肝癌肝切除手術后肝功能恢復的影響因素分析及風險預測模型建立

栗雪峰，李建生，馬金良，莢衛(wèi)東，劉文斌，陳浩

（安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院 肝臟外科/肝膽胰外科安徽省重點實驗室，安徽 合肥230001）

在我國惡性腫瘤的發(fā)病率中原發(fā)性肝癌（肝癌）一直居高不下，最為有效的治療方法就是手術切除腫瘤[1]。正常肝臟的再生能力很強，即使手術后僅剩20%～30%的余肝體積，數(shù)周內肝功能仍可代償[2]，而肝癌、肝硬化等患有肝臟其他疾病的患者，即使手術后剩余高達70%～80%的余肝體積，也可能術后出現(xiàn)肝臟功能恢復不良或伴有其他的各種并發(fā)癥甚至危及生命，所以手術前對較為準確評估患者的肝臟儲備功能對于合并有肝硬化的肝癌患者來說顯得尤為重要[3]，在肝膽外科領域中，精準肝切除在近年來已然成了熱門的研究方向[4]，其中主要包括手術前精準的評估，術中精準的規(guī)劃及操作，以及術后精準的管理，最為重要的要數(shù)手術前精準的評估[5]。肝臟CT影像解讀分析系統(tǒng)（IQQA-LIVER）和吲哚氰綠（ICG）排泄試驗，是患者手術前進行評估的重要方法。單電子發(fā)射型計算機斷層顯像（SPECT）對于評估肝臟儲備功能也有著重要意義，在肝臟外科領域中越來越受到重視[6]。本研究通過術前的數(shù)字現(xiàn)代化信息模擬技術及術中精準切肝技術，嘗試建立依賴于15 min ICG留率（ICGR l5）、術后剩余肝臟體積（RLV）和心臟清除指數(shù)（HH15）的風險評估模型。

1　資料與方法

1.1　材料

收集2015年2月—2016年9月在我院肝臟外科50例行半肝切除的肝癌患者在院期間的各種相關的臨床數(shù)據(jù)及資料。50例患者中男44例（88.0%），女6例（12.0%）；年齡32～76歲，中位年齡41歲，平均年齡（43±12）歲；所有患者手術前Child-Pugh分級均為A；手術過程中采用電刀聯(lián)合超聲刀切除病灶；術后病理證實肝細胞肝癌46例（92.0%）、膽管細胞癌4例（8.0%）、且均合并肝硬化；手術方式包括右半肝切除29例（58.0%）、左半肝切除16例（32.0%）、擴大左半肝切除3例（6.0%）、擴大右半肝切除2例（4.0%）?；颊咝g后肝臟功能不全標準：肝切除術7 d后總膽紅素仍＞34 μmol/L；術后膽紅素峰值＞51 μmol/L[7-8]?；颊咝g后肝功能衰竭標準：術后5 d更長時間的凝血酶原活動度（PT%）＜50%及血清膽紅素（BIL）＞51 μmol/L[9]；或術后BIL峰值＞120 μmol/L[10]。

1.2　方法

1.2.1ICG測定按照0.5 mg/kg ICG體質量計算用量（ICG：購自沈陽濟世制藥有限公司），再用無菌注射用水稀釋成溶液（稀釋比例25 mg ICG/5 mL無菌注射用水），將DDG分析儀（DDG3300K，日本光電株式工業(yè)會社）的鼻感光探頭正確夾住患者鼻翼部，打開DDG分析儀及數(shù)據(jù)分析軟件，將患者的基本信息及相關數(shù)據(jù)輸入主機軟件內，將配制好的溶液選擇一側肘正中靜脈注入，數(shù)據(jù)分析軟件會將檢測結果直接導入并進行處理，自動計算出患者術前的ICGR15[11]。

