中藥品質(zhì)一致性評價探索＊

陶興寶，黃銀秋，洪 兵，張綠浪，陳耀凱

（重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心 中醫(yī)藥防治傳染病國家重點(diǎn)研究室 重慶 400036）

當(dāng)前世界用于人體預(yù)防、治療疾病的藥物主要分為中藥（包括中藥材、中藥飲片及中成藥）、化學(xué)藥以及生物制劑三大類。其中，化學(xué)藥由于結(jié)構(gòu)清楚、作用效果明確、具有快速直接作用于人體的疾病部位，通過作用靶點(diǎn)發(fā)揮療效的特征，使其目前仍為臨床用藥治療的主流。中藥，是指在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下通過預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)解人體機(jī)能的藥物，多為植物藥、動物藥、礦物藥及部分化學(xué)藥、生物制品等[1,2]。雖然中藥為人類的健康維護(hù)做出了巨大貢獻(xiàn)，但目前仍存在以下問題束縛了中藥走向現(xiàn)代化和國際化：

一方面，中藥材不同于化學(xué)藥，它具有天然存在的多樣性，容易受到多種因素的影響，如產(chǎn)地加工、采收季節(jié)、土壤品質(zhì)和氣候特點(diǎn)等，其在凈制、干燥、剪切等藥材炮制加工過程中容易受到缺乏完整、統(tǒng)一、規(guī)范化的中藥種植、生產(chǎn)、炮制加工標(biāo)準(zhǔn)制約，這造成原藥材的品質(zhì)受到極大影響[3]。另一方面，基于在當(dāng)前的中藥制劑加工過程中大多仍采用傳統(tǒng)落后的生產(chǎn)工藝技術(shù)，加之在制藥過程中仍缺乏有效實(shí)時的質(zhì)量監(jiān)控手段致使難以確保中藥品質(zhì)的一致性；中藥通常以分劑量、分批的方式進(jìn)行生產(chǎn)，按照傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝規(guī)定的一系列單元操作，通過對原料藥材加工制備，包括分離、提取、濃縮、干、結(jié)晶燥等，最后經(jīng)制劑工藝手段制備成藥[4]。目前，在中藥的整個生產(chǎn)過程中難以實(shí)現(xiàn)全過程實(shí)時質(zhì)量監(jiān)督控制，不同廠家、不同批次間原料藥材性質(zhì)的差異以及生產(chǎn)過程中的波動較大，致使中間物料的質(zhì)量產(chǎn)生波動，造成不同批次間產(chǎn)品質(zhì)量存在差異性，最后導(dǎo)致終產(chǎn)品的質(zhì)量層次不齊，嚴(yán)重制約了中藥制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，對中藥生產(chǎn)的整個生產(chǎn)過程進(jìn)行全面品質(zhì)監(jiān)控，以實(shí)現(xiàn)控制終產(chǎn)品不同批次間品質(zhì)的一致性，勢在必行[5]。

近年來，隨著世界國際化程度的不斷加深，中藥品質(zhì)一致性評價呼聲愈高，而中藥品質(zhì)可控和一致性評價是中藥走向現(xiàn)代化和國際化的關(guān)鍵。為提高中藥產(chǎn)品的國際競爭力，國內(nèi)外的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)及評價均對中藥的生產(chǎn)、管理及終產(chǎn)品的質(zhì)量把控提出了更為嚴(yán)格的要求。由于中藥自身的復(fù)雜性，形成了其多成分、多靶點(diǎn)、多功效等特征，使得傳統(tǒng)的加工技術(shù)手段及中醫(yī)藥理論目前尚難以說明中藥發(fā)揮治療作用的本質(zhì)、作用機(jī)理、藥性理論及配伍規(guī)律等豐富的內(nèi)涵，導(dǎo)致難以實(shí)現(xiàn)對某一味中藥及復(fù)方制劑的療效實(shí)現(xiàn)整體確切把控。通過采用將傳統(tǒng)的中醫(yī)藥加工技術(shù)及理論與先進(jìn)的現(xiàn)代化科技手段相結(jié)合，建立一套系統(tǒng)而規(guī)范的中藥生產(chǎn)制藥過程所需的質(zhì)量監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)以及品質(zhì)一致性評價體系，已成為滿足當(dāng)前中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化發(fā)展所亟須解決的重大科學(xué)問題。

1 品質(zhì)一致性評價現(xiàn)狀

1.1 我國中藥品質(zhì)一致性評價現(xiàn)狀與優(yōu)缺點(diǎn)[6]

