中藥化學成分PK/PD研究進展＊

梁林金，吳玲芳，葉 婷，亓 旗，崔雅萍，李 師，梁文儀，陳文靜，張?zhí)m珍

（北京中醫(yī)藥大學中藥學院 北京 100102）

藥代動力學與藥效學（Pharmacokinetic-Pharmacodynamic，PK/PD）結(jié)合模型是研究藥物的體內(nèi)過程、藥物對機體的作用以及二者之間關(guān)系的有力工具。1979年，Sheiner等[1]建立了一個同時描述藥代動力學和藥效學的模型，該模型被很好地應(yīng)用于西藥的研究中，但是藥代動力學、藥效學及二者之間的聯(lián)系在中藥領(lǐng)域的研究相對比較薄弱，為實現(xiàn)中藥及其制劑的長足發(fā)展以及能在國際領(lǐng)域得到廣泛認可，研究人員在這方面做了很多工作，并取得了一定成果。本文就目前PK/PD結(jié)合模型在中藥單體及有效部位、單味中藥以及中藥復方的應(yīng)用進行了綜述，以期為今后相關(guān)研究提供參考。

1 中藥單體成分及有效部位的PK/PD研究

中藥單體及有效部位的成分相對比較明確，其作用機制研究較為充分，因此可以按照化學藥物的方法進行PK/PD研究。

1.1 中藥單體成分

張雪[2]等選用代謝失衡動力學參數(shù)k的變化率作為替代藥效指標，建立了多靶點PK/PD模型。研究表明，丹酚酸A（Salvianolic acid，Sal A）在早期就能發(fā)揮對缺血性心衰的保護作用且藥效持續(xù)性好。任欣怡[3]等建立了基于Sal A對大鼠血漿中同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）調(diào)節(jié)作用的PK/PD結(jié)合模型。結(jié)果表明，Sal A對總同型半胱氨酸（Total Homocysteine，tHcy）的轉(zhuǎn)硫途徑消除作用強于丹參素而對tHcy的上升促進作用弱于丹參素。陳淵成[4]等建立了基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的PK/PD結(jié)合模型，并對丹參素心血管活性的貢獻率進行了評價。結(jié)果顯示，丹參素血藥濃度對還原型谷胱甘肽的影響最大，且有顯著的抗氧化活性。Song J等[5]以不同時間點血清樣本中黃芩苷含量為PK指標，以黃芩苷含藥血清對PC12細胞氧化損傷的保護作用為PD指標，建立了PK/PD結(jié)合模型。研究表明，黃芩苷在體內(nèi)外均有抗氧化作用，且其效應(yīng)與血清中黃芩苷時量關(guān)系均呈正相關(guān)。于宜平[6]等于不同時間點對灌胃黃芩苷后的模型大鼠進行采血、測量體溫，并測定黃芩苷血藥濃度；擬合了PK/PD結(jié)合模型。結(jié)果表明，黃芩苷解熱作用的IC50較小，其量效關(guān)系范圍較窄，效能低。施余杰[7]等通過建立PK/PD模型與體外α-葡萄糖苷酶抑制相結(jié)合的方法，驗證了齊墩果酸和熊果酸可能是通過與大鼠肝微粒體孵育后因被代謝或與蛋白結(jié)合，導致其α-葡萄糖苷酶抑制活性消失而發(fā)揮作用。田樂等[8]結(jié)合PK/PD模型，從單體角度研究了雙黃連口服液中連翹酯苷A的PK marker特性，發(fā)現(xiàn)連翹酯苷A與抗病毒藥效之間存在較好的相關(guān)性。

