原發(fā)性肺黏液腺癌的研究進(jìn)展

黃承路 韓少輝 徐蘇琴 綜述 趙俊剛 審校

原發(fā)性肺黏液腺癌的研究進(jìn)展

黃承路1韓少輝1徐蘇琴2綜述 趙俊剛1審校

原發(fā)性肺黏液腺癌多發(fā)生于成年男性，是發(fā)病率低的肺腺癌的一種亞型，因其無(wú)明顯臨床特異性，容易造成誤診，給患者造成不良的預(yù)后，因此我們需要進(jìn)一步了解該種疾病并通過多種手段早期確診。手術(shù)治療仍然是該病的首選方式，不僅可以切除病灶還可以進(jìn)一步病理確診、基因檢測(cè)、腫瘤分期及預(yù)后判定，以及為后續(xù)化療做準(zhǔn)備。最近幾年，隨著基因技術(shù)的不斷發(fā)展與創(chuàng)新，發(fā)現(xiàn)該疾病的發(fā)生與KRAS基因突變、ALK基因重排以及其相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)。相關(guān)基因突變和信號(hào)通路可成為治療該病的靶點(diǎn)，這為新的靶向藥物的研制提供了多種思路。但是仍然有許多問題需要進(jìn)一步研究，包括原發(fā)性肺黏液腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案、靶向藥物的耐藥問題以及新的KRAS抑制劑的研制。本文從原發(fā)性肺黏液腺癌的定義和發(fā)病機(jī)制、診斷以及最新的一些治療手段研究進(jìn)行綜述。

原發(fā)性肺黏液腺癌；EGFR；ALK；KRAS；靶向治療

原發(fā)性肺黏液腺癌(Primary pulmonary mucinous adenocarcinoma，PPMA)是非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)中肺腺癌的一類亞型，發(fā)病率低，其代表了所有分泌黏液肺腺癌的亞型，包括原位型黏液腺癌(Mucinous adenocarcinoma in situ，m-AIS)、微浸潤(rùn)型黏液腺癌(Mucinous minimally invasive adenocarcinoma，m-MIA)、浸潤(rùn)型黏液腺癌(Invasive mucinous adenocarcinoma，IMA)、實(shí)體為主伴黏液分泌型腺癌(Solid predominant with mucin production，SA)以及膠樣癌(Colloid carcinoma)。因其無(wú)明顯特異性，早期容易誤診為結(jié)核、肺炎及其它肺內(nèi)疾病，造成病程的拖延，甚至轉(zhuǎn)移而預(yù)后差。所以早期診斷該病是非常必要的。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外對(duì)這一亞型的肺腺癌有了很多新觀點(diǎn)、新成果。因此，本文從PPMA的定義和發(fā)病機(jī)制、診斷以及最新的一些治療手段等研究作一綜述。

1 PPMA的定義和發(fā)病機(jī)制

1981年世衛(wèi)組織(WHO)將肺腺癌分為腺泡性腺癌、乳頭狀腺癌、細(xì)支氣管肺泡癌和實(shí)性腺癌伴黏液形成四類，沒有黏液性腺癌的分類。而1989年，Kish等[1]報(bào)道了5例具有印戒細(xì)胞特征的肺黏液性腺癌，首次提出了PPMA的概念。后面的文獻(xiàn)PPMA多以膠樣癌和黏液型細(xì)支氣管肺泡癌報(bào)道。由于概念沒有完全統(tǒng)一，所以報(bào)道的可能不是同一種亞型，其預(yù)后有所差異。1992年Moran等描述了細(xì)支氣管肺泡癌的兩種亞型：一是肺的黏液性囊腺癌，另一個(gè)叫肺的黏液腺癌(所謂膠樣癌)。其中后者的病灶多為外周型，細(xì)胞惡性度低，癌細(xì)胞內(nèi)外可見大量黏液分泌，細(xì)胞外常有大大小小的“黏液湖”，這些緊密聚集成圓形、橢圓形或條索狀團(tuán)的癌細(xì)胞漂浮在黏液湖中，又叫肺原發(fā)性膠樣腺癌(Colloid adenocarcinoma)。2004年WHO[2]將印戒細(xì)胞癌、黏液(膠樣)腺癌、黏液性囊腺癌作為肺腺癌的變異亞型。2011年2月國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)等多學(xué)科聯(lián)合發(fā)表肺腺癌的新分類中，對(duì)肺腺癌的分類做了重大改進(jìn)，其中含黏液的腺癌分為原位型黏液腺癌、微浸潤(rùn)型黏液腺癌、浸潤(rùn)型黏液腺癌、實(shí)體為主伴黏液分泌型腺癌、膠樣癌[3]。2015年WHO借鑒了2011年多學(xué)科聯(lián)合發(fā)表肺腺癌的新分類，取消了透明細(xì)胞癌、印戒細(xì)胞癌，不用黏液型囊腺癌的名稱而將其歸入膠樣癌[4]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)于PPMA的理解還在不斷地深化中。

