射頻消融與再手術(shù)治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌的Meta分析

朱繼領(lǐng)，張克瑞

（山東省鄄城縣人民醫(yī)院 普通外科，山東 菏澤 274600）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（肝癌）是危害人類健康的常見惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是其治療的有效的最好方式，但肝細(xì)胞癌術(shù)后總體預(yù)后不佳，術(shù)后復(fù)發(fā)極高，3年累計復(fù)發(fā)率超過50%，5年累計復(fù)發(fā)率在80%以上[1]，而再次手術(shù)（surgical reresection，SRR）仍是其到目前為止的最佳治療方式，然而，只有不足30%的復(fù)發(fā)性肝癌患者適合再手術(shù)[2]，射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）的出現(xiàn)使復(fù)發(fā)性肝癌的治療有了更多的選擇，本研究旨在探討RFA與再手術(shù)切除米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌的臨床療效，為復(fù)發(fā)性肝癌的治療方式的選擇提供更多的臨床依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究設(shè)計檢索2000年1月—2017年1月的關(guān)于RFA和SRR治療復(fù)發(fā)性小肝癌的隨機對照研究或隊列研究（包括回顧性和前瞻性隊列研究），無論是否隨機，是否采用盲法，不受樣本量的限制，不受國家地域的限制。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)⑴ 經(jīng)影像學(xué)診斷或穿刺活檢明確診斷為原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者；⑵ 患者一般情況良好，肝功能Child-Pugh A/B，無肝外轉(zhuǎn)移，無其他器質(zhì)性病變；⑶ 復(fù)發(fā)性肝癌均為符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的小肝癌，米蘭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：單發(fā)癌腫直徑≤5 cm，或癌腫數(shù)目≤3個，且每個腫塊直徑≤3 cm；⑷ 患者研究的基準(zhǔn)線水平基本一致；⑸ 患者同意接受RFA或SRR治療。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)⑴ 單純的再手術(shù)或RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌；⑵ 不符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)；⑶ 單個研究單種治療例數(shù)≤5例；⑷ 肝功能分級較差，合并其他嚴(yán)重疾病可能影響壽命者；⑸ 合并肝外轉(zhuǎn)移者

1.1.4干預(yù)方法RFA和SRR治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝內(nèi)復(fù)發(fā)性小肝癌，研究組為RFA治療，對照組為SRR，兩組均無其他輔助性干預(yù)治療措施，如無水酒精內(nèi)注射、肝動脈栓塞化療等

1.1.5觀察指標(biāo)各研究中兩組患者第1、3、5年生存率及3年內(nèi)無瘤生存率、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間的比較。

1.2　文獻(xiàn)檢索

使用“復(fù)發(fā)性小肝癌”、“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”、“射頻消融”“肝切除術(shù)”等中文檢索詞，計算機檢索2000年1月—2017年1月收錄在同方、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫的中文文獻(xiàn)；使用“Hepatocellular Carcinoma”、“Radiofrequency Ablation”、“Recurrence”、“Surgical Resection”等英文檢索詞，同樣檢索2000年1月—2017年1月收錄在Cochrane圖書館臨床對照試驗中心注冊庫、OVID、Pubmed、Medline、EBSCO、EMBASE、SpringerLink、Science Direct等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于RFA和外科肝切除術(shù)治療復(fù)發(fā)性小肝癌的臨床對照試驗，搜集外文文獻(xiàn)。

1.3　文獻(xiàn)提取及質(zhì)量評價

由2名獨立的評價者獨立篩查文獻(xiàn)對數(shù)據(jù)提取，通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，以及全文，對于容易判斷的文獻(xiàn)，直接進(jìn)行文獻(xiàn)篩查；對于可納入有異議的文獻(xiàn)，請教相關(guān)老師意見，通過直接下載并閱讀全文來篩查，在篩查過程中嚴(yán)格遵循納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，提取兩組研究的各觀察指標(biāo)，并對提取資料進(jìn)行交叉核對，確保文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)的一致性。對納入文獻(xiàn)參考病例-對照研究評價原則Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[4]評價及計分，從兩組間人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量等進(jìn)行評估。

