朱繼領(lǐng),張克瑞
(山東省鄄城縣人民醫(yī)院 普通外科,山東 菏澤 274600)
原發(fā)性肝細胞癌(肝癌)是危害人類健康的常見惡性腫瘤之一,手術(shù)切除是其治療的有效的最好方式,但肝細胞癌術(shù)后總體預(yù)后不佳,術(shù)后復(fù)發(fā)極高,3年累計復(fù)發(fā)率超過50%,5年累計復(fù)發(fā)率在80%以上[1],而再次手術(shù)(surgical reresection,SRR)仍是其到目前為止的最佳治療方式,然而,只有不足30%的復(fù)發(fā)性肝癌患者適合再手術(shù)[2],射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)的出現(xiàn)使復(fù)發(fā)性肝癌的治療有了更多的選擇,本研究旨在探討RFA與再手術(shù)切除米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌的臨床療效,為復(fù)發(fā)性肝癌的治療方式的選擇提供更多的臨床依據(jù)。
1.1.1研究設(shè)計檢索2000年1月—2017年1月的關(guān)于RFA和SRR治療復(fù)發(fā)性小肝癌的隨機對照研究或隊列研究(包括回顧性和前瞻性隊列研究),無論是否隨機,是否采用盲法,不受樣本量的限制,不受國家地域的限制。
1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)⑴ 經(jīng)影像學(xué)診斷或穿刺活檢明確診斷為原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者;⑵ 患者一般情況良好,肝功能Child-Pugh A/B,無肝外轉(zhuǎn)移,無其他器質(zhì)性病變;⑶ 復(fù)發(fā)性肝癌均為符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的小肝癌,米蘭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:單發(fā)癌腫直徑≤5 cm,或癌腫數(shù)目≤3個,且每個腫塊直徑≤3 cm;⑷ 患者研究的基準(zhǔn)線水平基本一致;⑸ 患者同意接受RFA或SRR治療。
1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)⑴ 單純的再手術(shù)或RFA治療復(fù)發(fā)性肝癌;⑵ 不符合米蘭標(biāo)準(zhǔn);⑶ 單個研究單種治療例數(shù)≤5例;⑷ 肝功能分級較差,合并其他嚴(yán)重疾病可能影響壽命者;⑸ 合并肝外轉(zhuǎn)移者
1.1.4干預(yù)方法RFA和SRR治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝內(nèi)復(fù)發(fā)性小肝癌,研究組為RFA治療,對照組為SRR,兩組均無其他輔助性干預(yù)治療措施,如無水酒精內(nèi)注射、肝動脈栓塞化療等
1.1.5觀察指標(biāo)各研究中兩組患者第1、3、5年生存率及3年內(nèi)無瘤生存率、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間的比較。
使用“復(fù)發(fā)性小肝癌”、“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”、“射頻消融”“肝切除術(shù)”等中文檢索詞,計算機檢索2000年1月—2017年1月收錄在同方、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫的中文文獻;使用“Hepatocellular Carcinoma”、“Radiofrequency Ablation”、“Recurrence”、“Surgical Resection”等英文檢索詞,同樣檢索2000年1月—2017年1月收錄在Cochrane圖書館臨床對照試驗中心注冊庫、OVID、Pubmed、Medline、EBSCO、EMBASE、SpringerLink、Science Direct等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于RFA和外科肝切除術(shù)治療復(fù)發(fā)性小肝癌的臨床對照試驗,搜集外文文獻。
由2名獨立的評價者獨立篩查文獻對數(shù)據(jù)提取,通過閱讀文獻的標(biāo)題和摘要,以及全文,對于容易判斷的文獻,直接進行文獻篩查;對于可納入有異議的文獻,請教相關(guān)老師意見,通過直接下載并閱讀全文來篩查,在篩查過程中嚴(yán)格遵循納入、排除標(biāo)準(zhǔn),提取兩組研究的各觀察指標(biāo),并對提取資料進行交叉核對,確保文獻提取數(shù)據(jù)的一致性。對納入文獻參考病例-對照研究評價原則Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[4]評價及計分,從兩組間人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量等進行評估。
統(tǒng)計學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件。對所納入文獻的研究結(jié)果進行同質(zhì)性檢驗,異質(zhì)性分析采用I2檢驗,若無異質(zhì)性(I2<50%,P>0.05),采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)合并效應(yīng)量,若有異質(zhì)性(I2>50%,P<0.05),采用隨機效應(yīng)模型(random effects model)合并效應(yīng)量,并分析其異質(zhì)性來源。對兩組計數(shù)資料的發(fā)生率采用比值比(odd ratio,OR)作為效應(yīng)量表示結(jié)果,以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。發(fā)表偏倚則采用軟件提供的“倒漏斗”圖示分析,并對納入文獻試驗偏倚進行討論。
納入11篇[5-15]關(guān)于RFA和SRR治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌的對照研究文獻,2篇RCT隨機對照研究,其余皆為非隨機回顧性病例隊列研究,其中文獻9[5-15]篇,外文文獻2篇[6,15](圖1)?;颊吖?079例,其中RFA治療患者560例;SRR治療患者519例。表1為11篇對照研究的概況,表2為NOS評分標(biāo)準(zhǔn),表3為評價結(jié)果。
表1 納入文獻的基本特征Table 1 General information of the included studies
