中藥基于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的抗抑郁作用機(jī)制研究進(jìn)展＊

任偉光，黃世敬，吳玉林,2，張翠英

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 鄭州 450003）

抑郁癥是由多種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙或情感性障礙，以顯著而持久的心境低落、言語減少、思維遲緩、動作遲緩為主要臨床特征[1]。據(jù)統(tǒng)計抑郁癥到2020年可能成為影響人類健康的第二大類疾病，僅次于心臟病。抑郁癥是遺傳和環(huán)境因素共同引起的，但抑郁癥發(fā)病確切的病因病理機(jī)制尚無統(tǒng)一的定論，關(guān)于抗抑郁的各種理論和假說較多圍繞神經(jīng)生物化學(xué)方面進(jìn)行研究，且抗抑郁藥物的研發(fā)也主要基于對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)控。目前研究較多的抑郁癥機(jī)制普遍認(rèn)為是誘發(fā)中樞5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）和神經(jīng)肽等神經(jīng)遞質(zhì)含量降低及其受體功能下降有關(guān)[2]?？挂钟羲幬锏难邪l(fā)也從第一代的三環(huán)類、單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥物到第二代的基于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)攝取和釋放及相應(yīng)受體調(diào)節(jié)方面的藥物，以及隨著氯胺酮等起效較快的新靶點的抗抑郁藥物[3]。抗抑郁藥物的發(fā)展一般遵循單胺類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的設(shè)計策略。中藥及其提取物、中藥復(fù)方具有藥效成分多元化、多效應(yīng)及多靶點的特點，在抗抑郁臨床應(yīng)用及藥物研發(fā)方面具有獨特的優(yōu)勢[4]。近年來中醫(yī)藥在抑郁癥方面開展了廣泛而深入的研究，并在臨床運用中取得了良好的療效。本文就調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制及有關(guān)中藥抗抑郁研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為中醫(yī)藥在抗抑郁方面更好的進(jìn)行臨床應(yīng)用及藥物研發(fā)提供參考。

1 與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)

抗抑郁相關(guān)的研究機(jī)制、假說多集中于腦內(nèi)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)?？挂钟羲幬锏难邪l(fā)也多基于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的攝取以及受體調(diào)控。目前研究較多的神經(jīng)遞質(zhì)有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA），以及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及肽類神經(jīng)遞質(zhì)。

1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

1.1.1 5-羥色胺

Coppen首先提5-HT假說，指出抑郁癥的發(fā)病是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT釋放減少，突觸間隙含量下降導(dǎo)致的相對缺乏[5-6]。現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥發(fā)生機(jī)制可能不僅與5-HT水平的低下有關(guān)，也與5-HT受體等數(shù)量和功能降低有關(guān)[7]。目前已知人類至少有七種5-HT受體，并有多種亞型，大量研究證實5-HT1A、5-HT2、5-HT3、5-HT6和5-HT7受體與抑郁癥的關(guān)系更為密切，每一種受體在抑郁癥發(fā)展過程中的作用也不相同[8]。研究表明抑郁情緒會影響5-HT受體活性，而5-HT1A受體的表達(dá)提高會增加抑郁癥的患病率和自殺率[9]。

1.1.2 去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）

Schildkraut首次提出抑郁癥發(fā)生是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素不足所致，反之則引發(fā)躁狂癥[10]。隨后對于NE及其代謝產(chǎn)物，3甲氨基、4羥苯乙三醇的研究證實了去甲腎上腺素學(xué)說的科學(xué)性[11]。NE功能不足會引起抑郁癥，但最新研究也有發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿中的NE含量反而較高，這種現(xiàn)象可能的解釋是抑郁癥中樞NE能低下時，外周NE能脫抑制性增加，通過上調(diào)腦內(nèi)NE水平，達(dá)到抗抑郁抗焦慮的作用[12]。

1.1.3 多巴胺（Dopamine，DA）

Randrup于1975年首次提出DA可能參與抑郁癥的發(fā)病過程[4]。多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要參與大腦的認(rèn)知功能、運動功能、神經(jīng)內(nèi)分泌、調(diào)整精神情緒功能等生理病理的調(diào)控過程。研究發(fā)現(xiàn)DA在調(diào)節(jié)突觸可塑性方面具有重要的作用，而抑郁癥患者的DA系統(tǒng)功能低下[13]。使用DA激動劑可以強(qiáng)化抗抑郁藥的治療作用，而使用DA拮抗劑則弱化抗抑郁藥物的治療作用[14]。

