樺褐孔菌抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

于婧璐 綜述 馮曉玲 審校

樺褐孔菌抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

于婧璐1綜述 馮曉玲2審校

惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類生命的重要?dú)⑹种?，探求新的有效的抗腫瘤治療藥物尤為重要。本文概述了樺褐孔菌的化學(xué)成分，并主要從抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、影響腫瘤細(xì)胞周期等方面介紹樺褐孔菌的抗腫瘤機(jī)制，以及其輔助化療作用。

樺褐孔菌；抗腫瘤；信號(hào)通路

目前WHO統(tǒng)計(jì)顯示[1]，全球平均每年惡性腫瘤新發(fā)病例800萬(wàn)，死于惡性腫瘤者高達(dá)700萬(wàn)人，全球平均每8個(gè)死亡病例中就有1個(gè)病例是死于惡性腫瘤。中國(guó)惡性腫瘤死亡人數(shù)占全球惡性腫瘤死亡人數(shù)的19%，且有年輕化趨勢(shì)，因此腫瘤的預(yù)防及治療形勢(shì)異常嚴(yán)峻。惡性腫瘤的治療方式包括手術(shù)、放療、化療、生物治療、中藥治療及免疫治療等。雖然目前的治療方案有效地延長(zhǎng)了惡性腫瘤患者的生存期，但惡性腫瘤患者的復(fù)發(fā)率、死亡率仍居高不下，并且放、化療同時(shí)承受巨大的毒副作用。因此，尋求有效的靶向抗腫瘤治療方案刻不容緩。

樺褐孔菌，英文名為Inonotus obliquus，是一種藥用真菌。樺褐孔菌生于白樺、銀樺、榆樹、赤楊等的樹皮下或活立木的樹皮下或砍伐后樹木的枯干，主要分布于北半球北緯45°～50°的地區(qū)。最新研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌能夠抗腫瘤[2]、抗氧化[3]、增強(qiáng)免疫力[4]、抗病毒[5]、降血糖[6]、降血壓[7]、抗炎[8]、降血脂[9]、抗寄生蟲感染[10]等，本文就樺褐孔菌抗腫瘤的作用機(jī)制做一綜述。

1 主要化學(xué)成分及藥物作用

研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌含有多種有效的化學(xué)成分，主要包括樺褐孔菌醇[10]、三萜類化合物[11]、樺褐孔菌素[12]、木質(zhì)素[13]等。Ludwiczalkt等[14]從樺褐孔菌中提取到了樺褐孔菌醇及多種氧化三萜類化合物，其中樺褐孔菌醇含量最高，活性最強(qiáng)，是主要的抗腫瘤物質(zhì)。同時(shí)，樺褐孔菌中三萜類提取物也發(fā)揮了較強(qiáng)的抗腫瘤作用。

近幾年的研究表明，樺褐孔菌具有諸多的藥物作用。研究發(fā)現(xiàn)樺褐孔菌能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的活性[2]。樺褐孔菌具有清除自由基、抗氧化和基因保護(hù)功能[15]。Kim等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌可激活與體液免疫相關(guān)的B淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。Rasina等[17]研究證實(shí)，樺褐孔菌能降低乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶的活性，提高過(guò)氧化氫酶的活性，延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命，促進(jìn)代謝，從而起到增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用。樺褐孔菌通過(guò)抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶活性，從而抑制HIV病毒[18]。Toshiaki等[19]研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌與抗艾滋病藥物AZT、DDT等協(xié)同使用，其能顯著提高療效，有效減輕藥物的副作用。Mizuno等[2]證明，樺褐孔菌可以有效地控制糖尿病小鼠的血糖。樺褐孔菌還能夠降血壓，其與高血壓藥物協(xié)同使用可以使降壓效果更加平穩(wěn)[17]。

2 抗腫瘤機(jī)制

樺褐孔菌對(duì)乳腺癌[20]、胃癌[21-22]、肺癌[23]、皮膚癌[24]、卵巢癌[25]等多種惡性腫瘤細(xì)胞有抑制作用。樺褐孔菌的抗腫瘤機(jī)制主要是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，影響腫瘤細(xì)胞周期等途徑發(fā)揮作用。

