貝達(dá)喹啉治療耐藥結(jié)核病的研究進(jìn)展

周為靜，陳 玲

·前沿進(jìn)展·

貝達(dá)喹啉治療耐藥結(jié)核病的研究進(jìn)展

周為靜，陳 玲

耐藥結(jié)核病是全球結(jié)核病控制規(guī)劃面臨的主要挑戰(zhàn)，需要采用二線抗結(jié)核藥物治療，但治療效果并不十分理想，故亟須研究和開(kāi)發(fā)新型抗結(jié)核藥物。貝達(dá)喹啉(bedaquiline)是過(guò)去40多年中美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療耐藥結(jié)核病的第一種藥物，該藥能有效提高耐藥結(jié)核病的臨床療效及縮短治療時(shí)間。本文綜述了貝達(dá)喹啉治療耐藥結(jié)核病的作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)、不良反應(yīng)和藥物-藥物相互作用及耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展，以提高臨床對(duì)貝達(dá)喹啉的認(rèn)識(shí)。

耐藥結(jié)核??；貝達(dá)喹啉；綜述

最新《全球結(jié)核病報(bào)告》指出，2015年全球范圍內(nèi)新發(fā)結(jié)核病人數(shù)為1 000萬(wàn)，耐藥結(jié)核病人數(shù)為58萬(wàn)，目前僅有52%的耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)和28%的廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)患者得到成功救治[1]。我國(guó)每年新發(fā)耐藥結(jié)核病患者約7萬(wàn)例，新發(fā)耐藥結(jié)核病患者約占當(dāng)年新發(fā)結(jié)核病患者的5.6%，其中僅30%的患者得到救治。耐藥結(jié)核病的治療困難，治療時(shí)間較長(zhǎng)(24～27個(gè)月)，需聯(lián)合使用多種二線抗結(jié)核藥物，且療效欠佳、不良反應(yīng)較多、價(jià)格昂貴。一項(xiàng)有關(guān)XDR-TB的Meta分析結(jié)果顯示，XDR-TB患者使用二線抗結(jié)核藥物治療成功率約為44%，病死率為14%～27%[2]。因此，開(kāi)發(fā)新型抗結(jié)核藥物對(duì)縮短治療時(shí)間、改善患者治療依從性、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、降低病死率和控制耐藥結(jié)核病疫情非常重要。

近年來(lái)，10余種新型抗結(jié)核藥物處于臨床和臨床前期研究階段，這些藥物與一線、二線抗結(jié)核藥物具有協(xié)同作用但無(wú)交叉耐藥，其生物活性強(qiáng)、t1/2長(zhǎng)、致突變率低，有助于縮短治療時(shí)間等[3]，其中最引人注意的是已被批準(zhǔn)上市的貝達(dá)喹啉(bedaquiline)。貝達(dá)喹啉是過(guò)去40多年來(lái)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療耐藥結(jié)核病的第一種藥物，是對(duì)目前抗結(jié)核藥物的一個(gè)補(bǔ)充，對(duì)印度、中國(guó)等結(jié)核病流行國(guó)家意義重大。2016年12月，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)將富馬酸貝達(dá)喹啉片作為抗結(jié)核藥物，用于治療成年(≥18歲)MDR-TB患者，其有望改善MDR-TB患者的治療效果，降低我國(guó)結(jié)核病疾病負(fù)擔(dān)。本文通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，旨在綜述貝達(dá)喹啉治療耐藥結(jié)核病的作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)、不良反應(yīng)和藥物-藥物相互作用及耐藥機(jī)制的最新研究進(jìn)展，以提高對(duì)貝達(dá)喹啉的認(rèn)識(shí)、促進(jìn)臨床合理用藥。