安全[9,10]等建立PK/PD模型對環(huán)維黃楊星D及其制劑進行研究，結(jié)果表明，貼劑的環(huán)維黃楊星D作用于心肌的效能，以及其與受體親和力，較口服給藥更好。Xue Ding[11]等研究了甘草次酸和芍藥苷的組合鎮(zhèn)痛作用，并確定了其PK/PD特征。結(jié)果表明，二者有協(xié)同作用，可能適合治療局部陣痛、抗炎。張泉龍等[12]進行了大鼠體內(nèi)烏頭堿口服給藥和透皮給藥的藥動學研究，同時以QT間期、QRS間期和心率為PD指標，建立了PK/PD結(jié)合模型。結(jié)果表明，經(jīng)皮給藥在藥動學和藥效學方面均優(yōu)于口服給藥。王秋娟等[13]對關(guān)附甲素的PK/PD研究結(jié)果顯示，關(guān)附甲素分布較快，其效應(yīng)峰值滯后于血藥濃度值。王曉紅等[14]運用PK/PD模型對苦參堿和氧化苦參堿靜脈給藥后在兔體內(nèi)的處置和效應(yīng)動力學作定量分析。結(jié)果表明，二者與受體的親和力大小相近，且苦參堿的內(nèi)在活性相對較大。Shi S[15-17]等在對蝙蝠葛堿（Dauricine，Dau）、蝙蝠葛蘇林堿（Daurisoline，DS）的研究中，建立了PK/PD結(jié)合模型，成功預測了DS血藥濃度及其藥理效應(yīng)，且發(fā)現(xiàn)DS和Dau靜脈注射后效應(yīng)與血藥濃度并不直接相關(guān)。Yan T[18]等在甘草甜素的PK/PD相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，其可有效阻止對乙酰氨基酚誘導的肝毒性而起到保肝作用。

王麗[19]等給大鼠注射高劑量或低劑量黃連堿后，在不同時間點測量肛溫，并測定血漿樣本的血藥濃度；選取體溫為PD指標，進行PK/PD模型擬合。結(jié)果顯示，黃連堿解熱作用具有效能高和效價強的特點。黃芳[20]等通過測定血漿中表告依春的濃度，采用3種PK/PD擬合模型，分別對藥效參數(shù)進行擬合，研究了板藍根總生物堿中表告依春在酵母致熱大鼠體內(nèi)的藥動學和藥效學關(guān)系。結(jié)果顯示，表告依春在正常大鼠和發(fā)熱大鼠體內(nèi)的藥動學行為無明顯差異。田瑤[21,22]等建立PK/PD模型對青藤堿進行研究，結(jié)果預測了關(guān)節(jié)腔局部的青藤堿濃度和效應(yīng)隨時間變化的規(guī)律，且經(jīng)皮給藥后藥物從效應(yīng)室消除的速率慢于口服給藥，效應(yīng)維持的時間較長。戴亮[23]等利用PK/PD結(jié)合模型研究了松果菊苷的藥理作用及作用機制，并將其藥效學特征與藥代動力學行為進行了聯(lián)系與比較。結(jié)果證實，松果菊苷的代謝產(chǎn)物-3，4-二羥基苯乙醇及其硫酸結(jié)合產(chǎn)物在血漿樣本質(zhì)譜中響應(yīng)最高。

1.2 中藥有效部位

楊永茂[24]等以蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素和大黃酚為PK指標，以腫瘤壞死因子α、內(nèi)毒素和二胺氧化酶為PD指標，建立了大黃游離蒽醌PK/PD結(jié)合模型。結(jié)果表明，在重癥急性胰腺炎性腸損傷治療過程中，大黃中發(fā)揮改善微循環(huán)作用的可能是大黃酸；抑制細胞核中的蛋白合成相關(guān)過程的可能是大黃素。柳曉泉[25]等篩選丹參水溶性成分對心血管保護作用的靶標，基于PK/PD模型對其作用機制進行探討，揭示了丹參水溶性成分與各個Biomaker間的內(nèi)在聯(lián)系，以及各靶標及其通路在心血管疾病中發(fā)揮的作用。劉曉[26]等以銀杏葉提取物對腎小球系膜細胞氧化損傷的保護作用為PD指標，以血清樣本中相關(guān)化合物濃度變化為PK指標建立了PK/PD模型，結(jié)果表明，銀杏葉提取物在體內(nèi)、外均具有抗氧化作用，并且其效應(yīng)與蘆丁、槲皮苷、山柰酚及異鼠李素的時量關(guān)系呈正相關(guān)。劉佳麗[27]以單胺神經(jīng)遞質(zhì)的變化量為PD指標成功建立了PK/PD模型，結(jié)果表明，給抑郁模型大鼠灌胃逍遙散石油醚部位后與整合藥代動力學擬合結(jié)果相同，且藥物效應(yīng)與血藥濃度之間存在逆時針滯后環(huán)。