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

研究表明，樺褐孔菌能夠顯著抑制人乳腺M(fèi)CF-7腫瘤細(xì)胞增殖[26]。劉迎秋等[27]研究表明，樺褐孔菌能夠提高機(jī)體的免疫功能，其對(duì)H22腫瘤細(xì)胞的增殖有抑制作用。且研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌與陽(yáng)性藥物5-氟尿嘧啶相比較，樺褐孔菌的抗腫瘤細(xì)胞的增殖效果優(yōu)于5-氟尿嘧啶。此外，樺褐孔菌對(duì)肝癌SMMC7721[28]及肝癌HepG2細(xì)胞株[29]有抑制細(xì)胞增殖的作用，并且其具有濃度依賴性及時(shí)間依賴性。研究表明，樺褐孔菌可能是通過(guò)抑制蛋白質(zhì)的生物合成及抗有絲分裂達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[30]。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

鐘秀宏等[31]將樺褐孔菌作用于人卵巢癌SKOV3及人胃癌BGC-823腫瘤細(xì)胞株后，發(fā)現(xiàn)樺褐孔菌可以下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)Bax和caspase-3蛋白表達(dá)，啟動(dòng)caspase凋亡信號(hào)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。趙麗微等[26]證實(shí)，樺褐孔菌可以誘導(dǎo)宮頸癌HeLa細(xì)胞的凋亡，其可以上調(diào)Bax并下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，增加宮頸HeLa細(xì)胞的凋亡率。此外，王立波等[32]發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌對(duì)肺癌也有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用。

2.3 影響腫瘤細(xì)胞周期

研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌可以導(dǎo)致宮頸腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，影響腫瘤細(xì)胞周期，發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。Youn等[34]發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌通過(guò)阻滯G1期的細(xì)胞周期，抑制肝癌HepG2細(xì)胞株的生長(zhǎng)。Hyun等[35]將樺褐孔菌作用于HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞，結(jié)果表明，其能減少CDK2、CDK4及CyclinD1細(xì)胞周期蛋白的生成，上調(diào)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子p21、p27、p53的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，從而起到抗腫瘤的作用。崔濤等[36]研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌能夠影響胃癌BGC-823S的細(xì)胞周期，其通過(guò)抑制PCNA、CyclinA細(xì)胞周期蛋白的生成，上調(diào)p21的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞DNA的合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞阻滯于S期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

3 輔助化療機(jī)制

目前，化療是惡性腫瘤的主要治療方式之一。化療主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、影響腫瘤細(xì)胞周期等方式來(lái)治療惡性腫瘤。但化療的同時(shí)也會(huì)損傷機(jī)體的免疫力，導(dǎo)致骨髓細(xì)胞抑制，影響肝、腎等功能。所以，化療的同時(shí)提高自身的免疫力，保肝護(hù)腎也尤為重要。樺褐孔菌不僅能提高機(jī)體免疫力，亦可保護(hù)肝臟。

劉迎秋[27]研究表明，樺褐孔菌具有健脾活性。脾臟是重要的淋巴器官，有造血、清除衰老血細(xì)胞以及參與免疫反應(yīng)等功能。樺褐孔菌通過(guò)提高脾臟機(jī)能，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。張澤生等[37]發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌可促進(jìn)健康小鼠的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高小鼠的免疫器官、吞噬細(xì)胞指數(shù)和血清溶血素含量，增強(qiáng)小鼠免疫力。研究表明，樺褐孔菌可以降低LDH、HBDH、MDH、GCT的活性，使過(guò)氧化氫酶的活性增強(qiáng)，清除體內(nèi)的自由基，延長(zhǎng)傳代細(xì)胞的分裂代數(shù)，從而達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的作用[38]，同時(shí)它能激活人體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[39]。所以，樺褐孔菌在抑制癌細(xì)胞的同時(shí)，其亦可協(xié)同惡性腫瘤患者的化療治療，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有效減輕化療的毒副作用[40]。

吳艷玲等[41]發(fā)現(xiàn)樺褐孔菌有保護(hù)肝臟的作用。宋志偉等[42]研究表明，樺褐孔菌可以降低急性肝損傷小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶值，增加肝組織中的肝蛋白、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，從而起到保肝作用。綜上所述，可將樺褐孔菌應(yīng)用于化療后出現(xiàn)肝臟損傷的患者或是原有肝損傷而需要化療的患者，其可以有效的降低化療藥物對(duì)于肝臟的損傷。

4 小結(jié)與展望

近幾年，樺褐孔菌在抗腫瘤方面研究不斷深入，其抗腫瘤機(jī)制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以及影響腫瘤細(xì)胞周期等方面。在今后的研究中，我們應(yīng)對(duì)樺褐孔菌的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行深入地研究，并且對(duì)抗腫瘤通路上的靶點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步地完善，使其更好地應(yīng)用于臨床，延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期，提高腫瘤患者的生存質(zhì)量，降低腫瘤患者的復(fù)發(fā)率及死亡率。

1 吳昊，任秦.惡性腫瘤的中醫(yī)治法研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2016，43(4)：876-878.