1.2 肽類神經(jīng)遞質(zhì)（neuropeptide）

神經(jīng)肽是一類內(nèi)源性調(diào)節(jié)作用的活性肽，具有調(diào)節(jié)情緒、睡眠、學(xué)習(xí)、記憶、應(yīng)激反應(yīng)、免疫等作用，與抑郁癥的發(fā)生關(guān)系密切[15]。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人腦脊液中神經(jīng)肽水平較正常人明顯偏低[16]。目前關(guān)注較多的神經(jīng)肽有P物質(zhì)和神經(jīng)肽Y。P物質(zhì)是一種腦腸肽類的激素樣物，抑郁癥患者腦脊液和血漿中P物質(zhì)水平升高，靜脈輸入P物質(zhì)可導(dǎo)致人與抑郁癥相似的情緒、睡眠及內(nèi)分泌指標(biāo)的改變[17]。神經(jīng)肽Y是主要分布在邊緣系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，以海馬區(qū)濃度最高。神經(jīng)肽Y的含量與抑郁癥的病程長短有關(guān)，其異常表達(dá)可能是抑郁癥發(fā)作的重要機(jī)制[18]。

1.3 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

氨基酸類包括谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GA?BA）、天冬氨酸（ASP）等。谷氨酸是腦內(nèi)含量最高的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，研究表明抑郁癥與中樞及外周血中谷氨酸含量升高有關(guān)[19]。γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與抑郁、焦慮、精神分裂等精神障礙疾病密切相關(guān)[20]。隨著氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為抗抑郁藥物的研發(fā)提供新的靶點和方向。

2 中藥及其復(fù)方抗抑郁研究

中藥及其復(fù)方在抗抑郁方面研究較為廣泛和深入。相對于西藥的臨床效應(yīng)滯后及副作用大等缺陷，中藥及其復(fù)方具有多成分、多靶點、多效應(yīng)、毒副作用小、協(xié)同作用強(qiáng)和整體調(diào)節(jié)的特點，在抗抑郁治療方面具有獨特的優(yōu)勢[21]。目前對于中藥單味藥、中藥提取物、中藥主要有效成分、中藥復(fù)方等在抗抑郁的藥理作用方面的研究較多。研究較多的化學(xué)成分如多酚類、黃酮類、皂苷類、多糖類及生物堿類等成分均對抗抑郁中具有廣泛的臨床應(yīng)用[22-27]。中藥及其提取物對抗抑郁的研究多集中于中藥的主要有效成分的藥效基礎(chǔ)，如甘草、厚樸、柴胡、石菖蒲、黃精、金釵石斛、銀杏葉等[28-39]。中藥復(fù)方在抗抑郁方面的研究更能體現(xiàn)中醫(yī)藥多效應(yīng)、多成分、多靶點的特色。研究較多的中藥復(fù)方包括安神補(bǔ)氣丸、百合知母湯、半夏厚樸湯、補(bǔ)陽還五湯、柴歸方、開心散、抗郁湯、寬心解郁湯、逍遙散、醒神開郁方等[40-49]。

2.1 中藥抗抑郁作用機(jī)制研究

目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制研究主要涉及神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、神經(jīng)可塑性假說、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能改變等。大腦神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)突觸間的濃度相對或絕對不足，會導(dǎo)致整體精神活動和心理功能的全面低下，即神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說。神經(jīng)可塑性假說則認(rèn)為，人體與控制心境相關(guān)的大腦不同區(qū)域神經(jīng)可塑性改變導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，這些改變包括：大腦海馬區(qū)域神經(jīng)發(fā)生減少、海馬錐體神經(jīng)元萎縮、神經(jīng)膠質(zhì)密度減低和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元體積減少等。“海馬神經(jīng)可塑性障礙”學(xué)說也由此提出，為抗抑郁藥物研發(fā)理論基礎(chǔ)從傳統(tǒng)學(xué)說轉(zhuǎn)向基于神經(jīng)可塑性變化而提供思路。內(nèi)分泌系統(tǒng)主要是指下丘腦-垂體-腎上腺軸（The hypothalamic-pituitary-adrenalax?is，HPA）釋放的腎上腺激素對應(yīng)激時情緒行為的調(diào)控。還有其他一些學(xué)說，如神經(jīng)退行性疾病假說[50]，指出抑郁癥患者中樞和外周腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Braim-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）水平低下，可能影響海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的再生及突觸的可塑性，其功能異常可能參與抑郁癥的病因和病理過程。同時，與神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相對應(yīng)的，還有受體假說，包括5-HT能受體假說[51]、腎上腺素受體假說[52]、DA受體假說等。受體假說表明抑郁癥是腦中NE/5-HT受體敏感性增高的原因。中藥復(fù)方，如四逆散的抗抑郁機(jī)制之一即是通過調(diào)節(jié)5-HT1A受體mRNA的表達(dá)數(shù)量[53]；頤腦解郁方抗抑郁機(jī)制是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT1AR，D2DR的表達(dá)，起到改善抑郁癥狀作用[54]。