肺黏液腺癌的發(fā)病機(jī)制目前不是十分清楚。但近年來(lái)大量報(bào)道了KRAS基因突變與肺黏液腺癌有密切的關(guān)系，甚至發(fā)現(xiàn)了HER2基因的突變[5]。在KRAS突變的IMA中，相較于混合型黏液腺癌或者非黏液型腺癌，KRAS突變更常見于純凈的黏液型腺癌。IMA與KRAS的點(diǎn)突變有關(guān)，即與堿基(G-A)突變關(guān)系更大，而與堿基(G-T或G-C)突變關(guān)系不大。研究證實(shí)了細(xì)胞外黏蛋白以及肺腺癌中黏蛋白的組織學(xué)模式與KRAS突變有密切關(guān)聯(lián)，IMA較其他子亞型KRAS突變更常見，而印戒細(xì)胞癌與EGFR、KRAS突變、細(xì)胞外黏蛋白關(guān)系不大，主要與ALK重排有關(guān)[6]。同時(shí)，NKX2-1(也叫TTF-1)是特異性的腫瘤抑制基因，其可以抑制KRAS突變，它的表達(dá)減少或缺失與IMA的發(fā)生有關(guān)[7-8]。還有學(xué)者在KRAS突變陰性的黏液型肺癌患者中通過基因分析發(fā)現(xiàn)了許多潛在的靶向基因融合和突變，包括融合基因CD74-NRG1、VAMP2-NRG1、TRIM4-BRAF、TPM3-NTRK1和EML4-ALK，以及突變基因ERBB2，BRAF和PIK3CA，而TP53突變是少見的[9]。這豐富了KRAS突變陰性的肺黏液型腺癌的靶向治療思路。Guo等[10]報(bào)道了分子信號(hào)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致IMA，信號(hào)基因包括轉(zhuǎn)錄因子FOXA3，SPDEF，HNF4A，黏蛋白基因MUC5AC，MUC5B，MUC3以及一個(gè)抑制免疫的控制位點(diǎn)VTCN1/B7-H4?；騀OXA3或者SPDEF的誘導(dǎo)連同突變的KRAS足以使肺上皮細(xì)胞發(fā)展成惡性的黏液性肺腫瘤。在人類KRAS突變的黏液性肺癌中，F(xiàn)OXA3和SPDEF誘導(dǎo)MUC5AC和MUC5B，而HNF4A誘導(dǎo)MUC3的表達(dá)。ChIP-seq(結(jié)合位點(diǎn)分析法與第二代測(cè)序技術(shù))聯(lián)合CRISPR/Cas9技術(shù)發(fā)現(xiàn)，黏蛋白基因MUC5AC，MUC5B的上游增強(qiáng)區(qū)域被SPDEF基因所限制，這是黏蛋白基因表達(dá)所必須的。另外，ALK重排也與PPMA有關(guān)，在由黏蛋白生成亞型的實(shí)體瘤中，ALK重排顯著增加。Qu等報(bào)道[11]，ALK重排的患者占所選研究的PPMA患者的34.2%，而一般ALK重排占NSCLC患者的3%～8%，而在肺腺癌中占到13%。這說(shuō)明了在PPMA患者中，ALK重排現(xiàn)象更常見。另外他們的試驗(yàn)顯示出在更年輕、非吸煙、晚期的以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PPMA患者中ALK重排更常見。然而在PPMA中，EGFR突變的發(fā)生率很低，這意味著患者對(duì)EGFR-TKI反應(yīng)性差，其預(yù)后可能不好[12]。因此ALK重排及KRAS突變?cè)赑PMA患者中出現(xiàn)的頻率明顯高于其他亞型的NSCLC患者。但是ALK重排與KRAS突變是相互排斥的，ALK重排和EGFR突變也很少同時(shí)存在[13]。