2 Mizuno T，Zhuang C，Abe K，et al.Antitumor and hypoglycemic activities of polysaccharides from the scleretia and mycelia of Inonotus obliquus[J].Int J Med Mushrooms，1999，1(4)：301-316.

3 Ham SS，Kim SH，Moon SY，et al.Atimutagenic effects of subfractions of Chaga mushromm(I nonotus obliquus)exctact[J].Mutation Research，2009，672(10)：55-59.

4 宋高臣，郭新民，郭麗新，等.樺菌芝多糖的抗腫瘤作用及其免疫學(xué)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，26(1)：13-15.

5 杜文靜.樺褐孔菌資源分布及藥理活性研究進(jìn)展[J].菌物研究，2013，11(1)：49-56.

6 Maenaka T，Oshima M，Itokawa Y，et al.Effects of Fuscoporia obliqua on postprandial glucose excursion and endothelial dysfunction in type2 diabetic patients[J].Tradit Chin Med，2008，28(1)：49-57.

7 曾小龍.樺褐孔菌的化學(xué)成分與藥理作用研究[J].廣東教育學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，27(3)：76-79.

8 Park YM，Won JH，Kim YH，et al.In vivo and in vitro antiinflammatory and anti-nociceptive effects of the methanol extract of Inonotus obliquus[J].J Ethnopharmacol，2005，101(3)：120-128.

9 崔鶴松，金光.褐孔菌多糖對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥模型大鼠血脂的影響[J].延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2007，30(30)：173-174.

10 李佳佳，李楊，鞠玉林，等.樺褐孔菌多糖對(duì)小鼠臟器中形蟲感染的影響[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，32(2)：65-68.

11 Babitskaia VG，Shcherba VV.The nature of melanim pigments from some micro and other lipids in Inonotus obliquus grown in vitro[J].Planta Med，1993，59(7)：57-59.

12 Nakata T，Yanada T，Taji S，et al.Structure determination of inonotus oxides A and B and in vivo anti-tumor promoting activity of inotodiol from the sclerotia of Inonotus obliquus[J].Bioorg Med Chem，2007，15(1)：257-264.

13 何堅(jiān)，馮孝章.樺褐孔菌化學(xué)成分的研究[J].中草藥，2001，32(1)：4-6.

14 Wasser SP.Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunmodulating saccharrides[J].Apple Microbool Biotechnol，2002，60(10)：258-260.

15 Babitskaia VG，Shcherba VV，Ikonnikova NV.Melanin complex of the fungus Inonotus obliquus[J].Prikl Biokhim Mikrobiol，2000，36(4)：439-442.

16 Kim Yo，Han SB，Lee HW，et，al.Immuno-stimulating effect of the endo-polysacharide produced by submerged cultures of Inonotus obliquus[J].Life Sci，2005，7(19)：2438-2456.

17 Rasina LN.Effect of cryosubstance Chagi on deposition or islation of 90Sr and on the effect of prolonged external exposure to gamma radiation[J].Radiats Biol Radioecol，2002，42(4)：399-403.

18 李建光，司俊娜，高愿軍，等.樺褐孔菌研究綜述[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2008，36(2)：571-582.

19 Toshiaki I，Osamu W，Susumk M.Inhibition of HIV-l protease by water-soluble lignin-like substance from an edible mushroom，F(xiàn)uscoporia oblique[J].Biosci Biotechnol Biochem，1998，62(3)：575-577.

20 Lee SH，Hwang HS，Yun JW.Antitumor activity of water extract of a mushroom，inonotus obliquus，against HT-29 human colon cancer cancer cells[J].Phytother Res，2009，23(3)：1784-1789.

21 Zhong XH，Ken K，Lvs J，et al.Progress of research on inonotus obliquus[J].Chin J Integr Med，2009，15(2)：156-160.

22 Chung MJ，Chung CK，Jeong Y，et al.Anticancer activity of subfractions containing pure compounds of Chaga mushroom(Inonotus obliquus)extract in human cancer cells and in Balbc/c mice bearing Sarcoma-180 cells[J].Nutr Res Pract，2010，4(3)：177-182.

23 Zhong XH，Wang LB，Sun DZ.Effects of Inotodiol obliquus on proliferation cycle and apoptotic gene of human lung adencarcinoma cell line A549[J].Chin J Integr Med，2011，17(3)：218-223.