目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制研究已深入到細(xì)胞分子水平。相關(guān)研究推測部分信號通路的傳導(dǎo)及活性可能是抑郁癥發(fā)病的機(jī)制之一；神經(jīng)生長因子或受體的基因表達(dá)量增加，在基因轉(zhuǎn)錄水平上為解釋抑郁癥的發(fā)病機(jī)制提供了一種新的思路和見解。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，提出“細(xì)胞因子假說”。該假說認(rèn)為抑郁癥是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性障礙。細(xì)胞因子通過引起單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能下降，并使得HPA軸持久的活動過度，且損傷情緒中樞的神經(jīng)可塑性來發(fā)揮抗抑郁的作用[55-57]。最新研究也表明興奮性氨基酸系統(tǒng)與抑郁癥發(fā)病有關(guān)。

中藥及其復(fù)方具有多元化、豐富的藥效成分等物質(zhì)基礎(chǔ)，通過各種機(jī)制對抑郁癥進(jìn)行干預(yù)治療，具有較好的抗抑郁作用。中醫(yī)認(rèn)為“郁癥”的病機(jī)在于肝失疏泄、脾失健運、心失所養(yǎng)及臟腑陰陽氣血失調(diào)。中醫(yī)專家根據(jù)抑郁癥的病因及病理，提出抑郁癥的中醫(yī)臨床機(jī)理，如肝郁化火而傷及心陰，氣機(jī)失調(diào)、腦神失控，腦神失調(diào)、肝失疏泄等理論，為中醫(yī)藥更好地用于抑郁癥的治療提供理論基礎(chǔ)。

2.2 中藥抗抑郁作用靶點及創(chuàng)新藥物

抗抑郁藥物目前主要的作用靶點有單胺類受體、非單胺類受體、神經(jīng)肽受體和激素系統(tǒng)、細(xì)胞因子等。單胺類受體中包括多重重攝取抑制劑、5-羥色胺受體；非單胺類受體中包括乙酰膽堿受體、γ-氨基丁酸受體、谷氨酸受體、組胺受體；神經(jīng)肽受體中包括孤啡肽受體、神經(jīng)激肽受體、σ受體；激素系統(tǒng)中包括下丘腦-垂體-腎上腺軸、雌激素、褪黑素；以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、細(xì)胞因子等[58]?？挂钟舻陌悬c與其發(fā)病機(jī)制緊密相連，多為發(fā)病機(jī)制學(xué)說中與抑郁癥相關(guān)的化學(xué)成分或受體等。

中藥在抗抑郁方面及治療靶標(biāo)的抗抑郁藥物研發(fā)多基于“單胺類神經(jīng)遞質(zhì)”學(xué)說而發(fā)展起來。隨著抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究越來越深入，HPA軸、海馬神經(jīng)元及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎癥免疫細(xì)胞因子等作為靶點的研究及其新藥創(chuàng)制越來越受到重視。傳統(tǒng)抗抑郁藥物，如三環(huán)抗抑郁劑（Tricyclic Antidepressive Agents，TCAs）和單胺氧化酶抑制劑（Monoamine oxidase Inhibi?tor Drugs，MAOID，療效確切，但伴有較多的不良反應(yīng)和心臟毒性。新型抗抑郁藥，如選擇性5-HT再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRIs）、5-HT和NA雙重再攝取抑制劑（SNRIs）、可逆性MAO?Is（Reversible inhibitors of monoamine oxidase A，RIMAs）、選擇性NA再攝取抑制劑（NA Reuptake Inhib?itors(NA-RIs)，NaRIs）以及NA能和特異性5-HT能抗抑郁劑（Noradrene rgic and Specific Serotonerg ic Anti?depres sants(NaSSAs)，NaSSAs）等，特別是SSRIs，具有較好的藥代學(xué)和藥效學(xué)特點,安全性高、服用方便、療效好，成為抑郁癥較為受歡迎的治療藥物。目前也有將抗精神病藥物與抗抑郁癥藥物聯(lián)合使用的治療方式，結(jié)果表明其聯(lián)用的安全性更好，有效率高。

中醫(yī)藥在抗抑郁方面，有豐富的單味藥及復(fù)方用藥應(yīng)用于抗抑郁的臨床經(jīng)驗。中藥復(fù)方可通過受體調(diào)控以達(dá)到抗抑郁的作用，如頤腦解郁方可通過下調(diào)大鼠腦內(nèi)NMDAR（NMDA受體）的表達(dá)達(dá)到抗抑郁的功效[59-60]；四逆散可通過調(diào)控第二信使G-蛋白偶聯(lián)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等多途徑、多靶點發(fā)揮抗抑郁作用[61]。中藥及其復(fù)方抗抑郁的作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的水平變化。

2.3 中藥及其復(fù)方在神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)方面研究

中藥及其復(fù)方中含有多樣的有效成分與藥效基礎(chǔ)，其藥效成分多元化及多靶點的特色在神經(jīng)遞質(zhì)含量調(diào)節(jié)方面有明顯的促進(jìn)作用。中藥及其復(fù)方通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的含量可達(dá)到抗抑郁的作用。目前對中藥在神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)方面的研究主要集中在中藥單味藥及其提取物、中藥有效化學(xué)組分、中藥復(fù)方等方面。