1.2.2肝臟體積測量術前應用美國GE公司Discovery750HD多排螺旋CT予患者完善上腹部平掃+三期增強薄層掃描，將患者的DICOM標準格式的CT肝臟影像文件導入我院所引進的美國EDDA公司的IQQA-Liver肝臟CT影像解讀分析系統(tǒng)，進行讀片、提取信息并重建出包括肝臟、腫瘤及血管膽管樹的立體模型，通過三維重建及虛擬手術分割結果分析，測算出肝臟總體積（TLV）、腫瘤體積、擬切除肝臟體積及RLV，根據(jù)標準肝體積（SLV）計算公式（SLV=706.2×BSA+2.4）計算出患者的SLV，BSA為患者體表面積[12]。

1.2.3HH15測定手術前行SPECT核素掃描，99mTc-EHIDA 3.7×106Bq從肘靜脈彈丸注射（二乙基乙酰苯胺亞氨二醋酸-EHIDA：購自江蘇原子能研究所），同時通過e.camSPECT（德國西門子公司）掃描并采集數(shù)據(jù)。統(tǒng)計分析達到高峰時的時間（min）、峰值時的放射計數(shù)、HH15（15 min心臟ROI內放射性計數(shù)/5 min心臟ROI內放射性計數(shù)）、肝臟受體指數(shù)（LHL15）等[6]。

1.3　數(shù)據(jù)收集

搜集每個病例的詳細資料，術前資料包括患者的年齡、性別、谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、凝血酶原時間（PT）、ICGRl5、RLV/SLV及HH15，術中資料包括手術時間、術中出血量，術后資料包括評價肝功能的各種生化指標及各種并發(fā)癥的發(fā)生情況等。

1.4　統(tǒng)計學處理

采用SPSS統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料的采用χ2檢驗進行比較；計量資料均采用平均數(shù)±標準差（±s）表示，數(shù)據(jù)間的比較采用t檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。Logistic回歸分析模型進行單因素、多因素風險分析，臨界值（cutoff值）采用（receiver operating characteristic，ROC）曲線，P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

2.1　肝臟切除手術后患者肝臟功能恢復影響因素的單變量分析

根據(jù)患者術后恢復情況，是否出現(xiàn)肝臟功能不全，將50例行半肝切除的肝癌患者分成兩組，其中有40例患者手術后肝臟功能恢復良好，無肝臟功能不全等表現(xiàn)，占總數(shù)的80.0%。其余10例患者術后不同程度的出現(xiàn)了肝功能不全及其他并發(fā)癥，占總數(shù)的20.0%。

兩組患者在年齡、術前AST、ALT、GGT、TBIL、ALB、PT、手術時間、術中出血量的比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），而在術前ICGRl5、RLV/SLV及HH15的比較中，兩組差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）（表1）。左半肝和右半肝切除兩種手術方式在術后恢復情況的差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.34，P=0.56）（表2）。

表1　兩組患者各因素的變量分析（±s）Table 1　Uivariate analysis of each factor in the two groups of patients（±s）

表1　兩組患者各因素的變量分析（±s）Table 1　Uivariate analysis of each factor in the two groups of patients（±s）

因素　恢復良好（n=40）恢復不良（n=10）　t　P年齡（歲）　44.10±13.47　42.30±10.40　0.393　0.696 A L T（I U/L）　28.4±7.0　29.7±7.7　0.525　0.602 A S T（I U/L）　39.7±10.4　33.9±11.9　1.535　0.131 G G T（I U/L）　49.3±11.8　52.0±13.1　0.631　0.531 T B I L（μm o l/L）　10.56±3.36　10.59±3.83　0.023　0.981 A L B（g/L）　41.87±3.98　41.85±3.05　0.002　0.999 P T（s）　11.56±1.97　12.59±0.79　1.633　0.109手術時間（m i n） 144.22±41.06141.50±49.62　0.180　0.858失血量（m L）　425.70±223.28535.30±160.481.456　0.152 H H 15　0.47±0.08　0.54±0.05　2.820　0.007 I C G R 15（%）　5.44±2.12　7.65±0.59　3.246　0.002 R L V/S L V　0.45±0.11　0.32±0.06　3.746　＜0.001

表2　左右半肝切除術后恢復情況比較（n）Table 2　Comparison of postoperative recovery between left and right hemihepatic resection (n)

