基于HIS4000份病歷探討從脾論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的配伍規(guī)律＊

郭錦晨，劉 健，忻 凌，黃 旦，周 巧，宋 倩

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 230031）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣鞯娜硇宰陨砻庖咝约膊?。以慢性、對稱性、多關(guān)節(jié)滑膜炎及關(guān)節(jié)外癥狀為主要表現(xiàn)[1]。如患者不在早期進行積極治療會反復(fù)發(fā)作，病情逐漸進展而導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞、功能喪失。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”的范疇，“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，后世醫(yī)家稱之為“頑痹”“尪痹”，臨床多以祛風(fēng)、散寒、除濕為治療大法。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科是以劉健教授為學(xué)科帶頭人，立足于新安特色醫(yī)學(xué)的科研團隊和國家中醫(yī)藥臨床重點專科。在新安醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，結(jié)合多年理論研究、臨床實踐和動物實驗，劉教授總結(jié)RA的病機為脾虛濕盛、氣血虧虛、痰瘀互結(jié)，脾虛為本，濕濁痰瘀為標(biāo)，脾胃虛弱，氣血不足，營衛(wèi)失調(diào)，經(jīng)脈失養(yǎng)，或脾胃虛弱，運化失常，濕濁內(nèi)生，痹阻經(jīng)絡(luò)，或濕盛郁久，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)阻滯，在臨床上多呈現(xiàn)虛實夾雜、痰瘀互結(jié)的特征[2,3]。針對RA的病因病機特點，劉健教授提出了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎從脾論治的觀點，采用益氣健脾化濕通絡(luò)法治療取得了良好效果[4]。

醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）記錄的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)（electrical medical records，EMRs）是臨床用藥規(guī)律的最基礎(chǔ)、最可靠、最樸素、最原始的載體，具有采集信息全面、真實、準(zhǔn)確，數(shù)據(jù)量巨大等優(yōu)勢，是真實世界臨床實際用藥特征的直接數(shù)據(jù)源，具有很好的學(xué)術(shù)價值，可以從信息架構(gòu)上支持開展以解析臨床用藥特征為目標(biāo)的歷史前瞻性研究[5]。本文采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則回顧性分析安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科RA住院患者的病歷資料，旨在探討真實世界從脾論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的配伍模式或規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的最新RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評分系統(tǒng)[6]。根據(jù)評分系統(tǒng)評分，總得分6分以上可診斷RA。RA的病情活動標(biāo)準(zhǔn)：采用歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制定的改良疾病活動性標(biāo)準(zhǔn)（3變量），簡稱DAS28-3[7]。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18-75歲；②符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者均為活動期，DAS28評分＞2.6；④治療前后均有實驗室生化檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并心血管、腦、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病或近期有嚴(yán)重感染以及嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)需要使用糖皮質(zhì)激素的患者；③妊娠期或哺乳期女性患者；④治療前或治療后無實驗室生化檢查單；⑤精神病患者；⑥晚期患者，關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形，完全喪失關(guān)節(jié)功能者；⑦研究者認為不宜納入者。

1.3 病歷來源

4 000 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者均來自2012年5月到2016年12月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科住院病人，符合診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)。本次研究方案經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后實施。將沒有使用中藥內(nèi)服患者的設(shè)為對照組，使用中藥內(nèi)服患者的設(shè)為實驗組，實驗組3 643例，對照組357例。實驗組男425例，女3 218例，男：女（1:7.57），年齡19-73歲，平均年齡（52.18±13.52）歲。對照組男45例，女312例，男：女（1:6.93），年齡18-75歲，平均年齡（52.86±12.41）歲。兩組的性別、年齡、病程等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。選取下列生化指標(biāo)：血沉（ESR）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP-AB）、補體C3、補體C4、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）。所涉及生化指標(biāo)均在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院實驗中心檢測，ESR采用魏氏法，RF、hs-CRP、CCP-AB、C3、C4、IgA、IgG采用日立7060型全自動生化分析儀進行測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

1.4.1 數(shù)據(jù)挖掘的數(shù)據(jù)預(yù)處理

用藥后ESR、RF、Hs-CRP、IgA、IgG、C3下降或者不變?nèi)≈刀?，上升定為0（注：治療指標(biāo)變化有利于減輕疾病時取值為1，反之，不利于疾病發(fā)展取值為0）。治療中藥“有”取值定為1，“無”取值定為0。

1.4.2 數(shù)據(jù)分析

1.4.2 .1 描述性分析

將資料按以上數(shù)據(jù)處理規(guī)定輸入Excel 2010表中，建立數(shù)據(jù)庫，分析藥物使用頻率，并根據(jù)高頻藥物性味歸經(jīng)，歸納總結(jié)治療法則與規(guī)律。

1.4.2 .2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)