2 單味中藥的PK/PD研究

單味中藥比中藥單體及有效部位成分更復雜，為更好地探索其有效成分及作用機制，需選用適當?shù)姆椒▽挝吨兴庍M行PK/PD相關(guān)性研究，為中藥的現(xiàn)代化研究提供科學依據(jù)。

Zhou S[28]等基于PK/PD模型結(jié)合人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Network，ANN）研究了干姜及其炮制后藥物濃度對其主要成分的相對貢獻藥效，結(jié)果表明，二者經(jīng)不同加工，活性成分相反；另外，ANN能夠很好的處理稀疏數(shù)據(jù)，是未來藥物發(fā)現(xiàn)發(fā)展的有力工具。嚴龍[29]等通過測定一組大鼠負重游泳力竭時間和強迫游泳累計不動時間，另一組取大鼠血漿幾種酶的活力，建立了中藥仙茅的PK/PD結(jié)合模型。結(jié)果表明，仙茅中苔黑酚葡萄糖苷在大鼠體內(nèi)的藥效指標與游泳力竭時間不存在線性關(guān)系，但與強迫游泳實驗呈負相關(guān)；且仙茅PK/PD模型可以很好的用于游泳耐力效應(yīng)的預測。Li H等[30]以大鼠灌胃給藥后不同時間點采血量、體溫以及血漿NO濃度為PD指標，同時測定大黃酸血藥濃度為PK指標，建立了PK/PD擬合模型。結(jié)果表明，大黃通過降低血漿NO濃度發(fā)揮解熱作用，但其作用的量效關(guān)系范圍較窄，效能較低。

Wang X[31]等結(jié)合PK/PD擬合模型研究丹參聯(lián)合咪達唑侖的作用效果，結(jié)果表明，丹參與咪達唑侖可能通過抑制CYP3A聯(lián)合治療延長催眠效果，但是丹參在大鼠CYP3A上無酶誘導作用。Lau C[32]等在中草藥對CYP3A4體外活性表達的影響的研究中發(fā)現(xiàn)使用黨參和黃芪可能使CYP3A4底物濃度增加導致毒性增強；而苦參和地黃可能抑制CYP3A4，使治療效果降低。呂俊蘭[33，34]等將PD/PK結(jié)合模型引入整合藥代動力學、血清藥理學研究大黃。研究表明，基于PD/PK的中藥日服用次數(shù)的研究方法是可行的，且大黃用于治療黃疸時，以一日服用兩次為佳。王寶蓮[35，36]等根據(jù)五味子的保肝降酶作用和五味子有效木脂素成分體內(nèi)變化過程進行相關(guān)性研究，結(jié)果表明，五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素4種有效成分體內(nèi)藥代動力學與大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平隨時間變化過程存在一定聯(lián)系，且醇提物不同指紋圖譜中均含有4種有效成分，可為后續(xù)五味子相關(guān)研究提供參考信息。

3 中藥復方的PK/PD研究

中藥復方有多組分、多靶點、多途徑、多效應(yīng)的作用特點，因此在PK/PD結(jié)合研究中較為復雜。但是，中醫(yī)臨床治療上主要使用中藥及其復方，所以建立中藥及其復方的PK/PD結(jié)合模型尤為重要。

