合并肌少癥肝細(xì)胞癌患者的臨床病理特征及預(yù)后分析

曹勤，丁佑銘，汪斌，陳曉燕，陳辰，趙凱亮，戈建輝

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽腔鏡外科，湖北 武漢 430060）

原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，預(yù)后較差，手術(shù)切除仍是患者有可能獲得治愈最有效的方法之一。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在手術(shù)技術(shù)及圍術(shù)期處理上已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但術(shù)后患者發(fā)生并發(fā)癥的概率仍然較高。術(shù)前充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及臨床干預(yù)對(duì)患者治療方式的選擇及預(yù)后具有重要的意義。

肌少癥（sarcopenia）最初于1989年由Rosenberg[1]提出，定義為老年人骨骼肌面積的減少；歐洲老年肌少癥學(xué)會(huì)[2]2010年將其重新定義為骨骼肌面積、力量及功能漸進(jìn)性的減退，進(jìn)而增加軀體依賴、生活質(zhì)量降低及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。隨著研究進(jìn)展，人們在罹患慢性阻塞性肺疾病、慢性心腎衰竭、惡性腫瘤的患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象[3]。ESPEN在新近的營養(yǎng)學(xué)術(shù)語規(guī)范指南[4]中進(jìn)一步將肌少癥分為原發(fā)性及繼發(fā)性，前者指在生理狀態(tài)下，由衰老導(dǎo)致的骨骼肌退行性變化，后者則由疾病、飲食蛋白質(zhì)攝入不足、失用性萎縮等病理因素導(dǎo)致。有研究[5-7]表明，肌少癥是胰腺癌、乳腺癌、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤等預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。本文旨在通過對(duì)139例因肝細(xì)胞癌行肝癌切除術(shù)患者的臨床病理及隨訪資料的回顧性分析，初步探討肌少癥在肝細(xì)胞癌患者中的預(yù)后作用。

1 資料與方法

1.1　研究對(duì)象

選取自2010年3月—2016年6月期間因原發(fā)性肝癌就診于武漢大學(xué)人民醫(yī)院行肝切除術(shù)的139例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)后病理檢查結(jié)果證實(shí)為原發(fā)性肝細(xì)胞癌；⑵ 手術(shù)方式為肝部分切除術(shù)；⑶ 術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行上腹部CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 排除同時(shí)行膽道、胃腸道病損切除與重建等手術(shù)的患者；⑵ 排除同期行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）或消融方式的患者。

1.2　肌少癥定義及分組

選取患者上腹部CT腰3水平（L3）橫斷面為測量平面，在圖像處理軟件MITK 3M3上將肌肉組織的CT值設(shè)置為-29～150 HU，對(duì)橫斷面上包括腹直肌、腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌、腹橫肌、腰大肌及脊旁肌在內(nèi)的所有肌肉面積（cm2）進(jìn)行定量測量（圖1），再除以患者身高的平方（m2），得到的結(jié)果定義為骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index，SMI）。肌少癥定義為SMI男性低于42 cm2/m2、女性低于38 cm2/m2[8]。根據(jù)是否合并肌少癥將患者分為肌少癥組及非肌少癥組。

圖1　腰3 CT橫斷面圖在MITK 3M3上的處理（肌肉組織的CT值設(shè)定為-29～150 HU；脂肪組織為-200～-50 HU）Figure 1　CT scan cross section at L3 level after MITK 3M3 treatment(–29 to150 HU for muscular tissue, and–200 to –50 HU for adipose tissue)

1.3　臨床指標(biāo)

記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、是否合并糖尿病、術(shù)前肝功能（Alb、TBIL、IGCR15等）、手術(shù)情況、病理結(jié)果、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生及生存時(shí)間等指標(biāo)?；颊咝g(shù)后并發(fā)癥的診斷以國際肝臟外科學(xué)小組（ISGLS）制定的共識(shí)[9-11]為標(biāo)準(zhǔn)?？偵鏁r(shí)間定義為手術(shù)日期至死亡或隨訪結(jié)束。

