替比夫定聯(lián)合水飛薊賓治療乙型肝炎肝硬化的臨床研究

楊百勝+張祿雪+鄭燕

【摘要】 目的：觀察替比夫定聯(lián)合水飛薊賓治療乙型肝炎肝硬化的臨床效果。方法：收集筆者所在醫(yī)院2012年1月-2014年12月治療的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組采用替比夫定聯(lián)合水飛薊賓治療，對照組采用替比夫定治療，比較兩組的肝功能指標(biāo)、Child-Pugh評分、血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、凝血酶原時(shí)間及其不良反應(yīng)。結(jié)果：試驗(yàn)組各肝功能指標(biāo)、Child-Pugh評分改善情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于對照組，而凝血酶原時(shí)間短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：替比夫定聯(lián)合水飛薊賓治療乙肝肝硬化效果顯著，無明顯不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 肝硬化； 乙型肝炎； 替比夫定； 水飛薊賓； 治療效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.8.021 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號 1674-6805（2017）08-0037-02

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染目前仍是世界性的主要公共衛(wèi)生問題之一，全球約有20億人曾感染過HBV，其中慢性HBV感染者達(dá)3.5億，每年約有100萬人死于HBV相關(guān)的肝衰竭、肝硬化或者肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1-2]。慢性肝病的病理基礎(chǔ)主要是肝臟的纖維化，阻止其發(fā)生和發(fā)展是臨床治療的關(guān)鍵和難點(diǎn)[3-4]。本文研究觀察了替比夫定聯(lián)合水飛薊賓治療乙肝肝硬化患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月-2014年12月在筆者所在醫(yī)院治療的乙型肝炎肝硬化患者82例作為研究對象，包括代償期和失代償期肝硬化患者。試驗(yàn)組40例患者，其中男20例，女20例；年齡35～65歲，平均（43.00±3.49）歲；代償期患者19例，失代償期患者21例；慢性乙肝病程3～25年，平均（10.00±4.76）年。對照組42例患者，其中男22例，女20例；年齡33～68歲，平均（44.00±2.53）歲；代償期患者21例，失代償期患者21例；慢性乙肝病程3～30年，平均（11.00±3.91）年。兩組患者性別比例、年齡、代償期和失代償期比例、病程、病情嚴(yán)重等資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）HBeAg陽性者的HBV DNA≥105拷貝/ml或HBeAg陰性者的HBV DNA≥104拷貝/ml；（2）ALT高達(dá)2～10倍；（3）超聲、CI或MRI等影像學(xué)診斷有肝硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過抗乙肝病毒治療；（2）合并HCV、HIV、CMV等病毒感染；（3）合并肝癌；（4）合并其他自身免疫性疾病。

1.2 治療方法

根據(jù)患者意愿，試驗(yàn)組給予替比夫定片（北京諾華制藥，600 mg/片），口服600 mg/次，1次/d，同時(shí)給予水飛薊賓膠囊（天津天士力制藥，35 mg/粒），70 mg/次，3次/d；對照組單用替比夫定，用法同試驗(yàn)組。兩組針對患者臨床病情，給予必要的對癥支持治療。兩組均以6個(gè)月為基本療程，之后隨訪至1年。

1.3 指標(biāo)檢測

HBV DNA定量：采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR反應(yīng)檢測，試劑購自上?？迫A生物有限公司，該試劑檢查范圍為500～108拷貝/ml。肝功能指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀測定，ALT和AST正常值為0～40 U/L。凝血酶原時(shí)間采用全自動(dòng)血凝分析儀測定，正常值為11～14 s。

1.4 評估指標(biāo)

主要評估指標(biāo)：HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（HBV DNA<500拷貝/ml）。次要評估指標(biāo)：治療前后肝功能、凝血酶原時(shí)間及Child-Pugh評分變化；兩組不良情況發(fā)生率；兩組治療后進(jìn)展至肝衰竭或肝癌等不良結(jié)局發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)及Child-Pugh評分

兩組治療12個(gè)月后的各肝功能指標(biāo)及Child-Pugh評分均優(yōu)于治療前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療12個(gè)月，試驗(yàn)組的各肝功能指標(biāo)及Child-Pugh評分改善水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率

試驗(yàn)組在治療12個(gè)月后，血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為77.5%（31/40），對照組為59.5%（25/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 凝血酶原時(shí)間

治療12個(gè)月后，兩組凝血酶原時(shí)間均短于治療前，且試驗(yàn)組短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.4 不良反應(yīng)及隨訪結(jié)果

試驗(yàn)組3例肌酸激酶升高（1～2）×ULN，對照組4例肌酸激酶升高（1～2）×ULN，其余患者未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。兩組患者均病情好轉(zhuǎn)后出院，至隨訪結(jié)束時(shí)均未出現(xiàn)病情惡化及死亡。

3 討論

乙型肝炎肝硬化的發(fā)生與HBV在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)復(fù)制和免疫反應(yīng)密切相關(guān)。因此盡早發(fā)現(xiàn)乙肝患者進(jìn)展至肝硬化并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀、體征，及早開始抗病毒治療，意義重大[5]。目前對于慢性乙型肝炎肝硬化的治療除常規(guī)護(hù)肝對癥治療外，主要以抗病毒和抗纖維化等為主。大量臨床實(shí)踐及數(shù)據(jù)已證實(shí)，通過抑制慢乙肝肝硬化患者HBV DNA的復(fù)制，可明顯改善肝功能，延緩肝臟纖維化的進(jìn)展，在很大程度上減少了原發(fā)性肝癌等不良事件的發(fā)生。

替比夫定與拉米夫定同屬左旋核苷類似物，慢性乙型肝炎患者抗病毒治療過程中，前者的HBV DNA抑制率、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率均優(yōu)于后者[6]。替比夫定常見的臨床副作用主要為血清肌酸激酶升高，但大多數(shù)人無明顯不適。小部分患者可能因血清肌酸激酶升高明顯而需要停藥。水飛薊賓膠囊中的有效成分是一種從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取所得的黃酮化合物，其對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及細(xì)胞代謝有一定的穩(wěn)定作用。它對于細(xì)胞壞死、減輕脂肪變化有抵抗作用，能有效抑制ALT升高，此外還有抗脂質(zhì)過氧化、穩(wěn)定與修復(fù)受損肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞功能恢復(fù)等作用。

本試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，抗病毒聯(lián)合保肝藥的試驗(yàn)組肝功能指標(biāo)及Child-Pugh評分改善情況均優(yōu)于單獨(dú)抗病毒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且其HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于單獨(dú)抗病毒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而凝血酶原時(shí)間短于單獨(dú)抗病毒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差別。表明替比夫定聯(lián)合水飛薊賓治療慢乙肝肝硬化患者，能明顯改善患者臨床癥狀、體征，恢復(fù)肝功能，同時(shí)具有明顯抗纖維化作用，無明顯副作用和不良反應(yīng)。

綜上所述，替比夫定聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療慢乙肝肝硬化，療效顯著，無明顯不良反應(yīng)。但本研究樣本量較少，觀察周期較短，對替比夫定耐藥情況觀察有限，有待進(jìn)行多中心、大樣本、長期治療的療效及安全性研究。

參考文獻(xiàn)

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[3]程孟懷，邵鳴，吳青芳.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎肝硬化患者療效觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（3）：207-208.

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[6] Liaw Y F，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results：telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

（收稿日期：2016-11-28）