2.2　肝臟切除手術后患者肝臟功能恢復影響因素的多變量分析

將有統(tǒng)計學差異的變量（ICG R15、RLV/SLV、HH15）進行二元Logistic回歸，通過回歸模型確定影響術后恢復情況的危險因子。二元Logistic回歸分析結果如下，可見3個指標均納入模型（P＜0.05），均為患者術后肝臟功能恢復情況的影響因子（表3）。

表3　Logistic回歸模型分析Table 3　Logistic regression model analysis

2.3　風險預測模型建立及準確性判斷

將表3數(shù)據(jù)導入文獻[5]公式得出預測模型：危險系數(shù)（R）=31.871×（RLV/SLV）-1.689×（ICGR15）-19.663×HH15。

對預測模型采用ROC曲線進行準確性判斷，在R=0.90時候患者預測發(fā)生術后恢復不良的敏感度和特異度為97.5%和90%；ROC曲線下面積為0.96，標準誤為0.025，95% CI為0.91～1.01（圖1），根據(jù)是否R＞0.90將患者分為兩組，比較兩組患者術后恢復情況是否有差異，結果如下表所示（表4），發(fā)現(xiàn)R＞0.90的患者發(fā)生術后恢復不良的發(fā)生率明顯小于R≤0.90的患者（χ2=19.324，P=0.005）。

圖1　ROC曲線圖Figure 1　ROC curve

表4　不同R值患者術后恢復情況比較（n）Table 4　Comparison of postoperative recovery between patients with diあerent R-values (n)

3　討　論

手術后因為肝功能衰竭導致圍手術期患者死亡例數(shù)占肝臟切除手術后死亡總例數(shù)18%～75%[13]。在我國，肝癌患者大多數(shù)合并有肝硬變，本身肝臟儲備功能就較差，再加上患者在圍手術期前后可能出現(xiàn)的其他不利于肝臟功能恢復的影響因素，導致患者術后較容易出現(xiàn)肝臟功能恢復不良，無法代償人體所需，乃至肝功能衰竭合并其他并發(fā)癥進而危及生命。有關文獻[14]報道，肝癌患者手術后出現(xiàn)肝功能衰竭的可能性在0.7%～9.1%，手術后剩余肝臟質地的好壞和RLV的大小，共同決定了術后肝臟功能代償?shù)哪芰ΑＲ虼烁闻K儲備功能的術前準確評估對于擬行手術的肝癌患者來說是至關重要的，而肝硬化患者實際肝功能儲備情況卻很難通過手術前常規(guī)的體現(xiàn)肝功能的生化指標反應出來。

ICG清除試驗主要是通過肝臟功能細胞數(shù)量和肝臟血流量來評估肝臟的儲備功能[15]。由于ICG在肝外組織不會被吸收，且沒有毒副作用，不參與肝腸循環(huán)，所以ICG最大清除率和ICGR15這兩個指標在臨床上較為常用[16]。目前國際上ICG試驗雖然被認為是一種能靈敏而簡便的評估肝臟儲備功的方法[17-18]，但該試驗結果在膽汁排泄障礙、肝血流量減少等情況下會受到一定的影響。因此在針對于肝硬化患者來說，如果單純采用ICG試驗這一種方法來評估肝臟儲備功能是存在一定局限性的。手術過程中肝臟切除的體積的控制也是預防術后肝臟功能恢復不良的重要方法之一，目前普遍認為正常的人體肝臟可耐受75%～80%肝實質切除[19]。通過將二維的CT資料導入三維重建軟件，把肝臟影像學斷層圖像轉變成三維立體模型，然后根據(jù)具體臨床情況及手術需求計算出每一個感興趣區(qū)段的肝臟物理體積，同時還可以立體樹狀方式將肝動脈，門靜脈，膽管展現(xiàn)在三維立體模型中，對肝內外的血管及膽管分布情況從多角度、多層次進行觀察，盡可能的在術中減少不必要的血管膽管損傷，使殘余肝臟結果的完整性盡量得到保護[20-21]。另一方面國內外的部分學者[22-23]在80年代中期就對關于動態(tài)評估肝臟儲備功能中99mTc-EHIDA相關應用方法，及99mTc-EHIDA能穩(wěn)定準確將肝臟代謝功能情況體現(xiàn)出來的相關研究進行了報道[24]，而且國內也有學者[6]報道HH15可作為較敏感指標預測術后肝功能不全的發(fā)生，這項檢查方法對于預估肝臟切除手術剩余體積的最小安全值比單純測量術后肝臟殘余的物理體積意義更大，但在肝臟中99mTc-EHIDA排泄速度較快，存留時間較短，并且膽紅素是99mTc-EHIDA的競爭性抑制劑，所以測量結果可能會受到一定的影響。目前，醫(yī)學界正在開展各種研究來尋找并試驗更為可靠的試劑（如99mTc-GSA）來進一步完善通過SPECT評估肝臟功能儲備的研究[25]。

