合并肌少癥肝細胞癌患者的臨床病理特征及預后分析

曹勤，丁佑銘，汪斌，陳曉燕，陳辰，趙凱亮，戈建輝

（武漢大學人民醫(yī)院 肝膽腔鏡外科，湖北 武漢 430060）

原發(fā)性肝癌是消化系統常見的惡性腫瘤，預后較差，手術切除仍是患者有可能獲得治愈最有效的方法之一。盡管現代醫(yī)學在手術技術及圍術期處理上已經取得了很大的進步，但術后患者發(fā)生并發(fā)癥的概率仍然較高。術前充分的風險評估及臨床干預對患者治療方式的選擇及預后具有重要的意義。

肌少癥（sarcopenia）最初于1989年由Rosenberg[1]提出，定義為老年人骨骼肌面積的減少；歐洲老年肌少癥學會[2]2010年將其重新定義為骨骼肌面積、力量及功能漸進性的減退，進而增加軀體依賴、生活質量降低及死亡的風險。隨著研究進展，人們在罹患慢性阻塞性肺疾病、慢性心腎衰竭、惡性腫瘤的患者中也發(fā)現了類似的現象[3]。ESPEN在新近的營養(yǎng)學術語規(guī)范指南[4]中進一步將肌少癥分為原發(fā)性及繼發(fā)性，前者指在生理狀態(tài)下，由衰老導致的骨骼肌退行性變化，后者則由疾病、飲食蛋白質攝入不足、失用性萎縮等病理因素導致。有研究[5-7]表明，肌少癥是胰腺癌、乳腺癌、泌尿系統惡性腫瘤等預后不佳的危險因素。本文旨在通過對139例因肝細胞癌行肝癌切除術患者的臨床病理及隨訪資料的回顧性分析，初步探討肌少癥在肝細胞癌患者中的預后作用。

1 資料與方法

1.1　研究對象

選取自2010年3月—2016年6月期間因原發(fā)性肝癌就診于武漢大學人民醫(yī)院行肝切除術的139例患者為研究對象。納入標準：⑴ 術后病理檢查結果證實為原發(fā)性肝細胞癌；⑵ 手術方式為肝部分切除術；⑶ 術前1個月內行上腹部CT檢查。排除標準：⑴ 排除同時行膽道、胃腸道病損切除與重建等手術的患者；⑵ 排除同期行肝動脈化療栓塞術（TACE）或消融方式的患者。

1.2　肌少癥定義及分組

選取患者上腹部CT腰3水平（L3）橫斷面為測量平面，在圖像處理軟件MITK 3M3上將肌肉組織的CT值設置為-29～150 HU，對橫斷面上包括腹直肌、腹外斜肌、腹內斜肌、腹橫肌、腰大肌及脊旁肌在內的所有肌肉面積（cm2）進行定量測量（圖1），再除以患者身高的平方（m2），得到的結果定義為骨骼肌指數（skeletal muscle index，SMI）。肌少癥定義為SMI男性低于42 cm2/m2、女性低于38 cm2/m2[8]。根據是否合并肌少癥將患者分為肌少癥組及非肌少癥組。

圖1　腰3 CT橫斷面圖在MITK 3M3上的處理（肌肉組織的CT值設定為-29～150 HU；脂肪組織為-200～-50 HU）Figure 1　CT scan cross section at L3 level after MITK 3M3 treatment(–29 to150 HU for muscular tissue, and–200 to –50 HU for adipose tissue)

1.3　臨床指標

記錄患者性別、年齡、體質量指數（BMI）、是否合并糖尿病、術前肝功能（Alb、TBIL、IGCR15等）、手術情況、病理結果、術后并發(fā)癥發(fā)生及生存時間等指標。患者術后并發(fā)癥的診斷以國際肝臟外科學小組（ISGLS）制定的共識[9-11]為標準。總生存時間定義為手術日期至死亡或隨訪結束。

1.4　隨訪

所有患者術后均未采取化療?；颊咝g后1個月門診復查上腹部CT，以后每個月復查腫瘤標記物甲胎蛋白AFP及上腹部B超，每6個月復查上腹部平掃+增強CT。

1.5　統計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，并采用獨立樣本t檢驗進行分析，計數資料采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier及Log-rank檢驗，并采用Cox比例風險模型進一步分析影響預后的危險因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1　一般資料

納入的139例患者中，56例（40.3%）患者合并肌少癥。肌少癥組患者BMI明顯低于非肌少癥組（P=0.023），兩組在腫瘤的TNM分期及微血管浸潤方面有顯著差異（P＜0.05），在年齡、性別、合并糖尿病、肝功能及其他指標方面未見明顯差異（均P＞0.05）。兩組SMI分別為（38.68±3.24）cm2/m2、（46.82±4.95）cm2/m2，差異有統計學意義（P＜0.001），其中，男性分別為（40.41±1.89）cm2/m2、（49.91±1.78）cm2/m2；女性分別為（34.71±1.86）cm2/m2、（40.04±1.91）cm2/m2，差異均有統計學意義（均P＜0.001）（表1）。

表1　肌少癥組與非肌少癥組患者的一般資料比較Table 1　Comparison of the general data between sarcopenia group and non- sarcopenia group

表1　肌少癥組與非肌少癥組患者的一般資料比較（續(xù)）Table 1　Comparison of the general data between sarcopenia group and non- sarcopenia group (Continued)