24 陳義勇，黃友如，劉晶晶，等.樺褐孔菌多糖IOP3a體內(nèi)抗腫瘤活性及機(jī)制[J].食品與生物技術(shù)學(xué)報(bào)，2013，32(9)：983-987.

25 鐘秀宏，趙麗微，趙芬琴，等.樺褐孔菌醇誘導(dǎo)人卵巢癌 SKOV3 細(xì)胞株凋亡及其分子機(jī)制研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2014，49(3)191-194.

26 趙麗微，鐘秀宏，楊淑艷，等.樺褐孔菌醇對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期的影響[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2014，49(15)：1310-1314.

27 劉迎秋.樺褐孔菌(Inonotus obliquus)菌核化學(xué)成分及藥理作用的研究[D].長(zhǎng)春：吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，2009.

28 張慧麗，楊松，李玉，等.樺褐孔菌多糖的提取及對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC7721的抗增的研究[J].中國(guó)食用菌，2006，25(2)：31-33.

29 王文娟，雒向?qū)?，晁旭，?樺褐孔菌提取物對(duì)人肝癌HePG2細(xì)胞增殖及凋亡的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2013，42(7)：783-785.

30 孫玉清，田樺，薛桂榮，等.褐多孔菌中藥合劑抗腫瘤作用的微生態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，1998，10(10)：34-35.

31 鐘秀宏，孫東植，高宇，等.樺褐孔菌提取物對(duì)人胃癌BGC-823細(xì)胞株誘導(dǎo)凋亡作用和抗增殖的機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，14(30)：1998-1999.

32 王立波，孫東植，鐘秀宏，等.樺褐孔菌對(duì)肺癌細(xì)胞抗增殖和誘導(dǎo)凋亡觀察[J].中國(guó)食用菌，2007，26(4)：40-43.

33 金光，楊思月，金晴昊，等.樺褐孔菌多糖的抗腫瘤作用實(shí)驗(yàn)研究[J].延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2004，27(4)：257-259.

34 Youn MJ，Kim JK，Park SK，et al.Chaga mushroom induces G0/G1 arrest and apoptosis in hunman hepatoma HepG2 cells[J].World J Gastroenterol，2008，14(4)：511-517.

35 Hyun SL，Eun JK，Sun HK.Ethanol extract of Innotus obliquus(Chaga mushroom)induces G1 cell cycle arrest in HT-29 human colon cancer cells[J].Nutr Res Pract，2015，9(2)：111-116.

36 崔濤.樺褐孔菌醇對(duì)人胃癌 BGC-823細(xì)胞周期的影響及其機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，15(33)：3691-3693.

37 張澤生，楊超慧，梁麗雅，等.樺褐孔菌多糖對(duì)小鼠免疫功能的影響[J].食品科技，2008，25(4)：234-236.

38 Rasina LN.Effect of cryosubstance Chagiond eposition orisolation of 90 Srandoil the effect of prolonged external exposure to galardiation[J].Radiats Biol Radioecol，2002，42(4)：399-403.

39 宋高臣，郭新民，郭麗新，等.樺菌芝多糖的抗腫瘤作用及其免疫學(xué)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，26(1)：13-15.

40 Zjawiony JK.Biologically active compounds from aphyllophorales(polypore)fungi[J].J Nat Prod，2004，67(2)：300-305.

41 吳艷玲，南極星，樸惠善.樺褐孔菌乙醇提取物對(duì)急性肝損傷小鼠肝臟的保護(hù)作用[J].延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2008，31(1)：25-27.

42 宋志偉，吳艷玲，樸惠善.樺褐孔菌對(duì)小鼠急性肝組織損傷的保護(hù)作用[J].延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2007，30(1)：34-36.

(收稿：2016-10-19)

The research progress in antitumor mechansim of Inonotus obliquus

YUJinglu1，F(xiàn)ENGXiaoling2

1.Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China；2.The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine

Since the tumor has become one of the most deadly diseases to human life，it is of great importance to explore a new effective antitumor medicine.This paper summarizes the chemical constituents and the mechanism of Inonotus obliquus.The mechanism includes the details of the inhibition of tumor cell proliferation，inducing tumor cell apoptosis，influence tumor cell cycle etc.Meanwhile，it describes Inonotus obliquus to the adjuvant chemotherapy of tumor.

Inonotus obliquus；Antitumour；Signal channel

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)(哈爾濱 150040)；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

于婧璐，女，(1990-)，碩士研究生，從事婦科腫瘤方向的研究。

馮曉玲，E-mail：Doctorfxl@163.com

R737.3

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.015