2.3.1 中藥單味藥（提取物）對神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的影響

中藥單味藥及其提取物主要通過增加大腦海馬區(qū)、前額皮層、紋狀體等部位的神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺）含量以起到抗抑郁的作用。楊培等研究分析新藥路優(yōu)泰（貫葉連翹提取物）對抑郁大鼠腦內(nèi)氨基酸含量影響，結(jié)果表明其通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)天門冬氨酸、牛磺酸、γ-氨基丁酸和谷氨酰胺含量水平來實現(xiàn)抗抑郁[62]。李驥等探討烏腺金絲桃對抑郁癥大鼠海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺及五羥吲哚乙酸（5-Hydroxyi ndolyl Acetic Acid HIAA）含量的影響，發(fā)現(xiàn)烏腺金絲桃可顯著提高大鼠慢性不可預(yù)計性應(yīng)激抑郁模型的海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺及五羥吲哚乙酸的含量，從而起到抗抑郁的作用[63]。薛天等研究預(yù)知子提取物對大鼠前額皮層、海馬、紋狀體中去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺含量的影響，結(jié)果表明預(yù)知子提取物可顯著提高前額皮層、海馬、紋狀體部位的去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺的含量，其抗抑郁作用于改變?nèi)ゼ啄I上腺素、多巴胺、5-羥色胺含量水平具有密切的關(guān)系[64]。林廖國平等研究前胡提取物中香豆素類化合物對腦內(nèi)中樞去甲腎上腺素和5-羥色胺的影響，實驗表明前胡提取物可顯著增加大鼠腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量，證明對去甲腎上腺素和5-羥色胺的調(diào)節(jié)作用是前胡提取物中香豆素類化合物抗抑 郁的作用機(jī)制之一[65]。王景霞等通過探討白芍提取物抗抑郁作用，結(jié)果表明白芍提取物70 mg·kg-1d-1、 35 mg·kg-1d-1劑量能顯著改善模型大鼠的行為學(xué)變化，增加大鼠腦內(nèi)去甲腎上腺素、5-羥色胺含量，證明對內(nèi)去甲腎上腺素、5-羥色胺的調(diào)節(jié)作用是白芍提取物抗抑郁的作用機(jī)制之一[66]。王玉婷等通過研究山臘梅葉醇提物對慢性應(yīng)激抑郁模型小鼠行為學(xué)及腦內(nèi)5-羥色胺及去甲腎上腺素的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)山臘梅葉醇提物能明顯改善模型小鼠的行為學(xué)變化，顯著增加小鼠腦內(nèi)5-羥色胺及去甲腎上腺素的含有量，表明山臘梅葉醇提物可通過調(diào)節(jié)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)具有一定抗抑郁作用[67]。中藥單味藥及其提取物可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)中樞中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，具有一定的抗抑郁作用。

2.3.2 中藥有效化學(xué)組分對神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的影響

中藥有效成分為其基原藥用植物的次生代謝產(chǎn)物，因此中藥的藥理藥效物質(zhì)基礎(chǔ)多為其基原植物的次生代謝產(chǎn)物。中藥有效化學(xué)組分可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量進(jìn)而具有抗抑郁的作用。童研等通過觀察大黃素甲醚對慢性輕度不可預(yù)見應(yīng)激大鼠海馬5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃素甲醚可顯著增加海馬區(qū)5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素的蛋白含量，是其抗抑郁作用的機(jī)制之一[68]。耿甄彥等通過研究黃精皂苷對抑郁小鼠行為學(xué)及腦內(nèi)單去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的影響,發(fā)現(xiàn)黃精皂苷能夠糾正抑郁癥小鼠行為學(xué)變化，并且能夠提高腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的含量[69]。崔廣智等通過觀察芍藥苷對強(qiáng)迫游泳小鼠腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芍藥苷可顯著縮短小鼠強(qiáng)迫游泳的不動時間，升高腦組織中去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的含量，并證明芍藥苷具有一定抗抑郁作用的機(jī)制與增加腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺含量有關(guān)[70]。梁衛(wèi)青等通過觀察柴胡白芍總皂苷對慢性應(yīng)激大鼠行為學(xué)和海馬組織L-去甲腎上腺素、多巴胺、五羥吲哚乙酸、5-羥色胺的影響，結(jié)果表明柴胡白芍總皂苷可顯著提高慢性應(yīng)激大鼠的糖水消耗量，改善模型大鼠行為學(xué)變化，提高L-去甲腎上腺素、多巴胺、五羥吲哚乙酸、5-羥色胺水平[71]。郭超峰等通過觀察合歡花總黃酮對抑郁模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及血漿5-羥色胺和去甲腎上腺素的影響，研究表明合歡花總黃酮能夠改善抑郁模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提高血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的含量，進(jìn)而具有抗抑郁作用[72]。中藥有效化學(xué)組分也可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的含量，進(jìn)而起到一定的抗抑郁作用。