1.4　統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件。對所納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果進(jìn)行同質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性分析采用I2檢驗，若無異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）合并效應(yīng)量，若有異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.05），采用隨機效應(yīng)模型（random effects model）合并效應(yīng)量，并分析其異質(zhì)性來源。對兩組計數(shù)資料的發(fā)生率采用比值比（odd ratio，OR）作為效應(yīng)量表示結(jié)果，以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。發(fā)表偏倚則采用軟件提供的“倒漏斗”圖示分析，并對納入文獻(xiàn)試驗偏倚進(jìn)行討論。

2　結(jié)　果

2.1　納入實驗研究的一般情況和質(zhì)量評價

納入11篇[5-15]關(guān)于RFA和SRR治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌的對照研究文獻(xiàn)，2篇RCT隨機對照研究，其余皆為非隨機回顧性病例隊列研究，其中文獻(xiàn)9[5-15]篇，外文文獻(xiàn)2篇[6,15]（圖1）?；颊吖?079例，其中RFA治療患者560例；SRR治療患者519例。表1為11篇對照研究的概況，表2為NOS評分標(biāo)準(zhǔn)，表3為評價結(jié)果。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1　General information of the included studies

表2　病例-對照研究的NOS評價標(biāo)準(zhǔn)Table 2　NOS for assessing the quality of case-control studies

表3　納入研究的質(zhì)量評價Table 3　Quality assessment of the included studies

2.2　Meta分析結(jié)果

2.2.1術(shù)后1年生存率7篇文獻(xiàn)[5,7,10-13,15]報道了術(shù)后1年生存率，RFA組共484例患者，生存410例，SRR組共433例患者，生存382例。文獻(xiàn)無異質(zhì)性（I2=0，P=0.26），采用固定效應(yīng)模型分析，RFA與SRR治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.30，95% CI=0.83～2.03，P＞0.05）（圖2）。

圖2　RFA組與SRR組術(shù)后1年生存率比較Figure 2　Comparison of postoperative 1-year survival rates between RFA group and SRR group

2.2.2術(shù)后3年生存率納入文獻(xiàn)中有8篇[5,7-10,12-13,15]報道了術(shù)后3年總生存率，RFA組468例患者生存267例，SRR組419例患者生存257例，文獻(xiàn)異質(zhì)性較?。↖2=21%，P=0.69），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩種方式再治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌術(shù)后3年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.06，95% CI=0.79～1.43，P=0.69）（圖3），漏斗圖示無明顯發(fā)表偏倚（圖4）。

圖3　RFA組與SRR組術(shù)后3年生存率比較Figure 3　Comparison of postoperative 3-year survival rates between RFA group and SRR group

圖4　RFA組與SRR組術(shù)后1年生存率率比較的漏斗圖Figure 4　Funnel plot for comparison of postoperative 1-year survival rates between RFA group and SRR group

2.2.3術(shù)后5年生存率納入文獻(xiàn)中共有5篇[5-7,10,15]報道了術(shù)后5年生存率，RFA組381例患生存142例，SRR組331例患者生存137例，文獻(xiàn)異質(zhì)性較小（I2=32%，P=0.44），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩種方式在治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌術(shù)后5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.88，95% CI=0.63～1.23，P=0.44）（圖5）。

2.2.4術(shù)后3年無瘤生存率納入文獻(xiàn)中共有6篇[5,8-10,12,15]報道了兩種方式術(shù)后3年無瘤生存率，RFA組359例患者生存127例，SRR組317例患者發(fā)生134例，文獻(xiàn)無異質(zhì)性（I2=0，P=0.006），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩種術(shù)式在3年無瘤生存率發(fā)生率上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.60，95% CI=0.42～0.86，P=0.006），SRR組3年無瘤生存率明顯優(yōu)于RFA組（圖6）。