2 PPMA的診斷

該腫瘤多發(fā)生于成年男性，年齡為40～68歲，有咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛、氣短等癥狀，由于PPMA的癌細(xì)胞可以產(chǎn)生黏液，其臨床表現(xiàn)可為長(zhǎng)期反復(fù)咳白色黏液痰，此癥狀可以是其唯一的表現(xiàn)。PPMA的某些亞型惡性度較普通的腺癌低，如膠樣癌，可表現(xiàn)為完全無(wú)癥狀而于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。由于PPMA臨床特征無(wú)特異性，多因誤診為肺結(jié)核、肺炎及其他肺內(nèi)疾病，治療無(wú)好轉(zhuǎn)而懷疑為惡性腫瘤，可經(jīng)皮肺穿刺活檢或術(shù)后病理活檢確診。PPMA以周圍型居多，肺CT是目前常用診斷該疾病的方式之一，患者CT影像表現(xiàn)有一定特異性，可表現(xiàn)為軟組織密度磨玻璃結(jié)節(jié)或不規(guī)則團(tuán)塊影，伴毛刺征或分葉征[14]。也有報(bào)道提出，肺黏液腺癌在下肺葉的發(fā)生率較高，特別是KRAS基因突變的患者[15]，而有ALK重排的患者，腫瘤多發(fā)生于上肺葉，且多見于晚期(Ⅲ～Ⅳ期)、非吸煙患者。PPMA診斷主要經(jīng)病理明確。痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查、氣管鏡檢查取活檢和經(jīng)皮肺穿刺活檢都是重要的檢查手段。但黏液腺癌一般多見于消化道，且可轉(zhuǎn)移到肺部，所以在診斷時(shí)應(yīng)注意有無(wú)消化道腫瘤，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和腹部CT，胃鏡、腸鏡排除是否有胃腸道腫瘤。PPMA血清腫瘤標(biāo)志物中CEA、CA125可升高。為更好確診黏液腺癌的原發(fā)部位，在行病理活檢時(shí)，同時(shí)行免疫組化。原發(fā)性肺黏液腺癌病理免疫組化CK7、CK20、15%TTF-1陽(yáng)性、8% Napsin A陽(yáng)性，MUC2陰性，胃腸轉(zhuǎn)移性黏液性腺癌病理免疫組化CK20、Napsin A陰性[16]。

3 PPMA的治療

3.1 手術(shù)治療

是目前主要的治療方式，隨著電視輔助胸腔鏡手術(shù)(Video-assisted thoracic surgery，VATS)逐漸成熟，其術(shù)中出血少，術(shù)后并發(fā)癥少，創(chuàng)傷小，帶管時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)得到胸外科醫(yī)生的普遍認(rèn)可，PPMA大多為周圍型肺癌，VATS可作為PPMA外科治療的首選方式，特別適合早期病例。肺癌根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是肺葉切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，系統(tǒng)淋巴結(jié)包括縱膈淋巴結(jié)和肺門淋巴結(jié)，縱膈淋巴結(jié)在左胸至少清掃到第5、6、7、8、9五組，在右胸至少清掃到2、3、4、8、9五組。早期PPMA患者肺葉切除+縱膈淋巴結(jié)清掃，可獲得良好效果，預(yù)后好。晚期PPMA易出現(xiàn)肺內(nèi)、骨、腦、肝、腎上腺轉(zhuǎn)移，可行VATS姑息性治療即肺楔形切除術(shù)，不僅可切除原發(fā)病灶還可活檢確定病理分型，為以后的化療制定方案。

3.2 術(shù)后輔助化療

NSCLC的術(shù)后化療需根據(jù)手術(shù)及病理分期，以往的研究已經(jīng)證實(shí)ⅠA期的NSCLC術(shù)后輔助化療對(duì)患者的生存期無(wú)影響，Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者術(shù)后行輔助化療可明顯改善生存。ⅠB期患者具有低分化癌、楔形切除、腫瘤靠近切緣、非完全性切除、浸潤(rùn)血管等危險(xiǎn)因素，建議術(shù)后化療。該理論同樣適用于PPMA，而膠樣癌分化程度高、惡性度低，主要手術(shù)治療，術(shù)后可以不加化療，其預(yù)后較好。因?yàn)槿鄙俅髷?shù)據(jù)的研究，目前還沒有專門針對(duì)PPMA的化療標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為與普通肺腺癌一樣，可在鉑類基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物的化療，有報(bào)道方案如絲裂霉素+長(zhǎng)春新堿+順鉑(MVP)、長(zhǎng)春瑞濱+順鉑(NP)[17]。