2.3.3 中藥復(fù)方對神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的影響

中藥復(fù)方中的藥效成分多樣，藥理作用廣泛，一直是研發(fā)抗抑郁藥物的重要來源。中藥復(fù)方通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的含量以起到抗抑郁的作用。張萍等通過探討中藥復(fù)方百合地黃湯活性部位對大鼠抑郁模型行為學(xué)及腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響，結(jié)果表明百合地黃湯活性部位能改善模型大鼠行為學(xué)變化，升高大腦皮層、下丘腦、海馬和紋狀體的多巴胺、5-羥色胺的含量，具有抗抑郁作用[73]。陳建等通過觀察柴桂溫膽定志湯對抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴桂溫膽定志湯可提高5-羥色胺、γ-氨基丁酸的表達(dá)，降低谷氨酸的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡以起到抗抑郁的作用[74]。王永志等通過探討柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可顯著增加海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺的含量，以增加抗抑郁效果[75]。許釩等通過研究當(dāng)歸芍藥散對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為及中樞單胺類遞質(zhì)的影響，顯著減少大鼠糖水消耗、垂直運動、水平運動，降低大腦額葉皮質(zhì)中去甲腎上腺素、5-羥色胺以及5-羥吲哚乙酸的含量，以具有抗抑郁的作用[76]。韓遠(yuǎn)山等通過研究復(fù)方柴金解郁片對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸及海馬單胺神經(jīng)遞質(zhì)的影響，結(jié)果表明復(fù)方柴金解郁片能顯著改善模型大鼠情緒和學(xué)習(xí)記憶功能、緩解海馬組織損傷，并通過抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)、增加腦內(nèi)單胺遞質(zhì)含量以起到抗抑郁的功效[77]?；瘽峤庥魷珜σ钟舭Y有良好的臨床治療效果，研究表明化濁解郁湯對中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有較為顯著的調(diào)節(jié)作用，是其抗抑郁作用的療效機(jī)制之一[78]。加味溫膽湯可通過降低海馬組織P物質(zhì)（Substance P，SP）、神經(jīng)肽CRH水平，升高神經(jīng)肽生長抑素（Somatostatin，SS）水平以達(dá)到抗抑郁的作用[79]。舒郁散可通過影響海馬神經(jīng)肽表達(dá)以達(dá)到抗抑郁的作用[80]。其它研究較多且臨床療效較好的中藥復(fù)方有加味逍遙散、解郁方、開心解郁湯、四逆散、小柴胡湯等。

中藥及其復(fù)方通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量或受體的表達(dá)以達(dá)到抗抑郁的作用。中藥及其復(fù)方抗抑郁作用的共同點在于其抗抑郁機(jī)理相同，均為通過自身藥效物質(zhì)成分作用于神經(jīng)遞質(zhì)或其受體，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量或調(diào)節(jié)受體表達(dá)，達(dá)到抗抑郁的功效。但中藥及其復(fù)方本身功效成分復(fù)雜，藥效成分多樣，藥理作用也廣泛，因此導(dǎo)致中藥及其復(fù)方在抗抑郁方面表現(xiàn)不同。中藥及其復(fù)方通過對不同的神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，或通過影響受體的表達(dá)差異，使得其在在抗抑郁功效方面差異顯著。中藥及其復(fù)方的功效成分多樣化特點使得其在抗抑郁研究及臨床應(yīng)用中具有更好的應(yīng)用前景。

3 小結(jié)

抑郁癥是一種常見的精神類疾病，其復(fù)雜的病因與病理機(jī)制為抑郁癥的臨床治療帶來極大的困難?？挂钟羲幬锏难邪l(fā)多集中于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、速效抗抑郁藥以及聯(lián)合用藥等方面。中藥及其提取物、中藥有效化學(xué)組分以及中藥復(fù)方憑借藥效基礎(chǔ)物質(zhì)成分的多樣化、多效應(yīng)、多靶點、副作用小等特色在抗抑郁的臨床治療以及藥物研發(fā)方面具有較大的優(yōu)勢。

本文通過綜述與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，抗抑郁的作用機(jī)制學(xué)說，以及抗抑郁作用的藥物靶點及創(chuàng)新藥物等方面，為抗抑郁研究提供理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。通過綜述中藥單味藥、中藥有效成分、中藥復(fù)方等通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)或受體抗抑郁研究進(jìn)展，揭示了中藥及其復(fù)方抗抑郁研究的作用機(jī)制。中藥及其復(fù)方主要通過其有效組分對中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量進(jìn)行調(diào)節(jié)或受體進(jìn)行調(diào)控，以起到抗抑郁的作用。隨著抗抑郁理論與機(jī)制研究的不斷深入，中藥及其復(fù)方在抗抑郁作用藥物靶點的多樣性上仍有欠缺。中藥及其復(fù)方在抗抑郁方面的應(yīng)用應(yīng)與其作用機(jī)制研究的進(jìn)展相結(jié)合，綜合利用中藥及其復(fù)方多成分、多靶點的優(yōu)勢，發(fā)現(xiàn)更多抗抑郁作用的藥效成分，為抗抑郁新藥物的研發(fā)提供更多的藥物靶點和方向。

1 American psychiatric association,Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM-5）.Arlington,American Psychiatric Publish?ing,2014.