1 作用機(jī)制

貝達(dá)喹啉已被證實(shí)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌呈弱活性，其最低抑菌藥物濃度(MIC)值>32 mg/L[2，4-5]，目前有關(guān)其對(duì)其他類型微生物(如寄生蟲(chóng)和真菌等)的活性報(bào)道較少。貝達(dá)喹啉已被證實(shí)對(duì)各種各樣致病性分枝桿菌〔如結(jié)核分枝桿菌(Mtb)、麻風(fēng)分枝桿菌和鳥(niǎo)分枝桿菌〕及非致病性分枝桿菌(如恥垢分枝桿菌)具有選擇性活性，MIC值為0.003～0.500 mg/L，其中Mtb和恥垢分枝桿菌對(duì)貝達(dá)喹啉的敏感性較高，具有0.003 mg/L的等效MIC值；貝達(dá)喹啉對(duì)敏感和耐藥Mtb菌株中的不同細(xì)菌亞群顯示出不同活性，其對(duì)復(fù)制活躍的Mtb具有高度抑菌性，在體外其MIC值為0.003～0.120 mg/L[2，4，6-7]。臨床研究顯示，貝達(dá)喹啉與主要抗結(jié)核藥物聯(lián)用可改善其滅菌活性，可使70%～100%的感染老鼠痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰[8-9]；用藥前14 d，貝達(dá)喹啉殺菌活性較差，但其可通過(guò)增加藥物劑量而提高殺菌活性[10-11]。

貝達(dá)喹啉的作用靶點(diǎn)是人體內(nèi)結(jié)核桿菌復(fù)制和傳播所需的F1/F0-ATP合酶的質(zhì)子泵寡聚亞單位c(AtpE)，F(xiàn)1/F0-ATP合酶是氧化磷酸化過(guò)程中高度保守和關(guān)鍵性酶，其利用質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)的動(dòng)力學(xué)機(jī)械驅(qū)動(dòng)ATP產(chǎn)生[12-13]；其具有獨(dú)特的強(qiáng)力和選擇性的體外抗分枝桿菌活性譜，但對(duì)哺乳動(dòng)物F1/F0-ATP合酶無(wú)抑制作用[14]。RUSTOMJEE等[15]研究結(jié)果顯示，貝達(dá)喹啉治療初期，Mtb的ATP 濃度尚維持在正常水平，治療幾天后ATP濃度逐漸下降，故貝達(dá)喹啉是以時(shí)間依賴性殺菌方式發(fā)揮抗結(jié)核作用。

貝達(dá)喹啉是一種陽(yáng)離子兩親性藥物，推測(cè)其抗分枝桿菌活性的主要機(jī)制可能與F1/F0-ATP合酶介導(dǎo)的抗分枝桿菌作用模式相關(guān)，次要機(jī)制可能與陽(yáng)離子兩親性質(zhì)特別是其對(duì)膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶的影響有關(guān)，這種機(jī)制目前尚未進(jìn)一步探索[16]。

2 臨床試驗(yàn)

Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)貝達(dá)喹啉主要由肝細(xì)胞色素P4503A4同工酶代謝，故其與利福霉素類(利福平、利福噴汀及利福布汀)強(qiáng)力細(xì)胞色素P4503A4同工酶誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用時(shí)血藥濃度降低50%，故應(yīng)避免聯(lián)合使用[17]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受貝達(dá)喹啉/背景方案和安慰劑/背景方案治療的耐藥肺結(jié)核患者治愈率分別為62%、44%，治療時(shí)間分別縮短83 d、125 d，提示貝達(dá)喹啉/背景方案可提高耐藥肺結(jié)核的臨床療效、縮短治療時(shí)間[18]。另外，CHURCHYARD等[19]進(jìn)行的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，單藥貝達(dá)喹啉可有效預(yù)防MDR-TB、XDR-TB密切接觸者發(fā)生肺結(jié)核，且安全性較高；LEIBERT等[20]研究顯示，貝達(dá)喹啉能有效縮短活動(dòng)性結(jié)核病及潛伏Mtb感染患者的治療時(shí)間；GUGLIELMETTI等[21]是在知情同意基礎(chǔ)上向35例法國(guó)MDR-TB患者提供貝達(dá)喹啉，其中19例為XDR-TB、14例為早期廣泛耐藥結(jié)核(pre-XDR-TB)，平均接受4種抗結(jié)核藥物治療，采用貝達(dá)喹啉治療6個(gè)月后，28例(占96.6%)患者痰培養(yǎng)陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰，痰培養(yǎng)陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰中值時(shí)間為85(8～235)d。SKRAHINA等[22]根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議制定了包含貝達(dá)喹啉在內(nèi)的治療方案，結(jié)果顯示186例(占94%)患者治療6個(gè)月后痰培養(yǎng)陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰，6例(占3%)患者痰培養(yǎng)仍為陽(yáng)性。