影響肝癌術后恢復情況的因素較為復雜且多樣，國外學者[26]有報道肝硬度測量（LSM）可用于預測肝切除后肝功能衰竭和安全余肝體積的估計，術前營養(yǎng)狀況包括前白蛋白對術后肝功能不全的發(fā)生也有著一定得影響[27]，也本次研究僅選取了臨床上較為廣泛應用及操作相對簡單的幾種較為特殊的檢測方法，并依據(jù)測量結果進行預測模型的研究，臨床上左半肝切除相對右半肝切除風險較小，且術后恢復較好，此次研究中兩者術后恢復情況差異無統(tǒng)計學意義，可能與病例數(shù)較少有關。目前通過SPECT方法來評估肝臟功能儲備尚未完善，本研究采用的99mTc-EHIDA試劑通過HH15來定量評估肝臟儲備功能較為簡單，便于操作，但仍需大量的實驗進一步提高此方法的敏感度及特異度，尋找更為有效且受其他因素影響更小的試劑。研究中可能由于病例收集較少，導致結果有所偏倚，之后將納入更大的樣本及長期隨訪的患者資料進行前瞻性探索和研究來對此模型進行相關的檢驗和修正。

通過本研究，可以發(fā)現(xiàn)在眾多影響因素中，HH15、RLV/SLV及ICG Rl5在兩組之間有統(tǒng)計學差異，且涵蓋了功能和體積兩個方面，反應了肝癌患者術前的肝臟功能儲備。因此，本研究建立風險預測模型：R=31.871×（RLV/SLV）-1.689×（ICGR15）-19.663×HH15，根據(jù)ROC曲線得出R值臨界點為0.90。將患者按照是否R＞0.90分為兩組，比較結果顯示，R≤0.90的患者術后更容易出現(xiàn)發(fā)生肝臟功能恢復不良的現(xiàn)象。

概而論之，本風險預測模型在預測肝臟切除手術風險中有一定的價值，擁有相對較低的RLV/SLV，以及相對較高的ICG Rl5和HH15的患者在行肝臟切除術后出現(xiàn)肝功能不全的可能性會更大。在行半肝及更大范圍的肝臟切除手術前進行ICGR15、RLV/SLV及HH15的檢測能在一定程度上可以預測術后肝臟功能的恢復情況。

[1] 樊嘉,王征.原發(fā)性肝癌的手術切除[J].中華外科雜志, 2010,48(3):167–168. doi:10.3760/cma.j.issn.0529–5815.2010.03.003.Fan J, Wang Z. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma[J].Chinese Journal of Surgery, 2010, 48(3):167–168. doi:10.3760/cma.j.issn.0529–5815.2010.03.003.

[2] Lin TY, Lee CS, Chen CC, et al. Regeneration of human liver after hepatic lobectomy studied by repeated liver scanning and repeated needle biopsy[J]. Ann Surg, 1979, 190(1):48–53.