2 Goldberg J S,Bell C E,Pollard D A.Revisiting the monoamine hypothe?sis of depression:a new perspective.Perspect Med Chem,2014,6:1-8.

3 李玥,賀敏,張磊陽,等.抗抑郁藥物的研究進(jìn)展.臨床藥物治療雜志,2017,15(1):8-13.

4 張瀟,田俊生,劉歡,等.抗抑郁中藥新藥研究進(jìn)展.中國中藥雜,2017,42（1）:29-33.

5 蔡伯艷,謝海芳,愈雯雯.抑郁癥與神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)系的研究進(jìn)展.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2007,9(5):51-52.

6 陳小平.抑郁癥患者中醫(yī)不同辨證分型腦內(nèi)5-HT、NE、DA神經(jīng)遞質(zhì)變化規(guī)律的研究.北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2014.

7 Shelton R C,Sanders B E,Manier D H,et al.Elevated 5-HT 2A recep?tors in postmortem prefrontal cortex in major depression is associated with reduced activity of protein kinase A.Neuroscience,2009,158(4):1406-1415.

8 許莉莉,張惠云.5-HT1A受體及其與抑郁癥相關(guān)性的研究進(jìn)展.中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2012,9(3):16-20.

9 Benedetti F,Radaelli D,Poletti S,et al.Association of the C(-1019)G 5-HT1A promoter polymorphism with exposure to stressors preceding hospitalization for bipolar depression.J Affect Disord,2011,132(1-2):297-300.

10 Schildkraut J J.The catecholamine hypothesis of affective disorders:a review of supporting evidence.Am J Psychiatry,1965,122(5):509-512.

11 Coodwin F K,Jamison KR.Manic-Depressive illness].New York:Ox?ford University press,1990:416-441.

12虢周科,呂 琪,張春雷.郁樂方治療心肝郁熱型抑郁癥療效觀察及其對血漿5-HT NE水平的影響.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2009,27(8):1720-1726.

13萬朋,金清華.多巴胺及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用研究進(jìn)展.武漢大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2017,38(1):169-172.

14 Jay T M,Rocher C,Hotte M,et al.Placticity at hippocampal to prefron?tal cortex synapses is impaired by lossof dopamine and stress:impor?tance for psychiatric diseases.Neurotux Res,2004,6(3):233-244.

15楊斌,王有德,葉蘭仙,等.抑郁癥患者血漿神經(jīng)肽Y含量變化及其影響因素.中國臨床康復(fù),2006,10(46):106-108.

16江開達(dá).精神藥理學(xué).北京.人民衛(wèi)生出版社,2011.

17 Cheung H W,Du J,Boehm J S,et al.Amplification of cRKL induces transformation and epidermal growth factor receptor inhibitor resistance in human non-small cell lung cancer.Cancer Discov,2011,1(7):608-625.

18 Lieb K,Ahlvers K,Dancker K,et al.Effects of the neuropeptide sub?stance P on sleep,mood,and neuroendocrine meausres in healthy youngmen.Neuropsychopharmacology,2002,27(6):1041-1049.

19孫麗娟.香菇多糖的的抗抑郁作用及其對谷氨酸AMPA受體功能的影響,云南:云南大學(xué)碩士學(xué)位論文,2016.

20 Ghose S,Winter M K,McCarson K E.The GABAB receptor as a target for antidepressant drug action.J Pharmacol,2011,162(1):1-17.

21尤文挺,徐英,朱潔瑾,等.多酚類化合物抗抑郁及抑郁相關(guān)學(xué)習(xí)記憶障礙研究進(jìn)展.國際藥學(xué)研究雜志,2010,37(6):451-455.

22龔金炎,吳曉琴,毛建衛(wèi),等.黃酮類化合物抗抑郁作用的研究進(jìn)展.中草藥,2011,42(1):195-200.

23黃倩,楚世峰,連曉媛,等.人參皂苷Rg1的抗抑郁作用及其作用機(jī)制.神經(jīng)藥理學(xué)報,2013,3(1):1-11.

24于彩媛,李寧,張建軍.青陽參總苷對慢性不可預(yù)知輕度應(yīng)激大鼠的抗抑郁作用.中國實驗方劑學(xué)雜志,2015,21(13):87-90.

25張偉,俞仲毅,梅泰中,等.蒺藜皂苷抗抑郁作用及機(jī)制研究.中國藥理學(xué)通報,2017,33(3):343-348.

26梁霜,王乃平,黃仁彬,等玉郎傘多糖抗抑郁作用研究.時珍國醫(yī)國藥,2010,21(1):241-242.

27石華孟,吳凡,嚴(yán)奇植,等.漆黃素與胡椒堿聯(lián)合應(yīng)用的抗抑郁作用及機(jī)制研究.海峽藥學(xué),2015,27(4):27-31.