表2 病例-對照研究的NOS評價標(biāo)準(zhǔn)Table 2 NOS for assessing the quality of case-control studies
表3 納入研究的質(zhì)量評價Table 3 Quality assessment of the included studies
2.2.1術(shù)后1年生存率7篇文獻[5,7,10-13,15]報道了術(shù)后1年生存率,RFA組共484例患者,生存410例,SRR組共433例患者,生存382例。文獻無異質(zhì)性(I2=0,P=0.26),采用固定效應(yīng)模型分析,RFA與SRR治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌療效相當(dāng),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.30,95% CI=0.83~2.03,P>0.05)(圖2)。
圖2 RFA組與SRR組術(shù)后1年生存率比較Figure 2 Comparison of postoperative 1-year survival rates between RFA group and SRR group
2.2.2術(shù)后3年生存率納入文獻中有8篇[5,7-10,12-13,15]報道了術(shù)后3年總生存率,RFA組468例患者生存267例,SRR組419例患者生存257例,文獻異質(zhì)性較?。↖2=21%,P=0.69),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩種方式再治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌術(shù)后3年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.06,95% CI=0.79~1.43,P=0.69)(圖3),漏斗圖示無明顯發(fā)表偏倚(圖4)。
圖3 RFA組與SRR組術(shù)后3年生存率比較Figure 3 Comparison of postoperative 3-year survival rates between RFA group and SRR group
圖4 RFA組與SRR組術(shù)后1年生存率率比較的漏斗圖Figure 4 Funnel plot for comparison of postoperative 1-year survival rates between RFA group and SRR group
2.2.3術(shù)后5年生存率納入文獻中共有5篇[5-7,10,15]報道了術(shù)后5年生存率,RFA組381例患生存142例,SRR組331例患者生存137例,文獻異質(zhì)性較小(I2=32%,P=0.44),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩種方式在治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌術(shù)后5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.88,95% CI=0.63~1.23,P=0.44)(圖5)。
2.2.4術(shù)后3年無瘤生存率納入文獻中共有6篇[5,8-10,12,15]報道了兩種方式術(shù)后3年無瘤生存率,RFA組359例患者生存127例,SRR組317例患者發(fā)生134例,文獻無異質(zhì)性(I2=0,P=0.006),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩種術(shù)式在3年無瘤生存率發(fā)生率上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.60,95% CI=0.42~0.86,P=0.006),SRR組3年無瘤生存率明顯優(yōu)于RFA組(圖6)。
圖6 RFA組與SRR組術(shù)后3年無瘤生存率比較Figure 6 Comparison of postoperative 3-year tumor-free survival rates between RFA group and SRR group
2.2.5術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率納入文獻中共有4篇[5,7,10-11]報道了術(shù)后總并發(fā)癥的發(fā)生率,RFA術(shù)組249例患者發(fā)生13例,SRR組339例患者發(fā)生58例,文獻無異質(zhì)性(I2=0,P=0.49),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩種治療方式在術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率上差異有統(tǒng)計學(xué)意義,RFA組在并發(fā)癥發(fā)生率相對于SRR組明顯降低(OR=0.25,95% CI=0.14~0.44,P<0.00001)(圖7)。
圖7 RFA組與SRR組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率比較Figure 7 Comparison of overall incidence of postoperative complications between RFA group and SRR group
2.2.6術(shù)后住院時間的比較納入文獻中共有4篇[9-10,13-14]報道了術(shù)后住院時間,RFA術(shù)組125例患者,再手術(shù)組155例患者,文獻異質(zhì)性較大(I2=84%),采用隨機效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示兩種治療方式在術(shù)后總住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,RFA組相對于SRR組明顯縮短(OR=-6.57,95% CI=-7.74~-4.09,P<0.00001)(圖8)。
圖8 RFA組與SRR組術(shù)后住院時間比較Figure 8 Comparison of length of postoperative hospital stay between RFA group and SRR group