3.3 基因靶向藥物治療

根據(jù)基因突變情況可考慮靶向藥物治療，分子靶向治療能夠延長(zhǎng)肺癌患者的生存期并提高生活質(zhì)量，這主要取決于癌細(xì)胞表達(dá)的特殊靶向蛋白。此治療方式有很小的副作用，比傳統(tǒng)的化療和放療有明顯的優(yōu)勢(shì)，但也存在一些問題。肺腺癌的前瞻性試驗(yàn)表明PPMA較非PPMA對(duì)于EGFR-TKI治療反應(yīng)更差。在NSCLC中，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)EGFR、KRAS基因突變及ALK基因重排現(xiàn)象，這其中EGFR突變的臨床治療應(yīng)用取得了較大的成功。EGFR突變意味著酪氨酸激酶抑制劑TKI治療有效。而KRAS是EGFR下游的一個(gè)靶點(diǎn)，這兩個(gè)基因的突變是相互排斥的，KRAS突變說(shuō)明EGFR-TKI治療EGFR突變的患者反應(yīng)性差、耐藥。SA比其他子亞型有更高的ALK重排率，有浸潤(rùn)性的臨床特征及不好的預(yù)后[18]，但是SA的ALK重排率高，可以受益于ALK抑制劑克唑替尼的治療，從而延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量。KRAS突變的患者對(duì)EGFR-TKI治療效果不佳，這也說(shuō)明為何IMA的EGFR-TKI治療效果不好。Meng等[19]在分析了6939例NSCLC的KRAS突變和生存率的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)有KRAS突變的早、中期肺腺癌患者的總體生存率顯著降低。故KRAS突變被認(rèn)為是NSCLC預(yù)后的不良因素。但最近有學(xué)者提出，可將突變的KRAS作為靶向治療的靶點(diǎn)?？梢灾苯右种芀RAS，比如Ostrem等[20]指出KRAS G12C突變體在與GTP結(jié)合后才能使KRAS突變處于活性狀態(tài)，他們找到了一個(gè)抑制劑，這個(gè)抑制劑能夠促使KRAS G12C突變體和GDP結(jié)合，抑制其與GTP結(jié)合，這樣便抑制了KRAS。還有一種是通過抑制KRAS下游的信號(hào)通路，KRAS活化后可以導(dǎo)致下游多個(gè)信號(hào)通路激活，目前研究較多的與腫瘤發(fā)展最密切的通路一個(gè)叫MAPK通路(Raf-MEK-ERK)，一個(gè)叫PI3K通路(PI3K/Akt/mTOR)。抑制一條通路不能有效抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，它會(huì)使另一條通路激活，甚至代償，Dogan等[21]研究證明了抑制MEK/mTOR，細(xì)胞增殖標(biāo)記蛋白表達(dá)明顯下降，說(shuō)明聯(lián)合靶向MEK和PI3K/Akt/mTOR比單劑單獨(dú)針對(duì)一個(gè)信號(hào)通路更好，即同時(shí)抑制MAPK與PI3K通路是治療KRAS突變的NSCLC的更好選擇[22]。司美替尼(AZD6244)是一種ATP非競(jìng)爭(zhēng)性的高選擇性的MEK1抑制劑，它能有效抑制MAPK通路；BYL719是高活性、高選擇性PI3K抑制劑，能抑制PI3K通路，BYL719能夠提高司美替尼治療KRAS突變的NSCLC的療效[23]。可見，在將來(lái)KRAS突變不再是預(yù)后不良的指標(biāo)，也有望成為靶向治療的重要靶點(diǎn)，病人將得到高效、特異、副作用小的治療。目前針對(duì)KRAS突變研發(fā)高效靶向藥物是肺癌治療的活躍領(lǐng)域。PPMA的KRAS突變率高，所以對(duì)KRAS突變靶向治療的研究意義重大。Hurbin等[24]在試驗(yàn)中證實(shí)黏液性腫瘤過多的表達(dá)IGF1R和KRAS突變，而非黏液性腫瘤會(huì)更多表達(dá)EGFR和TTF-1，更容易表現(xiàn)出EGFR突變。黏液性腫瘤與非黏液性腫瘤對(duì)于EGFR-TKIs治療的反應(yīng)是不同的，黏液性腫瘤對(duì)于EGFR-TKI治療效果差，耐藥。也有試驗(yàn)指出，非黏液腺癌的EGFR突變率高，而m-AIS與IMA的EGFR突變率低，對(duì)EGFR-TKI的治療耐藥[25]。近來(lái)，Nakaoku等[26]對(duì)KRAS突變陰性的IMA行基因融合分析，找到了IMA特異性的NRG1(神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1)融合基因，該融合基因更易出現(xiàn)在亞洲人種[27]，這為靶向治療KRAS突變陰性的IMA找到了新思路。Shin等[28]還在IMA患者中發(fā)現(xiàn)了SLC3A2-NRG1融合基因，有NRG1融合基因的患者較無(wú)該融合基因的患者總體生存差，指出SLC3A2-NRG1融合基因促進(jìn)ERBB2-ERBB3磷酸化和異源雙鏈核酸分子形成，從而通過旁分泌信號(hào)激活下游PI3K/Akt/mTOR通路，所以SLC3A2-NRG1可成為基因治療的靶點(diǎn)。最近發(fā)現(xiàn)的融合基因EML4-ALK存在于一小部分NSCLC中[29]，有學(xué)者通過qRT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)部分PPMA也存在此融合基因[30]。實(shí)驗(yàn)表明，SA的ALK重排陽(yáng)性率高于其他亞型。在最新的分類中，雖印戒細(xì)胞癌概念已經(jīng)被取消，但有學(xué)者報(bào)道其ALK重排陽(yáng)性率高[31-32]，所以可以選用ALK-TKI治療。克唑替尼(Crizotinib)是第一代ALK-TKIs，已經(jīng)被美國(guó)FDA和中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市，療效顯著，可用于治療ALK重排陽(yáng)性的PPMA。但是其僅對(duì)治療早期有效，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥，最近艾樂替尼(Alectinib)作為第二代ALK-TKI率先在日本批準(zhǔn)上市用于治療ALK重排陽(yáng)性的PPMA患者。艾樂替尼針對(duì)多種ALK融合基因突變有良好的活性，可以在克唑替尼治療失敗時(shí)使用艾樂替尼繼續(xù)后續(xù)治療。