圖6　RFA組與SRR組術(shù)后3年無瘤生存率比較Figure 6　Comparison of postoperative 3-year tumor-free survival rates between RFA group and SRR group

2.2.5術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率納入文獻(xiàn)中共有4篇[5,7,10-11]報道了術(shù)后總并發(fā)癥的發(fā)生率，RFA術(shù)組249例患者發(fā)生13例，SRR組339例患者發(fā)生58例，文獻(xiàn)無異質(zhì)性（I2=0，P=0.49），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩種治療方式在術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RFA組在并發(fā)癥發(fā)生率相對于SRR組明顯降低（OR=0.25，95% CI=0.14～0.44，P＜0.00001）（圖7）。

圖7　RFA組與SRR組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率比較Figure 7　Comparison of overall incidence of postoperative complications between RFA group and SRR group

2.2.6術(shù)后住院時間的比較納入文獻(xiàn)中共有4篇[9-10,13-14]報道了術(shù)后住院時間，RFA術(shù)組125例患者，再手術(shù)組155例患者，文獻(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=84%），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩種治療方式在術(shù)后總住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RFA組相對于SRR組明顯縮短（OR=-6.57，95% CI=-7.74～-4.09，P＜0.00001）（圖8）。

圖8　RFA組與SRR組術(shù)后住院時間比較Figure 8　Comparison of length of postoperative hospital stay between RFA group and SRR group

3　討　論

原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，病死率高，肝切除術(shù)是公認(rèn)的治療原發(fā)性肝癌的首選[16]。目前國際上尚無有效的預(yù)防復(fù)發(fā)措施，而肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)直接影響原發(fā)性肝癌患者初次手術(shù)的遠(yuǎn)期治療效果，也是患者最主要的死亡原因。RFA是Rossi在90年代初首次提出用于治療肝癌，隨著研究的深入及技術(shù)的日益成熟，在近10年治療肝癌上應(yīng)用更為廣泛，目前已有相關(guān)研究報道RFA在治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝癌的效果低于肝切除術(shù)[17]，但對符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌的治療仍存在諸多分歧，本研究對過去符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌患者再手術(shù)和RFA的臨床對照試驗進(jìn)行Meta分析，以求證RFA術(shù)在術(shù)后生存率及術(shù)后并發(fā)癥上與傳統(tǒng)的肝再切除術(shù)有無明顯區(qū)別。