3 不良反應(yīng)和藥物-藥物相互作用

貝達(dá)喹啉常見(jiàn)不良反應(yīng)是惡心(占30%)、關(guān)節(jié)痛(占26%)、頭痛(占22%)、出血(占14%)、胸痛(占9%)、厭食癥(占7%)和皮疹(占6%)[23]，嚴(yán)重不良反應(yīng)是血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高和QT間期延長(zhǎng)[23-24]。SKRAHINA等[22]最新研究結(jié)果顯示，135例(占68%)患者發(fā)生代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙(以高尿酸血癥最常見(jiàn))，127例(占64%)患者發(fā)生肝臟疾病(以肝功能異常最常見(jiàn))，93例(47%)患者發(fā)生電解質(zhì)紊亂(以低鎂血癥最常見(jiàn))，80例(占41%)患者發(fā)生心臟疾病(以異常心電圖和心律失常最常見(jiàn))，68例(占35%)患者發(fā)生胃腸道疾病(以惡心、嘔吐、腹痛最常見(jiàn))，54例(占27%)患者發(fā)生血液和淋巴系統(tǒng)疾病(以血小板計(jì)數(shù)降低最常見(jiàn))。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，接受貝達(dá)喹啉/背景方案治療的耐藥結(jié)核病患者病死率約為12.7%，接受安慰劑/背景方案治療的耐藥結(jié)核病患者病死率約為2.5%[18，25]，分析死亡原因主要為呼吸道感染和非感染性疾病而非貝達(dá)喹啉毒性作用；隨后有研究顯示，與接受安慰劑/背景方案治療的耐藥結(jié)核病患者相比，接受貝達(dá)喹啉/背景方案治療的耐藥結(jié)核病患者病死率增加7%[26]。

貝達(dá)喹啉與其他抗結(jié)核藥物〔包括主要抗結(jié)核藥物(如利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)和二線抗結(jié)核藥物(如AZD5847、噻唑烷、惡唑烷酮、利福噴汀、利奈唑胺、氯法齊明、BTZ043和PBTZ169)〕聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同作用[27]，而與另外一些抗結(jié)核藥物(如pretonamid)聯(lián)合使用時(shí)具有拮抗作用[28]；其可有效治療感染HIV的肺結(jié)核患者[26，29]，但許多抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物(如依法韋侖和洛匹那韋)已被證實(shí)與其存在藥物相互作用，故需采用替代藥物(如奈韋拉平)進(jìn)行替代治療[30-31]。

4 耐藥機(jī)制

目前，臨床已確定幾種貝達(dá)喹啉耐藥的分子機(jī)制，其中最主要的是兩個(gè)獨(dú)立基因突變，第1個(gè)基因是atpE，其編碼F1/F0-ATP合酶。有研究顯示，30%的耐貝達(dá)喹啉臨床分離株存在atpE突變[32-33]，atpE的第63或66位氨基酸突變可使貝達(dá)喹啉與ATP合酶C亞單位的結(jié)合能力下降[34-35]。與貝達(dá)喹啉耐藥相關(guān)的第2個(gè)基因是rv0678，其編碼Rv0678蛋白。有研究顯示，絕大多數(shù)貝達(dá)喹啉抗性突變體的rv0678基因均發(fā)生突變[32-33，36]。在南非，所有貝達(dá)喹啉抗性分離株及一些具有發(fā)展為貝達(dá)喹啉抗性(MIC增加4倍以上)潛力的分離株的rv0678基因均出現(xiàn)突變[26]。一個(gè)來(lái)自瑞士的關(guān)于貝達(dá)喹啉耐藥案例也涉及rv0678基因突變[37]。促進(jìn)貝達(dá)喹啉耐藥的第2個(gè)因素是突變率，取決于臨床病變或培養(yǎng)物中細(xì)菌群體的藥代動(dòng)力學(xué)，貝達(dá)喹啉培養(yǎng)物中藥物抗性發(fā)展速率為1/108 cfu/m，這種耐藥率相對(duì)較低，與利福平相當(dāng)[5，36]，其細(xì)菌密度可通過(guò)慢性結(jié)核病患者肉芽腫病變獲得[38-39]。但atpE和rv0678基因哪個(gè)突變率較高仍不能明確，rv0678基因似乎是最有可能性的競(jìng)爭(zhēng)者[26，37，40]。在目前的抗耐藥結(jié)核方案中，貝達(dá)喹啉的t1/2比其他抗結(jié)核藥物更長(zhǎng)(4.0～5.5個(gè)月)[14，30，41]，且治療結(jié)束后其長(zhǎng)t1/2可能有利于選擇抗性群體[42-43]。