兩組患者核心處方情況采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，根據(jù)處方配伍網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點度以及節(jié)點配伍的權(quán)重分布，可發(fā)現(xiàn)處方配伍網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點及其配伍。

1.4.2 .3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用IBM SPSS Modeler14.2中的Apriori模塊為挖掘工具來探討所用健脾類中藥與其他類型中藥之間的關(guān)聯(lián)以及健脾類中藥組合與免疫炎癥指標(biāo)間的關(guān)系。關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為80%，支持度設(shè)為20%。

1.4.2 .4 實驗指標(biāo)分析

采用基于入院時實驗室指標(biāo)1:1匹配的方法，驗證對照組與實驗組的療效差異。

2 結(jié)果

2.1 免疫、炎癥等實驗室指標(biāo)變化

兩組治療前后指標(biāo)差值比較，實驗組Hs-CRP、RF、ESR、IgA、IgG、C3較對照組治療后降低明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）（表1）；兩組CCPAB、C4差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故進行藥物與指標(biāo)關(guān)聯(lián)時選擇Hs-CRP、RF、ESR、IgA、IgG、C3等六個指標(biāo)。

表1 免疫、炎癥等實驗室指標(biāo)變化

表2基于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者3 643張?zhí)幏角?0味藥物頻數(shù)的分布

2.2 藥物頻數(shù)分析

共有355味藥物3 643張?zhí)幏郊{入研究，使用最為頻繁前20味藥物如表2所示，大致包括健脾類中藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥、清熱藥四大類，健脾類（健脾化濕藥）中藥包括利水滲濕藥、補虛藥、理氣藥、消食藥、化痰藥。排名前三的是茯苓、甘草、陳皮，頻次在60%以上的有茯苓、甘草、陳皮、丹參、薏苡仁、紅花、山藥、威靈仙、桃仁等，核心處方為：茯苓、甘草、陳皮、丹參、薏苡仁、紅花、山藥、威靈仙、桃仁、蒲公英。

圖1 基于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者3 643張?zhí)幏胶诵奶幏綀D

2.3 健脾化濕藥與其他類中藥的關(guān)聯(lián)

關(guān)聯(lián)規(guī)則是尋找同一個事件中出現(xiàn)的不同項之間的相關(guān)性，即找出事件中頻繁發(fā)生的項或?qū)傩缘乃凶蛹约八鼈冎g的相互關(guān)聯(lián)性。關(guān)聯(lián)規(guī)則A→B的置信度是數(shù)據(jù)庫中包含A同時也包含B的百分比。將健脾化濕藥（利水滲濕藥、補虛藥、理氣藥、消食藥、化痰藥）設(shè)置為后項，將活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥、清熱藥等設(shè)置為前項，置信度設(shè)為80%，支持度設(shè)為20%，取置信度最高的20位關(guān)聯(lián)組合，見表3。

2.4 藥物與指標(biāo)的關(guān)聯(lián)

將健脾化濕藥（利水滲濕藥、補虛藥、理氣藥、消食藥、化痰藥）+活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥、清熱藥等設(shè)置為前項，將ESR、RF、Hs-CRP、IgA、IgG、C3等指標(biāo)設(shè)置為后項，置信度設(shè)為80%，支持度設(shè)為20%，取置信度最高的藥物指標(biāo)關(guān)聯(lián)組合，見表4、5。

3 討論

RA患者在慢性滑膜炎的發(fā)生過程中，存在著大量炎性細胞從外周血遷移，如Th1淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞等。這些細胞聚集在RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織，進而產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)[8]。RA患者體內(nèi)存在著細胞因子平衡失調(diào)，主要表現(xiàn)為促炎因子IL-17、TNF-α等上升及抑炎因子IL-4、IL-35等下降，從而導(dǎo)致機體免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生[9]。疾病活動時RF、Hs-CRP、ESR、IgG、IgA、C3、C4、CCP-AB等免疫炎癥指標(biāo)均有不同程度的升高，兩組治療前后指標(biāo)差值比較，實驗組Hs-CRP、RF、ESR、IgA、IgG、C3較對照組治療后降低明顯，說明中醫(yī)藥能改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫炎癥指標(biāo)，調(diào)節(jié)免疫炎癥機制。

表3 健脾化濕藥與其他類中藥的關(guān)聯(lián)