1.4　隨訪

所有患者術(shù)后均未采取化療?；颊咝g(shù)后1個(gè)月門診復(fù)查上腹部CT，以后每個(gè)月復(fù)查腫瘤標(biāo)記物甲胎蛋白AFP及上腹部B超，每6個(gè)月復(fù)查上腹部平掃+增強(qiáng)CT。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier及Log-rank檢驗(yàn)，并采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1　一般資料

納入的139例患者中，56例（40.3%）患者合并肌少癥。肌少癥組患者BMI明顯低于非肌少癥組（P=0.023），兩組在腫瘤的TNM分期及微血管浸潤方面有顯著差異（P＜0.05），在年齡、性別、合并糖尿病、肝功能及其他指標(biāo)方面未見明顯差異（均P＞0.05）。兩組SMI分別為（38.68±3.24）cm2/m2、（46.82±4.95）cm2/m2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），其中，男性分別為（40.41±1.89）cm2/m2、（49.91±1.78）cm2/m2；女性分別為（34.71±1.86）cm2/m2、（40.04±1.91）cm2/m2，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）（表1）。

表1　肌少癥組與非肌少癥組患者的一般資料比較Table 1　Comparison of the general data between sarcopenia group and non- sarcopenia group

表1　肌少癥組與非肌少癥組患者的一般資料比較（續(xù)）Table 1　Comparison of the general data between sarcopenia group and non- sarcopenia group (Continued)

2.2　術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

盡管兩組患者在術(shù)后出血、膽汁漏、肝臟衰竭及腹水形成等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），但肌少癥組患者術(shù)后發(fā)生感染的概率顯著增加（P=0.022），且發(fā)生所有并發(fā)癥及嚴(yán)重并發(fā)癥（Clavien-Dindo III級(jí)及以上）的發(fā)生率明顯高于非肌少癥組（P=0.002、P=0.040）（表2）。術(shù)后恢復(fù)時(shí)間肌少癥組較非肌少癥組患者明顯延長[（17.35±4.14）d vs.（11.33±3.08）d，P=0.004]，需要入ICU治療的例數(shù)也明顯增高[7（12.5%）vs. 2（2.4%）P=0.018]。

表2　兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%）]Table 2　Comparison of the postoperative complications between the two groups [n (%)]

2.3　術(shù)后總生存率

Kaplan-Meier生存分析表明，肌少癥組患者的總體生存時(shí)間明顯低于非肌少癥組（P=0.040）（圖2）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示，同腫瘤的分化程度、TNM分期及微血管浸潤等因素一樣，肌少癥也是影響患者總生存率的危險(xiǎn)因素（P=0.001，HR=2.090，95% CI=1.340～3.259）（表3）。

圖2　肌少癥組與非肌少癥組患者生存曲線Figure 2　Survival curves of patients in sarcopenia group and non- sarcopenia group

表3　影響HCC患者總生存率因素的Cox回歸分析Table 3　Cox proportional hazard analysis of factors aあecting overall survival in HCC patients

3 討 論

肌少癥作為肝惡性腫瘤預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素已在多項(xiàng)研究中得到了證明，Lodewick等[12]對(duì)171例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)后患者進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示肌少癥是1、3、5年總生存率降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Zhou[13]對(duì)67例肝膽管細(xì)胞癌患者的研究同樣證明了肌少癥是總生存率降低的危險(xiǎn)因素；與肝癌其他治療方式相關(guān)的預(yù)后研究也得出了相似的結(jié)論[14-15]。本研究結(jié)果表明，合并肌少癥的肝細(xì)胞癌患者不僅術(shù)后總生存率顯著下降，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，恢復(fù)時(shí)間顯著延長。