本Meta分析結(jié)果顯示，RFA組和SRR組在3年無瘤生存率上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.60，95% CI=0.42～0.86，P=0.006），SRR明顯優(yōu)于RFA組，在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上RFA消融組要明顯低于SRR組（OR=0.25，95% CI=0.14～0.44，P＜0.00001），SRR組住院時間明顯長于RFA組（OR=-5.91，95% CI=-7.74～-4.09，P＜0.00001），但在術(shù)后1、3、5年生存率上兩組治療方式無明顯區(qū)別。探究其原因發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌根治性術(shù)后復(fù)發(fā)，80%以上在肝內(nèi)復(fù)發(fā)[18]，且肝癌復(fù)發(fā)呈多中心生長，存在隱匿的多處癌灶，手術(shù)在保證患者自身需要的前提下，一般采用肝段切除術(shù)、亞肝段切除術(shù)等，而此時，行RFA術(shù)無法完全去除微小及隱匿病灶，因此相對SRR組復(fù)發(fā)機率較大[19]，3年無瘤率較低，另外，對于復(fù)發(fā)性肝癌的SRR指征與首次手術(shù)時幾乎一樣[20]：⑴ 肝功能Child A級，全身情況良好，心肺功能基本正常；⑵ 肝外無轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病灶，手術(shù)無門靜脈癌栓；⑶ 肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶不多于3個，因此再次手術(shù)要受到患者肝硬化等一般情況及首次手術(shù)肝臟切除剩余量的影響，只有不足1/3的患者可以得到再次手術(shù)的機會[2]，但手術(shù)一般切除癌灶較干凈，這也是SRR組3年內(nèi)無瘤率較低的一個原因。但是，也應(yīng)該看到，即使是精準(zhǔn)的肝切除術(shù)肝癌的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率仍然較高，預(yù)后較差[21]。RFA通過日益完善發(fā)展的影像學(xué)設(shè)備及操作技術(shù)，可以使腫瘤局部溫度快速升高，通過使癌細(xì)胞蛋白質(zhì)變性或DNA損傷，殺死病灶腫瘤細(xì)胞，還能由滅活的腫瘤細(xì)胞增強機體的免疫功能，改善機體的抵抗力[22]，避免在肝切除過程中擠壓腫瘤進(jìn)而使癌細(xì)胞在門靜脈種植導(dǎo)致的復(fù)發(fā)。RFA對患者身體損傷小，操作對簡單，更重要的是短期內(nèi)可重復(fù)操作，與肝切除術(shù)相比，術(shù)后并發(fā)癥極少，安全性更高，且RFA受患者的一般情況、腫瘤的位置、大小等限制因素相對較小[23]。上述因素又造成了RFA在并發(fā)癥及住院時間上的優(yōu)勢。這也驗證了本篇Meta分析得到的結(jié)果。

本篇Meta分析對11個同類的獨立的原始研究進(jìn)行匯總回顧性分析，屬于二次觀察性研究，而收錄的11篇文獻(xiàn)質(zhì)量決定該Meta分析的文獻(xiàn)異質(zhì)性，偏倚。目前國內(nèi)外缺少高質(zhì)量前瞻性隨機對照臨床試驗研究，尤其是國外，目前缺少對復(fù)發(fā)性肝癌的RFA和再手術(shù)的對比研究，雖然RCT可以減少偏倚因素，但受到患者一般情況、腫瘤大小、醫(yī)院設(shè)備等客觀性條件的限制，做到前瞻隨機性研究非常困難，在不違背倫理道德的情況下很難做到隨機分配和雙盲，而患者對兩種治療方式的選擇傾向更是對最后的結(jié)果產(chǎn)生直接影響，各試驗中心樣本量相對較小，小樣本研究更容易受研究方法影響，產(chǎn)生相反的或者過高的有利結(jié)果，對最后的結(jié)果的論證也缺乏信服力，在某些特殊環(huán)境下單中心的大樣本要比多中心的小樣本臨床研究更具有說服力[24]。現(xiàn)在治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌的選擇方式尚沒有明確治療指南，由于患者所處的醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療設(shè)備、手術(shù)水平及患者自身的問題，許多肝切除術(shù)應(yīng)為最佳治療的患者卻選擇RFA，而應(yīng)該選擇RFA的患者把傳統(tǒng)肝切除手術(shù)作為他們的第一選擇，另外，醫(yī)生肝切除術(shù)與RFA操作技術(shù)水平也是對兩種術(shù)式結(jié)果造成偏倚的重要因素。

本Meta分析結(jié)果顯示，對于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌的治療，RFA與肝再次切除術(shù)在術(shù)后1、3、5年生存率上并無太大區(qū)別，RFA具有創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少、住院時間短和可重復(fù)性等特點，更加適合符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌，越來越多的被積極廣泛接受。然而本研究納入的皆為回顧性隊列研究，納入文獻(xiàn)有限，納入患者腫瘤直徑、數(shù)目及每篇文獻(xiàn)的樣本量均不同，且RFA實施的次數(shù)也并未報道，因此，尚不能說RFA可以作為治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌的首選，仍需要多中心、高質(zhì)量、前瞻性的隨機對照試驗來進(jìn)一步驗證。

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