28黃世敬,張穎,潘菊華,等.甘草抗抑郁研究與應(yīng)用.世界中醫(yī)藥,2015,10(8):1288-1291.

29黃世敬,陳宇霞,張穎.厚樸治療抑郁癥及抗抑郁機(jī)理探討.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,10(7):1023-1026.

30辛義周,李寧,高杰.柴胡抗抑郁的藥理機(jī)制研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(18):3285-3287.

31張曉南,黃世敬.枳實、枳殼的抗抑郁作用.環(huán)球中醫(yī)藥,2014,7(1):77-80.

32宮文霞,周玉枝,李肖,等.當(dāng)歸抗抑郁化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展.中草藥,2016,47(21):3905-3911.

33王佳,謝健,陳岳明,等.羅布麻葉總黃酮提取物對抑郁模型大鼠抗抑郁作用的研究.浙江醫(yī)學(xué),2016,38(1):14-17.

34王聯(lián)生,潘菊華.石菖蒲治療抑郁癥的研究進(jìn)展.環(huán)球中醫(yī)藥,2017,10(4):509-512.

35張永超,黃世敬.芍藥抗抑郁作用機(jī)制探析.環(huán)球中醫(yī)藥,2013,6(10):795-798.

36尹玲瓏,彭察安,張宜,等.道地藥材湘西龍山百合對慢性應(yīng)激抑郁模型小鼠腦內(nèi)5-HT表達(dá)影響的研究.時珍國醫(yī)國藥,2012，23(2):357-358.

37黃世敬,潘菊華,王彥云.黃精在抑郁癥中的應(yīng)用及其抗抑郁機(jī)理探討.中國中醫(yī)藥信息雜志,2015,22(12):127-129.

38姜寧,范琳犀,楊玉潔,等金釵石斛提取物對慢性不可預(yù)見應(yīng)激模型小鼠的抗抑郁作用.生理學(xué)報,2017,69(2):159-166.

39張曉南,黃世敬.銀杏葉抗抑郁作用.遼寧中醫(yī)雜志,2014,41(9):2023-2026.

40馬永良,吳德堅,陳清霞,等.安神補(bǔ)氣丸抗抑郁作用機(jī)制研究.中藥材,2011,34(9):1406-1408.

41賈丹,陳迎春,陳丹,等.百合知母湯抗抑郁的藥效研究.北方藥學(xué),2014,11(8):4-6.

42馬占強(qiáng),李瑞鵬,李月碧,等.半夏厚樸湯抗抑郁作用-改善腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平.藥學(xué)與臨床研究,2014,22(3):205-208.

43白洋,王蕾,楊俊.補(bǔ)陽還五湯對慢性應(yīng)急抑郁模型大鼠的抗抑郁作用.浙江中醫(yī)雜志,2014,49(3):175-176.

44陳建麗,高耀,秦雪梅,等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的復(fù)方柴歸方超臨界CO2萃取組分的抗抑郁作用機(jī)制.藥學(xué)學(xué)報,2016,51(3):388-395.

45溫智林,王真真,賀文彬,等.開心散及其有效成分抗抑郁作用的研究進(jìn)展.中藥新藥與臨床藥理,2015,26(3):420-423.

46郝志紅,李未韡.抗郁湯對孤養(yǎng)加慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及5-HT的影響.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2012,10(8):975-976.

47黃治官,亓毅飛,李承.寬心解郁湯聯(lián)合有氧運動抗抑郁效果的實驗研究.中藥材,2013,36(10):1651-1656.

48孫亞京,周岳君,張副興,等.逍遙散抗抑郁作用藥理實驗研究進(jìn)展.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2013,25:131-132.

49王巍,王曉華.醒神開郁方抗抑郁作用的實驗研究.中國藥物應(yīng)用于監(jiān)測,2014,11(5):279-282.

50趙靖平.精神病學(xué)新進(jìn)展.北京:中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,2009:149-151.

51 Whale R，Clifford EM,Bhagwagar Z,et al.Decreased sensitivity of 5-HT1 D receptors in melancholic depression.Br J Psychiatry,2001,178:454-457.

52 Hollister L E.Drugs for treating affective disorders.In Model W(ed):Drugs of choice 1984-1985.St Louis:The C.V.Mosby Company,1984,188-199.

53內(nèi)金艷,王慶國,石任兵,等.四逆散活性成分對慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥模型大鼠大腦皮層與海馬5-HTIA受體mRNA表達(dá)的影響.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2004,27(4):34-36.

54羅斌,唐啟盛,司銀楚,等.腦出血后抑郁大鼠腦內(nèi)5-羥色胺1A受體、多巴胺2D受體表達(dá)變化及補(bǔ)腎疏肝法中藥的干預(yù)作用.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2006,12(1):37-41.

55 Dunn A J,Swiergiel A H,Beaurepaire R D.Cytokines as mediators of depression:what can we learn from animal studies?Biobehav Rev,2005,29(4-5):891-909.