惡性腫瘤患者往往伴隨著代謝水平的增加及蛋白質(zhì)組織的大量消耗，除了脂肪組織的減少外，肌肉組織的衰減也是其中的一個(gè)重要組成部分。研究[16]表明，肌少癥間接地反映了機(jī)體的營養(yǎng)及代謝狀態(tài)，合并肌少癥的肝細(xì)胞癌患者較差的營養(yǎng)狀況可能是其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率增加的原因之一。此外，肌少癥患者免疫功能的改變可能也是影響其預(yù)后的重要原因。人體的肌肉組織不僅在能量代謝及運(yùn)動(dòng)機(jī)能方面具有十分重要的作用，還是重要的內(nèi)分泌器官[17]，能分泌包括IL-6、IL-8、IL-15等在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過內(nèi)分泌或旁分泌作用參與人體的免疫防御等生物學(xué)過程。研究[18]表明，肌少癥患者體內(nèi)的IL-15水平降低，進(jìn)而影響了自然殺傷T細(xì)胞的存活及轉(zhuǎn)化。而其他促炎抗炎因子水平的失衡也可能通過改變患者體內(nèi)的炎性水平而影響腫瘤的預(yù)后。不僅如此，骨骼肌產(chǎn)生的谷氨酰胺[19]可激活淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞，幫助其發(fā)揮免疫作用，而肌肉組織的衰減往往意味著谷氨酰胺水平的降低。肌少癥患者免疫功能的降低可能是其術(shù)后發(fā)生感染等并發(fā)癥概率顯著增加的重要原因之一。而患者并發(fā)癥的增加，則可能會(huì)直接導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)時(shí)間的延長。

肌肉組織的衰減不僅會(huì)影響患者的營養(yǎng)代謝及免疫功能，在Harimoto[20]的研究中還與肝癌的侵襲性行為有關(guān)。此外，在胰腺癌的研究中，作為預(yù)后因素，肌少癥不僅與諸如糖尿病及貧血等合并癥[21]的存在有關(guān)，還與腫瘤的生物學(xué)行為[22]，如腫瘤分期、分化有關(guān)，這與Harimoto[20]的結(jié)論一致。而本研究也證實(shí)了肌少癥與患者的BMI及TNM分期、微血管浸潤有關(guān)，這可能在一定程度上解釋了肌少癥與肝細(xì)胞癌患者術(shù)后總生存率降低的關(guān)系。

鑒于肌少癥對(duì)腫瘤患者預(yù)后的影響，不少臨床研究進(jìn)一步探討了肌少癥的治療措施，以期改善預(yù)后。目前，肌少癥的治療主要致力于3個(gè)方面，即飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物治療。Beaudart等[23]的一項(xiàng)Meta分析表明運(yùn)動(dòng)，包括有氧運(yùn)動(dòng)、抵抗運(yùn)動(dòng)等在改善肌少癥患者預(yù)后中具有十分重要的作用。Kappus等[24]的系統(tǒng)綜述表明，營養(yǎng)補(bǔ)充配合一定的體力運(yùn)動(dòng)可能會(huì)改善肌少癥的消極作用。Koya等[25]的研究也表明，支鏈氨基酸的補(bǔ)充可有效地減少合并慢性肝病肝癌患者肌肉組織的萎縮，與一定的體力運(yùn)動(dòng)相結(jié)合后，效果更加顯著。除飲食及運(yùn)動(dòng)外，盡管有研究[26]表明老年患者補(bǔ)充雄激素可以減輕肌少癥及虛弱，提高患者生存質(zhì)量，減少住院率，但目前尚無有效的藥物可顯著的改善肌少癥患者的預(yù)后。

盡管本研究初步證實(shí)了肌少癥作為肝癌患者預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素，但仍存在一定的局限性，一方面，該研究為回顧性研究且樣本數(shù)量較??；另一方面，在定義肌少癥時(shí)僅僅考慮了骨骼肌的面積，缺乏骨骼肌力量等其他指標(biāo)，這可能在一定程度上影響了結(jié)論的說服力。此外，關(guān)于肌少癥影響惡性腫瘤患者預(yù)后的機(jī)制及規(guī)范有效的治療方法仍需進(jìn)一步探討。

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