唐文富[37]等進行了大承氣湯在重癥急性胰腺炎中的PK/PD研究，結(jié)果顯示，該方中多種成分的效應(yīng)指標呈明顯的滯后效應(yīng)，不適合進行多元回歸分析；而柚皮苷可能是進行大承氣湯PK/PD模型研究的最佳方劑成分和藥效指標。Du L[38，39]等利用PK/PD模型對解熱藥YL2000進行研究，檢測了其中的黃芩苷和小檗堿在發(fā)熱大鼠體內(nèi)的血藥濃度，結(jié)果表明，可以選擇黃芩苷為YL2000解熱作用的指示性成分。宋玨[40-44]等利用PK/PD模型對黃連解毒湯進行研究，結(jié)果表明，黃芩苷可能是黃連解毒湯及黃芩抗氧化作用的活性成分，且作用時間較長，而漢黃芩苷也有一定的抗氧化作用；黃連解毒湯能發(fā)揮抗缺血性腦損傷的作用與梔子苷在體內(nèi)的含量有關(guān)，且梔子苷主要在給藥前期發(fā)揮作用。Ren W[45]等對黃連解毒湯中41種主要成分進行了測定，建立了黃連解毒湯血液動力學和抗炎作用時間過程的PK/PD結(jié)合模型，結(jié)果表明，黃連解毒湯通過生物堿、類黃酮和環(huán)烯醚萜協(xié)同作用抑制炎癥。Li R[46]等對四逆湯的藥代動力學與藥效學進行相關(guān)性研究，有效成分烏頭堿對其功效起重要作用。林力[47，48]等對中藥復方雙參通冠方進行PK/PD模型擬合。從復方中得出人 參 皂 苷 Re、Rb1、Rd、Rc、Rb2-3、Rf、去 氫 紫 堇 堿（Dehydrocorydaline，DHC）、四氫帕馬?。═etrahydropalmatine，THP）、鹽酸小檗堿（Hydrochloride Berberine，HB）、丹酚酸 B（Salvianolic Acid B，SAB）、紫草酸（Lithospermic Acid，LA）和迭香酸（Rosmarinic acid，RA）12個指征成分，并在中醫(yī)藥指示性研究中解釋了中藥制劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和相容性規(guī)律。Wu D[49]等結(jié)合計算機藥理學方法研究了通冠膠囊，可為后續(xù)PD建模提供幫助。Song J[50]等建立PK/PD模型對玉屏風散進行研究，結(jié)果表明，黃芪苷在玉屏風散免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。徐攀[51]等對醒腦靜進行PK/PD相關(guān)性探討，結(jié)果顯示，醒腦靜有明顯的抗氧化及抗炎作用。賴寶林[52]對芎冰微乳的研究中，選擇興奮性氨基酸遞質(zhì)（Excitatory Amino Acid，EAA）、抑制性氨基酸遞質(zhì)（Inhibitory Amino Acid，IAA）為大鼠大腦中局灶性腦缺血模型的PD指標，建立了腦局部PK/PD模型，結(jié)果表明，芎冰微乳鼻腔給藥后可以通過調(diào)整缺血腦組織中EAA和IAA的含量，減輕興奮毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