4 小結(jié)與展望

PPMA是肺腺癌的一種亞型，發(fā)病率低，多見于成年男性。其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，容易誤診為肺內(nèi)的其他疾病而耽誤病情，確診需要病理活檢，并結(jié)合免疫組化排除胃腸道轉(zhuǎn)移。治療首先考慮手術(shù)切除病灶，結(jié)合化療或靶向藥物治療的綜合治療。目前傳統(tǒng)化療還沒有標(biāo)準(zhǔn)方案，未來(lái)可以通過大量PPMA患者的研究制定出標(biāo)準(zhǔn)方案?，F(xiàn)在PPMA具體的機(jī)制還不十分明確，但已知與相關(guān)基因有關(guān)，這給我們基因靶向治療找到了新的突破口，目前多個(gè)靶點(diǎn)多個(gè)信息通路的抑制劑正在研究中，特別是KRAS突變抑制劑的研制，相信在不久的將來(lái)更強(qiáng)的靶向藥物會(huì)出現(xiàn)，且會(huì)解決靶向藥物耐藥問題，從而為患者帶來(lái)新的希望。

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Theresearchprogressofprimarypulmonarymucinousadenocarcinoma

HUANGChenglu1，HANShaohui1，XUSuqin2，ZHAOJungang1

1.Department of Thoracic Surgery，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；2.Department of Radiology，The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College

Primary pulmonary mucinous adenocarcinoma with a low incidence，a subtype of lung adenocarcinoma，occurs in adult males because of its no significant clinical specificity，likely to cause misdiagnosis，and patients with adverse prognosis.Thus，we need further to understand this disease and early diagnosis through a variety of methods as soon as possible.Surgical treatment is still the preferred mode of this disease.With addition to resecting lesions，it is also further pathological diagnosis，gene testing，tumor staging and prognosis as well as preparation for following-up chemotherapy.In recent years，with the continuous development of genetic technology and innovation，the occurrence of this disease has been found to be related to KRAS gene mutation，ALK gene rearrangement and its related signal pathway.Related gene mutations and signaling pathways can serve as a target for the treatment of this disease，which provides a variety of ideas for the development of new targeted drugs.However，there are still many problems that need further study，including standard chemotherapy for primary pulmonary mucinous adenocarcinoma，drug resistance to targeted drugs，and the development of new KRAS inhibitors.This article reviews the definition of primary pulmonary mucinous adenocarcinoma and pathogenesis，diagnosis and some of the latest treatment methods.

Primary pulmonary mucinous adenocarcinoma；EGFR；ALK；KRAS；Target therapy

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院胸外科(沈陽(yáng) 110004)；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科

黃承路，男，(1989-)，碩士研究生，從事胸外科肺癌的研究。

趙俊剛，E-mail：zhaojghospital@163.com

R734.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.015

(收稿：2017-03-18)