[3] 徐峰, 楊甲梅, 嚴以群, 等. 肝癌肝切除術后并發(fā)癥的處理(附592例報告)[J]. 中華肝膽外科雜志, 2002, 8(7):435–436.Xu F, Yang JM, Yan YQ, et al. Treatment of complications after hepatectomy for hepatocellular carcinoma (report of 592 cases) [J].Chinese Journal of Hepatobiliary Surgery, 2002, 8(7):435–436.

[4] 曹堃, 馬金良, 許戈良, 等. 非接觸分離技術在原發(fā)性肝細胞癌手術治療中的應用[J]. 中國普通外科雜志, 2016, 25(1):25–31.doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.01.005.Cao K, Ma JL, Xu GL, et al. Application of "no-touch" isolation technique in surgical treatment of hepatocellular carcinoma[J].Chinese Journal of General Surgery, 2016, 25(1):25–31.doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.01.005.

[5] 董家鴻. 精準肝臟外科[J]. 中華消化外科雜志, 2014, 13(6):405–411. doi:10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2014.06.002.Dong JH. Precision liver surgery[J]. Chinese Journal of Digestive Surgery, 2014, 13(6):405–411. doi:10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2014.06.002.

[6] 孫永剛, 李建生, 莢衛(wèi)東, 等. SPECT判斷切肝量及其與肝癌術后肝功能不全的關系[J]. 實用肝臟病雜志, 2011, 14(2):135–137.doi:10.3969/j.issn.1672–5069.2011.02.019.Sun YG, Li JS, Jia WD, et al. Estimation of hepatic resection volume by SPECT in patients with primary liver cacer [J]. Journal of Clinical Hepatology, 2011, 14(2):135–137. doi:10.3969/j.issn.1672–5069.2011.02.019.

[7] Akita H, Sasaki Y, Yamada T, et al. Real-time intraoperative assessment of residual liver funtional reserve using pulsedye densitometry[J]. World J Surg, 2008, 32(12):2668–2674. doi:10.1007/s00268–008–9752–0.

[8] Okochi O, Kaneko T, Sugimoto H, et al. ICG pulse spectrophotometry for perioperative liver function in hepatectomy[J]. J Surg Res, 2002, 103(1):109–113.

[9] Balzan S, Belghiti J, Farges O, et al. The "50–50 criteria" on postoperative day 5: an accurate predictor of liver failure and death after hepatectomy[J]. Ann Surg, 2005, 242(6):824–828.

[10] Mullen T, Ribero D, Reddy SK, et al. Hepatic insufficiency and mortrality in 1,059 noncirrhotic patients undergoing major hepatectomy[J]. J Am Coll Surg, 2007, 204(5):854–862.

[11] Sakka SG, Meier-Hellmann A. Non-invasive liver function monitoring by indocyanine green plasma disappearance rate in critically ill patients[J]. Int J Intensive Care, 2002, 9(2):66–72.

[12] 朱云峰, 李建生, 馬金良, 等. 三維重建技術在肝門部膽管癌術前評估中的價值[J]. 中國普通外科雜志, 2016, 25(2):175–180.doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.02.003.Zhu YF, Li JS, Ma JL, et al. Value of three-dimensional reconstruction in preoperative assessment of hilar cholangiocarcinoma[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2016,25(2):175–180. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.02.003.

[13] Garcea G, Maddern GJ. Liver failure after major hepatic resection[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2009, 16(2):145–155.doi: 10.1007/s00534–008–0017–y.

[14] van den Broek MA, Olde Damink SW, Dejong CH, et a1. Liver failure after partial hepmic resection: definition, pathophysiology,risk factors and treatment[J]. Liver Int, 2008, 28(6):767–780. doi:10.1111/j.1478–3231.2008.01777.x.

[15] Morris-Stiff G, Gomez D, Prasad R. Quantitative assessment of hepatic function and its relevance to the liver surgeon[J]. J Gastrointest Surg, 2009, 13(2):374–385. doi: 10.1007/s11605–008–0564–1.