童榮生[53，54]等利用PK/PD模型對半夏瀉心湯及其苦降藥組進行相關(guān)性分析，結(jié)果表明，半夏瀉心湯在PK和PD方面均優(yōu)于苦降藥組，且黃芩苷、黃芩素、小檗堿、巴馬汀是半夏瀉心湯和苦降藥組調(diào)節(jié)胃腸運動的主要藥效成分。周偉[55]通過3種PK/PD模型來研究“銀翹”藥對配伍前后的變化，結(jié)果表明，抗HIV病毒主要的物質(zhì)成分群的標志性成分中，關(guān)聯(lián)性極好的為金銀花中3，4-二咖啡酰奎寧酸，再者是連翹中異連翹酯苷。周惠芬[56]等對黃芪與川芎有效部位配伍灌注腦缺血大鼠后，并對川芎嗪藥動學及大鼠血漿中乳酸脫氫酶藥效學變化進行研究成功建立了PK/PD結(jié)合模型，可有效地用于預測黃芪川芎配伍后川芎嗪的血藥濃度和效應(yīng)。王怡薇[57]等以戊己丸中巴馬汀的不同灌流液濃度為PK指標，以細胞收縮率為PD指標建立了PK/PD擬合模型，結(jié)果表明，擬合曲線與戊己丸的實測曲線相符合，有利于戊己丸組方原理的進一步闡明。鄭芳昊[58]對麻黃-桂枝藥對配伍進行研究，對不同組別麻黃堿的血液藥代動力學參數(shù)和腦透析液動力學參數(shù)進行比較，通過PK/PD模型擬合，表明不同配伍組大鼠對麻黃堿均產(chǎn)生了顯著的耐受性，且桂枝可以抑制麻黃堿引起的興奮性變化。史俊構(gòu)[59]建立PK/PD模型，將石杉堿甲-磷酸川芎嗪復方中濃度-時間-效應(yīng)三者相關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)了藥物劑量與藥效的轉(zhuǎn)化。

姚宏[60]以血栓通注射液主要藥效成分Rg1為PK指標，特征代謝標記物為PD指標，提出了基于代謝組學的中藥PK/PD研究方法，結(jié)果表明，可通過血漿中的Rg1濃度預測血栓通注射液在體內(nèi)的藥物效應(yīng)變化。趙星[61]等以大鼠血液流變學為PD指標，將復方中各指標成分的血藥濃度與相關(guān)藥效學指標進行PK/PD擬合，結(jié)果表明，大鼠注射腦得生后，大豆苷元的血漿濃度與大鼠的全血黏度下降呈正相關(guān)；人參皂苷Rg1和三七皂苷R1存在負相關(guān)。詹淑玉[62]等以人參皂苷Rg1、Rb1為PK標記物，以血清NO為PD指標，建立了心肌缺血大鼠單劑量靜脈給生脈注射液藥后的PK/PD結(jié)合模型。結(jié)果顯示，生脈注射液效應(yīng)與血藥濃度并不相關(guān)。彭瓏[63，64]等在對清開靈注射液的研究中以黃芩苷和梔子苷在酵母致熱大鼠體內(nèi)的血藥濃度為PK指標，以發(fā)熱大鼠體溫下降值為PD指標，建立了PK/PD結(jié)合模型，結(jié)果表明，黃芩苷和梔子苷均以雙室模型擬合較優(yōu)，且黃芩苷和梔子苷對清開靈注射液解熱作用有決定性作用。黃素培[65]建立了PK/PD結(jié)合模型進行研究，發(fā)現(xiàn)康艾注射液在體內(nèi)發(fā)揮直接抑制腫瘤細胞增殖作用的主要成分為氧化苦參堿和苦參堿。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，近年來PK/PD結(jié)合模型在中藥單體成分中使用較多，由于中藥多成分、多靶點、多途徑的作用特點，選擇合適的效應(yīng)指標并進行良好的模型擬合較為困難，故PK/PD結(jié)合模型在單味中藥及中藥復方領(lǐng)域的應(yīng)用受到極大限制。中藥是中國醫(yī)藥事業(yè)的傳統(tǒng)項目，更好地發(fā)掘利用中藥來治病救人是醫(yī)藥工作者的奮斗目標。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，PK/PD研究愈加深入，因此建立有中醫(yī)藥特色的PK/PD結(jié)合模型十分必要，這對闡明中藥多成分的作用機制和科學內(nèi)涵、對中藥的繼承研究與開發(fā)具有重要意義。

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