原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿,進展迅速,病死率高,肝切除術(shù)是公認的治療原發(fā)性肝癌的首選[16]。目前國際上尚無有效的預(yù)防復(fù)發(fā)措施,而肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)直接影響原發(fā)性肝癌患者初次手術(shù)的遠期治療效果,也是患者最主要的死亡原因。RFA是Rossi在90年代初首次提出用于治療肝癌,隨著研究的深入及技術(shù)的日益成熟,在近10年治療肝癌上應(yīng)用更為廣泛,目前已有相關(guān)研究報道RFA在治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝癌的效果低于肝切除術(shù)[17],但對符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌的治療仍存在諸多分歧,本研究對過去符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌患者再手術(shù)和RFA的臨床對照試驗進行Meta分析,以求證RFA術(shù)在術(shù)后生存率及術(shù)后并發(fā)癥上與傳統(tǒng)的肝再切除術(shù)有無明顯區(qū)別。
本Meta分析結(jié)果顯示,RFA組和SRR組在3年無瘤生存率上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.60,95% CI=0.42~0.86,P=0.006),SRR明顯優(yōu)于RFA組,在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上RFA消融組要明顯低于SRR組(OR=0.25,95% CI=0.14~0.44,P<0.00001),SRR組住院時間明顯長于RFA組(OR=-5.91,95% CI=-7.74~-4.09,P<0.00001),但在術(shù)后1、3、5年生存率上兩組治療方式無明顯區(qū)別。探究其原因發(fā)現(xiàn),原發(fā)性肝癌根治性術(shù)后復(fù)發(fā),80%以上在肝內(nèi)復(fù)發(fā)[18],且肝癌復(fù)發(fā)呈多中心生長,存在隱匿的多處癌灶,手術(shù)在保證患者自身需要的前提下,一般采用肝段切除術(shù)、亞肝段切除術(shù)等,而此時,行RFA術(shù)無法完全去除微小及隱匿病灶,因此相對SRR組復(fù)發(fā)機率較大[19],3年無瘤率較低,另外,對于復(fù)發(fā)性肝癌的SRR指征與首次手術(shù)時幾乎一樣[20]:⑴ 肝功能Child A級,全身情況良好,心肺功能基本正常;⑵ 肝外無轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病灶,手術(shù)無門靜脈癌栓;⑶ 肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶不多于3個,因此再次手術(shù)要受到患者肝硬化等一般情況及首次手術(shù)肝臟切除剩余量的影響,只有不足1/3的患者可以得到再次手術(shù)的機會[2],但手術(shù)一般切除癌灶較干凈,這也是SRR組3年內(nèi)無瘤率較低的一個原因。但是,也應(yīng)該看到,即使是精準(zhǔn)的肝切除術(shù)肝癌的遠期復(fù)發(fā)率仍然較高,預(yù)后較差[21]。RFA通過日益完善發(fā)展的影像學(xué)設(shè)備及操作技術(shù),可以使腫瘤局部溫度快速升高,通過使癌細胞蛋白質(zhì)變性或DNA損傷,殺死病灶腫瘤細胞,還能由滅活的腫瘤細胞增強機體的免疫功能,改善機體的抵抗力[22],避免在肝切除過程中擠壓腫瘤進而使癌細胞在門靜脈種植導(dǎo)致的復(fù)發(fā)。RFA對患者身體損傷小,操作對簡單,更重要的是短期內(nèi)可重復(fù)操作,與肝切除術(shù)相比,術(shù)后并發(fā)癥極少,安全性更高,且RFA受患者的一般情況、腫瘤的位置、大小等限制因素相對較小[23]。上述因素又造成了RFA在并發(fā)癥及住院時間上的優(yōu)勢。這也驗證了本篇Meta分析得到的結(jié)果。
本篇Meta分析對11個同類的獨立的原始研究進行匯總回顧性分析,屬于二次觀察性研究,而收錄的11篇文獻質(zhì)量決定該Meta分析的文獻異質(zhì)性,偏倚。目前國內(nèi)外缺少高質(zhì)量前瞻性隨機對照臨床試驗研究,尤其是國外,目前缺少對復(fù)發(fā)性肝癌的RFA和再手術(shù)的對比研究,雖然RCT可以減少偏倚因素,但受到患者一般情況、腫瘤大小、醫(yī)院設(shè)備等客觀性條件的限制,做到前瞻隨機性研究非常困難,在不違背倫理道德的情況下很難做到隨機分配和雙盲,而患者對兩種治療方式的選擇傾向更是對最后的結(jié)果產(chǎn)生直接影響,各試驗中心樣本量相對較小,小樣本研究更容易受研究方法影響,產(chǎn)生相反的或者過高的有利結(jié)果,對最后的結(jié)果的論證也缺乏信服力,在某些特殊環(huán)境下單中心的大樣本要比多中心的小樣本臨床研究更具有說服力[24]?,F(xiàn)在治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌的選擇方式尚沒有明確治療指南,由于患者所處的醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療設(shè)備、手術(shù)水平及患者自身的問題,許多肝切除術(shù)應(yīng)為最佳治療的患者卻選擇RFA,而應(yīng)該選擇RFA的患者把傳統(tǒng)肝切除手術(shù)作為他們的第一選擇,另外,醫(yī)生肝切除術(shù)與RFA操作技術(shù)水平也是對兩種術(shù)式結(jié)果造成偏倚的重要因素。
本Meta分析結(jié)果顯示,對于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌的治療,RFA與肝再次切除術(shù)在術(shù)后1、3、5年生存率上并無太大區(qū)別,RFA具有創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少、住院時間短和可重復(fù)性等特點,更加適合符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性小肝癌,越來越多的被積極廣泛接受。然而本研究納入的皆為回顧性隊列研究,納入文獻有限,納入患者腫瘤直徑、數(shù)目及每篇文獻的樣本量均不同,且RFA實施的次數(shù)也并未報道,因此,尚不能說RFA可以作為治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌的首選,仍需要多中心、高質(zhì)量、前瞻性的隨機對照試驗來進一步驗證。
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