemic stroke[J]. Int J Stroke, 2011,6(6): 511-522.

[23] Poisson SN, Schardt TQ, Dingman A, et al. Etiology and treatment of arterial ischemic stroke in children and young adults[J]. Curr Treat Options Neurol, 2014,16(10):315-337.

[24] van den Wijngaard I, Wermer M, van Walderveen M, et al. Intra-arterial treatment in a child with embolic stroke due to atrial myxoma[J]. Interv Neuroradiol, 2014,20(3): 345-351.

[25] Stence NV, Fenton LZ, Goldenberg NA, et al. Craniocervical arterial dissection in children: diagnosis and treatment[J]. Curr Treat Options Neurol, 2011,13(6): 636-648.

[26] Dubedout S, Cognard C, Cances C, et al. Successful clinical treatment of child stroke using mechanical embolectomy[J]. Pediatr Neurol, 2013,49(5):379-382.

[27] Ellis MJ, Amlie-Lefond C, Orbach DB. Endovascular therapy in children with acute ischemic stroke: review and recommendations[J]. Neurology, 2012,79(13 Suppl 1):158-164.

[28] Yu HJ, Kang IS, Lee M, et al. A successful treatment of arterial ischemic stroke with stent insertion in a child with congenital heart disease[J]. Childs Nerv Syst, 2012,28(11):1837-1841.

[29] Rahme R, Jimenez L, Bashir U, et al. Malignant MCA territory infarction in the pediatric population: subgroup analysis of the Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study[J]. Childs Nerv Syst, 2013,29(1):99-103.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.033

R729

A

1002-266X(2017)43-0104-03

蔣亞斌( E-mail: tjiangyb@jnu.edu.cn)

2017-05-08)