根據(jù)真實世界藥物頻數(shù)分析，處方中利水滲濕藥、補虛藥、活血化瘀藥占了重要比重。排名前20味中藥包括了利水滲濕藥（茯苓、薏苡仁、澤瀉）、補虛藥（甘草、山藥、黃芪、杜仲、白術(shù)）、理氣藥（陳皮）、活血化瘀藥（丹參、紅花、桃仁、雞血藤）、清熱藥（蒲公英、白花蛇舌草、黃芩）、祛風(fēng)濕藥（威靈仙、豨薟草）、消食藥（麥芽）、化痰藥（半夏）。脾虛則生濕，濕盛則壅脾，利水滲濕藥能利水消腫，濕無所聚，痰無所生，則脾氣健旺[10]。所用補虛藥以補氣藥為主，皆歸脾經(jīng)，可補氣健脾，扶正驅(qū)邪，土旺則勝濕。理氣藥味多辛苦溫芳香，“逸者行之”、“氣行則濕化”，可用于濕熱、寒濕困脾，或脾胃氣滯、氣虛之證。消食藥味甘性平，主歸脾胃經(jīng)，消食化積以健脾?！捌樯抵础?，脾虛則津液不歸正化聚濕生痰，化痰藥能燥濕化痰或清化痰熱，痰化濕消則脾氣健旺[11]。可見，利水滲濕藥、補虛藥、理氣藥、消食藥、化痰藥，或從補氣健脾、理氣和中以化痰濕，扶正以祛邪，或從利水滲濕化痰以培脾土，祛邪以扶正，均可起到健脾化濕之功，驗證了我院從脾論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的學(xué)術(shù)思想。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)得出核心處方為：健脾化濕藥（茯苓、甘草、陳皮、薏苡仁、山藥）、活血化瘀藥（丹參、紅花、桃仁）、祛風(fēng)濕藥（威靈仙）、清熱藥（蒲公英）。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，利水滲濕藥茯苓與清熱藥白花蛇舌草、蒲公英，活血化瘀藥桃仁、紅花、雞血藤，祛風(fēng)濕藥豨薟草、威靈仙存在明顯關(guān)聯(lián)關(guān)系，置信度達93%以上。利水滲濕藥薏苡仁與清熱藥白花蛇舌草、蒲公英存在明顯關(guān)聯(lián)關(guān)系，置信度達91%以上。理氣藥陳皮與清熱藥白花蛇舌草、蒲公英，活血化瘀藥桃仁、丹參、紅花，祛風(fēng)濕藥威靈仙、豨薟草存在明顯關(guān)聯(lián)關(guān)系，置信度達90%以上。

表4 指標(biāo)與藥物的二項關(guān)聯(lián)

表5 指標(biāo)與藥物的三項關(guān)聯(lián)

化痰藥姜半夏、祛風(fēng)濕藥豨薟草與Hs-CRP、ESR降低關(guān)聯(lián)度較高，補氣藥白術(shù)、活血化瘀藥丹參與RF降低關(guān)聯(lián)度較高，補氣藥山藥、清熱藥蒲公英與C3降低關(guān)聯(lián)度較高，補虛藥杜仲和祛風(fēng)濕藥威靈仙、活血化瘀藥紅花與IGA、IGG降低關(guān)聯(lián)度較高。三項關(guān)聯(lián)分析：化痰藥姜半夏、祛風(fēng)濕藥豨薟草分別與清熱藥蒲公英、活血化瘀藥桃仁和Hs-CRP、ESR降低關(guān)聯(lián)度較高，補氣藥黃芪、甘草、活血化瘀藥丹參與RF降低關(guān)聯(lián)度較高，補氣藥山藥、清熱藥蒲公英、祛風(fēng)濕藥豨薟草與C3降低關(guān)聯(lián)度較高，消食藥麥芽、清熱藥蒲公英、祛風(fēng)濕藥威靈仙與IGA降低關(guān)聯(lián)度較高，補虛藥杜仲、甘草、活血化瘀藥紅花與IGG降低關(guān)聯(lián)度較高。痹病日久不愈[12]，“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”，痰瘀互結(jié)是RA的病理變化關(guān)鍵，痰濕、瘀血阻滯貫通疾病始終，活血化瘀藥能行血活血，可使瘀滯消散、血脈通暢[13]。外感濕熱，或素體濕盛，日久化熱，或外感風(fēng)熱，與濕相合，濕熱留戀于肢體經(jīng)絡(luò)，活動期RA患者關(guān)節(jié)多紅腫熱痛，清熱藥能瀉火、解毒、涼血，具有解熱抗炎、消腫止痛的作用[14]。祛風(fēng)濕藥能祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛，可用于痹證肢體疼痛、關(guān)節(jié)不利、腫大、筋脈拘攣等癥。

綜上所述，針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎脾虛濕盛、氣血虧虛、痰瘀互結(jié)的病機，虛實夾雜、痰瘀互結(jié)的特點，以健脾化濕藥為核心，與活血化瘀藥、清熱藥、祛風(fēng)濕藥之間的配伍是組方的關(guān)鍵，治療大法為健脾化濕以治本，清熱利濕以治標(biāo)，兼以行氣活血化瘀、祛風(fēng)除濕通絡(luò)，標(biāo)本兼治，攻補兼施，可有效改善患者免疫、炎癥等實驗室指標(biāo)，表明了我院從脾論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的科學(xué)性、組方配伍的有效性。

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