5 小結(jié)

2012年12月，貝達(dá)喹啉被FDA批準(zhǔn)用于治療耐藥結(jié)核病；2014年3月，貝達(dá)喹啉被歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于治療耐藥結(jié)核病，貝達(dá)喹啉是自1974年利福平之后的第一個(gè)具有新型作用機(jī)制的抗結(jié)核藥物，目前正在計(jì)劃或進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)以探索采用貝達(dá)喹啉治療耐藥結(jié)核病的有效方法。STREAM試驗(yàn)正在評(píng)估兩種含有貝達(dá)喹啉在內(nèi)的抗結(jié)核治療方案治療耐藥結(jié)核病的有效性，目的是開(kāi)發(fā)一種全口服6個(gè)月的MDR-TB的治療方案(NCT02409290)。NIX-TB是一個(gè)于2015年初推出的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02333799)，計(jì)劃在6～9個(gè)月內(nèi)使用貝達(dá)喹啉、PA-824和利奈唑胺治療XDR-TB[44]。截至2015年10月，全世界有超過(guò)1 258例患者采用貝達(dá)喹啉治療獲益[45-49]。此外，美國(guó)國(guó)際開(kāi)發(fā)署已決定在4年內(nèi)向100多個(gè)全球基金資助國(guó)家免費(fèi)提供貝達(dá)喹啉[26，46，50]。

貝達(dá)喹啉的臨床益處是FDA在兩個(gè)Ⅱb期臨床試驗(yàn)后給予加速批準(zhǔn)的主要原因，常規(guī)藥物僅在Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后才會(huì)批準(zhǔn)上市。目前，貝達(dá)喹啉尚未在兒童、妊娠期或哺乳期婦女、肺外結(jié)核病患者、HIV病毒攜帶者或其他合并癥患者中進(jìn)行研究，故上述人群在常規(guī)使用貝達(dá)喹啉前還需進(jìn)一步研究[51]。

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(本文編輯：謝武英)

ProgressonBedaquilineinTreatingDrug-resistantTuberculosis

ZHOUWei-jing，CHENLing

TheSecondDepartmentofRespiratoryMedicine，theAffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege，Zunyi563000，China

Correspondingauthor：CHENLing，E-mail：Lingjuncd@163.com

Drug-resistant tuberculosis is the major challenge in Global Tuberculosis Control Programme，which needs second-line anti-tuberculosis drugs，but the treatment outcome is not very ideal，so we should develop new anti-tuberculosis drugs.Bedaquiline was the first drug for drug-resistant tuberculosis that approved by FDA in the past 40 years，can effectively improve the clinical effect and shorten the curative time in treating drug-resistant tuberculosis.This paper reviewed the action mechanism，clinic trials，adverse reactions，drug-drug interaction and drug resistance mechanism of bedaquiline in treating drug-resistant tuberculosis，in order to improve the clinical acquaintance of bedaquiline.

Drug-resistant tuberculosis；Bedaquiline；Review

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81360002)

陳玲，E-mail：Lingjuncd@163.com

R 521

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.003

2017-05-23；

2017-08-19)

563000貴州省遵義市，遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸二科

周為靜，陳玲.貝達(dá)喹啉治療耐藥結(jié)核病的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(8)：11-14.[www.syxnf.net]

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