56 Nd Dlgr,Asnis G M.The non-steroidal anti-inflammatory drug diclofe?nac sodium attenuates IFN-alpha induced alterations to monoamine turnover in prefrontal cortex and hippocampus.Brain Res,2003,977(1):70-79．

57 Wang J P,Dunn AJ.The role of interleukin-6 in the activation of the hy?pothalamo-pituitary-adrenocortical axis induced by endotoxin and in?terleukin-1 β.Brain Res,1999,815(2):337-348．

58曹莉莎,葉云,羅文,等.抗抑郁藥物作用靶點的研究進(jìn)展.中國藥房,2014,25(13):1227-1231.

59趙瑞珍,唐啟盛,徐向青,等.腦出血后抑郁大鼠腦內(nèi)NMDA受體NR1 mRNA、NR2B mRNA表達(dá)及中藥干預(yù)作用.中醫(yī)藥學(xué)報,2008,36(5):14-17.

60趙瑞珍,唐啟盛,田青,等.抑郁大鼠腦內(nèi)NMDA受體NR1、NR2B表達(dá)及中藥干預(yù)作用.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012,35(6):383-385.

61王慧慧,張百霞,葉小彤,等.基于“中藥作用機(jī)理輔助解析系統(tǒng)”的四逆散抗抑郁作用機(jī)制研究.中國中藥雜志,2015,40(19):3723-3728.

62楊培,李雪春,田晶辰,等.路優(yōu)泰對抑郁大鼠腦內(nèi)氨基酸水平的影響.世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2014,16(10):2174-2179.

63李冀,吳全娥,高彥宇,等.烏腺金絲桃對抑郁癥大鼠海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量5-HT及5-HIAA的影響.中醫(yī)藥信息,2012,29(5):18-20.

64薛天,梁寶方,袁欣,等.預(yù)知子提取物對大鼠腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響.中藥材,2013,36(5):797-800.

65廖國平,段晶晶,林敬明.前胡提取物對抑郁癥模型大鼠腦內(nèi)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響研究.海峽藥學(xué),2016,28(7):17-20.

66王景霞,張建軍,李偉,等.白芍提取物對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為學(xué)及大腦皮質(zhì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.中華中醫(yī)藥雜志,2010,25(11):1895-1897.

67王玉婷,丁虹,邱春玉,等.山臘梅葉醇提物對慢性應(yīng)急抑郁模型小鼠行為學(xué)及腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.中成藥,2015,37(5):1087-1090.

68童研,金釗,趙煥瑛.大黃素甲醚對慢性輕度不可預(yù)見應(yīng)激大鼠海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.中藥藥理與臨床,2015,31(1):54-57.

69耿甄彥,徐維平,魏偉,等.黃精皂苷對抑郁模型小鼠行為及腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.中國新藥雜志,2009,18(11):1023-1026.

70崔廣智,金樹梅.芍藥苷對強(qiáng)迫游泳小鼠腦內(nèi)單胺遞質(zhì)的影響.天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012,31(2):83-84.

71梁衛(wèi)青,浦錦寶,陳宇,等.柴胡白芍總皂苷對慢性應(yīng)激大鼠行為學(xué)和海馬組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015,33(8):1888-1890.

72郭超峰,銀勝高,夏猛,等.合歡花總黃酮對抑郁模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2013,15(6):1318-1322.

73張萍,趙錚蓉,吳月國,等.百合地黃湯活性部位對大鼠抑郁模型行為學(xué)及腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2013,31(8):1759-1761.

74陳建,王賀,陳志展,鄭良樸,林久茂,郝萬山.柴桂溫膽定志湯對抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)的影響.福建中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2010,20(5):10-12.

75王永志,杜儀,韓玉,等.柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響[J].柴胡疏肝散對抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響.北京中醫(yī)藥,2014,33(1):50-53.

76許釩,宋欣,陶春蕾,等.當(dāng)歸芍藥散對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為及中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.中國中藥雜志,2011,36(13):1824-1826.

77韓遠(yuǎn)山,藺曉源,易剛強(qiáng),等.復(fù)方柴金解郁片對慢性應(yīng)激抑郁大鼠HPA軸及海馬單胺神經(jīng)遞質(zhì)的影響.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2017,34(3):240-244.

78焦朝鵬,張培紅,劉雙秀,等.化濁解郁湯對抑郁模型大鼠行為學(xué)及腦皮質(zhì)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響.新中醫(yī),2012,44(11):129-131.

79吳沛然,湯久慧,張麗萍,等.加味溫膽湯對抑郁模型大鼠海馬SS、SP、NPY、CRH含量的影響.中華針灸電子雜志,2015,4(6):259-262.

80陳利平,王發(fā)渭,孫志高,等.舒郁散對慢性應(yīng)激抑郁大鼠行為及海馬神經(jīng)肽表達(dá)的影響.中國中醫(yī)藥信息雜志,2014,21(4):46-48.