2.2　術后并發(fā)癥發(fā)生情況

盡管兩組患者在術后出血、膽汁漏、肝臟衰竭及腹水形成等方面無統計學差異（均P＞0.05），但肌少癥組患者術后發(fā)生感染的概率顯著增加（P=0.022），且發(fā)生所有并發(fā)癥及嚴重并發(fā)癥（Clavien-Dindo III級及以上）的發(fā)生率明顯高于非肌少癥組（P=0.002、P=0.040）（表2）。術后恢復時間肌少癥組較非肌少癥組患者明顯延長[（17.35±4.14）d vs.（11.33±3.08）d，P=0.004]，需要入ICU治療的例數也明顯增高[7（12.5%）vs. 2（2.4%）P=0.018]。

表2　兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%）]Table 2　Comparison of the postoperative complications between the two groups [n (%)]

2.3　術后總生存率

Kaplan-Meier生存分析表明，肌少癥組患者的總體生存時間明顯低于非肌少癥組（P=0.040）（圖2）。Cox比例風險模型顯示，同腫瘤的分化程度、TNM分期及微血管浸潤等因素一樣，肌少癥也是影響患者總生存率的危險因素（P=0.001，HR=2.090，95% CI=1.340～3.259）（表3）。

圖2　肌少癥組與非肌少癥組患者生存曲線Figure 2　Survival curves of patients in sarcopenia group and non- sarcopenia group

表3　影響HCC患者總生存率因素的Cox回歸分析Table 3　Cox proportional hazard analysis of factors aあecting overall survival in HCC patients

3 討 論

肌少癥作為肝惡性腫瘤預后不佳的危險因素已在多項研究中得到了證明，Lodewick等[12]對171例結直腸癌肝轉移肝切除術后患者進行生存分析，結果顯示肌少癥是1、3、5年總生存率降低的獨立危險因素；Zhou[13]對67例肝膽管細胞癌患者的研究同樣證明了肌少癥是總生存率降低的危險因素；與肝癌其他治療方式相關的預后研究也得出了相似的結論[14-15]。本研究結果表明，合并肌少癥的肝細胞癌患者不僅術后總生存率顯著下降，術后并發(fā)癥發(fā)生的風險也顯著增加，恢復時間顯著延長。

惡性腫瘤患者往往伴隨著代謝水平的增加及蛋白質組織的大量消耗，除了脂肪組織的減少外，肌肉組織的衰減也是其中的一個重要組成部分。研究[16]表明，肌少癥間接地反映了機體的營養(yǎng)及代謝狀態(tài)，合并肌少癥的肝細胞癌患者較差的營養(yǎng)狀況可能是其術后并發(fā)癥發(fā)生概率增加的原因之一。此外，肌少癥患者免疫功能的改變可能也是影響其預后的重要原因。人體的肌肉組織不僅在能量代謝及運動機能方面具有十分重要的作用，還是重要的內分泌器官[17]，能分泌包括IL-6、IL-8、IL-15等在內的多種細胞因子，這些細胞因子通過內分泌或旁分泌作用參與人體的免疫防御等生物學過程。研究[18]表明，肌少癥患者體內的IL-15水平降低，進而影響了自然殺傷T細胞的存活及轉化。而其他促炎抗炎因子水平的失衡也可能通過改變患者體內的炎性水平而影響腫瘤的預后。不僅如此，骨骼肌產生的谷氨酰胺[19]可激活淋巴細胞與單核細胞，幫助其發(fā)揮免疫作用，而肌肉組織的衰減往往意味著谷氨酰胺水平的降低。肌少癥患者免疫功能的降低可能是其術后發(fā)生感染等并發(fā)癥概率顯著增加的重要原因之一。而患者并發(fā)癥的增加，則可能會直接導致術后恢復時間的延長。

肌肉組織的衰減不僅會影響患者的營養(yǎng)代謝及免疫功能，在Harimoto[20]的研究中還與肝癌的侵襲性行為有關。此外，在胰腺癌的研究中，作為預后因素，肌少癥不僅與諸如糖尿病及貧血等合并癥[21]的存在有關，還與腫瘤的生物學行為[22]，如腫瘤分期、分化有關，這與Harimoto[20]的結論一致。而本研究也證實了肌少癥與患者的BMI及TNM分期、微血管浸潤有關，這可能在一定程度上解釋了肌少癥與肝細胞癌患者術后總生存率降低的關系。

鑒于肌少癥對腫瘤患者預后的影響，不少臨床研究進一步探討了肌少癥的治療措施，以期改善預后。目前，肌少癥的治療主要致力于3個方面，即飲食、運動及藥物治療。Beaudart等[23]的一項Meta分析表明運動，包括有氧運動、抵抗運動等在改善肌少癥患者預后中具有十分重要的作用。Kappus等[24]的系統綜述表明，營養(yǎng)補充配合一定的體力運動可能會改善肌少癥的消極作用。Koya等[25]的研究也表明，支鏈氨基酸的補充可有效地減少合并慢性肝病肝癌患者肌肉組織的萎縮，與一定的體力運動相結合后，效果更加顯著。除飲食及運動外，盡管有研究[26]表明老年患者補充雄激素可以減輕肌少癥及虛弱，提高患者生存質量，減少住院率，但目前尚無有效的藥物可顯著的改善肌少癥患者的預后。

盡管本研究初步證實了肌少癥作為肝癌患者預后不佳的危險因素，但仍存在一定的局限性，一方面，該研究為回顧性研究且樣本數量較??；另一方面，在定義肌少癥時僅僅考慮了骨骼肌的面積，缺乏骨骼肌力量等其他指標，這可能在一定程度上影響了結論的說服力。此外，關于肌少癥影響惡性腫瘤患者預后的機制及規(guī)范有效的治療方法仍需進一步探討。

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