[16] 蘇昭然, 莢衛(wèi)東, 許戈良, 等. 肝切除術中吲哚青綠排泄試驗預測術后肝功能不全的臨床研究[J]. 中華普通外科雜志, 2011,26(7):618–620. doi:10.3760/cma.j.issn.1007–631X.2011.07.032.Su ZR, Jia WD, Xu GL, et al. Clinical study of indocyanine green excretion test for predicting postoperative hepatic insufficiency after liver resection[J]. Zhong Hua Pu Tong Wai Ke Za Zhi, 2011,26(7):618–620. doi:10.3760/cma.j.issn.1007–631X.2011.07.032.

[17] 姜濤, 張水軍, 李捷, 等. ICGR15評估A級肝功能肝癌患者手術風險研究[J]. 中華實驗外科雜志, 2011, 28(4):637. doi:10.3760/cma.j.issn.1001–9030.2011.04.055.Jiang T, Zhang SJ, Li J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients undergoing liver function ICGR15 A level assessment[J]. Chinese Journal of Experimental Surgery, 2011, 28(4):637.doi:10.3760/cma.j.issn.1001–9030.2011.04.055.

[18] Gupta S, Chawla Y, Kaur J, et al. Indocyanine green clearance test(using spectrophotometry) and its correlation with model for end stage liver disease (MELD) score in Indian patients with cirrhosis of liver[J]. Trop Gastroenterol, 2012, 33(2):129–134.

[19] Clavien PA, Petrewsky H, Deoliveim ML, et al. Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation[J]. N Engl J Med,2007, 356(15):1545–1559.

[20] Endo I, Matsuyama R, Mori R, et al. Imaging and surgical planning for perihilar cholangiocarcinoma[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci,2014, 21(8):525–532. doi: 10.1002/jhbp.75.

[21] 陳曉亮, 王川紅, 宋志, 等. 肝血管成像三維重建聯(lián)合區(qū)域血流阻斷美藍持久染色在精準肝切除手術中的應用[J].中國普通外科雜志, 2015, 24(7):1001–1006. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015.07.015.Chen XL, Wang CH, Song Z, et al. Application of hepatic angiography with 3-D reconstruction plus regional blood flow occlusion and persistent methylene blue dyeing in precise hepatectomy[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2015,24(7):1001–1006. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015.07.015.

[22] Buchali K, Sydow K, Schürer M, et al. Kinetics of EHIDA clearance by the liver-requirements for a radiopharmaceutical for determining liver function[J]. Radiobiol Radiother (Berl), 1985,26(4):507–512.

[23] 周前, 蔣朱明, 楊梅芳, 等. 99mTc-EHIDA肝膽顯像評價TPN時的肝膽功能[J]. 中華核醫(yī)學雜志, 1988, 8(4):195–198.Zhou Q, Jiang ZM, Yang MF, et al. 99mTc-EHIDA hepatobiliary imaging for evaluating hepatobiliary function during TPN[J].Chinese Journal of Nuclear Medicine, 1988, 8(4):195–198.

[24] Cheng MH, Pan ZH, Ling YB, et al. Evaluation of hepatic perfusion and function with modified hepatobiliary scintigraphy[J].Comput Med Imaging Graph, 2009, 33(3):182–186. doi: 10.1016/j.compmedimag.2008.11.005.

[25] Yoshida M, Shiraishi S, Sakaguchi F, et al. Fused 99m-TcGSA SPECT/CT imaging for the preoperative evaluation of postoperative liver function: can the liver uptake index predict postoperative hepatic functional reserve?[J]. Jpn J Radiol, 2012, 30(3):255–262.doi: 10.1007/s11604–011–0041–8.

[26] Nishio T, Taura K, Koyama Y, et al. Prediction of posthepatectomy liver failure based on liver stiあness measurement in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Surgery, 2016, 159(2):399–408. doi:10.1016/j.surg.2015.06.024.

[27] 朱倩, 李云, 段睿, 等. 血清前白蛋白水平對肝切除術后肝功能不全發(fā)生的影響[J]. 中國普通外科雜志, 2016, 25(1):109–114.doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.01.017.Zhu Q, Li Y, Duan R, et al. The serum albumin level of liver resection liver dysfunction impact occurred[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2016, 25(1):109–114. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.01.017.