目前，中國藥典中大部分藥材、提取物、制劑其含量測定僅控制了下限，以“不少于…”來表征，且中國藥典中收錄的絕大部分制劑品種均為復(fù)方，基本上只建立了某單一指標(biāo)性成分的含量測定項(xiàng)。此類評價模式存在較多不足，僅控制了中藥含量的下限很難保證不同批次間的一致性；對于復(fù)方制劑僅建立某單一指標(biāo)性成分的含量測定，在很大程度上帶有較大的片面性而很難達(dá)到實(shí)現(xiàn)全面控制其產(chǎn)品質(zhì)量的目的。

1.2 美國植物藥質(zhì)量一致性評價現(xiàn)狀與優(yōu)缺點(diǎn)[6,7]

迄今為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）僅批準(zhǔn)了Veregen和Fulyzaq兩例植物藥，其中Veregen為單方外用制劑，F(xiàn)ulyzaq為單方口服植物制劑。對于中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中藥來講，尤其是中藥復(fù)方制劑，檢測其中任何一種活性成分均不能體現(xiàn)其整體療效，即通過個別或部分指標(biāo)性成分評價的一致性并不等同于其制劑的安全性和有效性質(zhì)量一致性；制劑的安全性和有效性的質(zhì)量一致性并不等同于療效的安全性和有效性，這是中藥與化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價的根本性區(qū)別。目前這種質(zhì)量一致性評價模式既難以有效地監(jiān)控中藥品質(zhì)，也不能評價中藥的整體療效，更難以反映其安全性和有效性。

1.3 歐盟草藥品質(zhì)一致性評價現(xiàn)狀與優(yōu)缺點(diǎn)[8]

歐洲藥典7.0版共收載了233種草藥（包括草藥藥材和草藥制品），其草藥制品均為單味藥材的提取物。其品質(zhì)評價一般通過采用對大類組分的含量設(shè)置上下限控制，其優(yōu)點(diǎn)是可以對含量偏低的組分按大類（如總生物堿、總黃酮等）進(jìn)行整體控制，增強(qiáng)了其質(zhì)量的可控性，但缺點(diǎn)是若按照某一組分折算成大類組分，很難保證含量測定的特異性。另外，由于歐洲藥典收載的草藥制品均為單味藥材的提取物，無法研究并借鑒其對于復(fù)方草藥制品的化學(xué)標(biāo)記物的選擇原則。此外，歐盟在復(fù)方草藥/傳統(tǒng)草藥質(zhì)量指南中還指出，復(fù)方中藥若不能對每一活性成分進(jìn)行含量測定，則應(yīng)使用綜合的方法進(jìn)行檢測，何為綜合的方法，該如何實(shí)施，目前尚無定論。

2 品質(zhì)一致性評價方法探索

2.1 性狀評價

性狀評價是辨別中藥治療真?zhèn)蝺?yōu)劣的根本途徑，傳統(tǒng)的性狀評價即通過評價者的感官經(jīng)驗(yàn)描述中藥的客觀特性，包括大小、形狀、氣味、色澤、質(zhì)地、斷面等特征，來判斷中藥品質(zhì)的真?zhèn)蝺?yōu)劣。謝宗萬[9]提出中藥品質(zhì)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒別的精髓在于“辨狀論質(zhì)”的觀點(diǎn)。傳統(tǒng)的感官評價方法主要通過老藥工的口傳心記和客觀經(jīng)驗(yàn)判斷，以眼觀、鼻嗅、口嘗、手摸等直觀評價方法或水試、火試等相對簡單易行的方法來評價中藥的品質(zhì)。這種傳統(tǒng)的評價模式主要依靠人的感官經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，其主觀性較強(qiáng)，重復(fù)性較低，容易影響分析結(jié)果[10]。因此，立足于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合，將其性狀客觀數(shù)據(jù)化尤為重要。趙重博[11]等提出，中藥飲片外觀“性狀”與內(nèi)在質(zhì)量相結(jié)合的品質(zhì)評價方法與模式，品質(zhì)評價中引入智能感官技術(shù)，運(yùn)用機(jī)器視覺、電子鼻和電子舌等新技術(shù)客觀表達(dá)中藥的的性狀特征。黎江華[12]等提出運(yùn)用機(jī)器視覺技術(shù)實(shí)現(xiàn)中藥性狀"形色"客觀化表達(dá)及外觀品質(zhì)量化評價領(lǐng)域應(yīng)用的可行性，李文敏[13]等提出采用智能感官技術(shù)電子鼻、電子舌等可以實(shí)現(xiàn)中藥性狀氣味特征的客觀化表達(dá)，借助于先進(jìn)的分析手段將傳統(tǒng)的品質(zhì)評價經(jīng)驗(yàn)術(shù)語表達(dá)客觀化、數(shù)據(jù)化。吳純潔[14]提出非紅外測溫技術(shù)等實(shí)現(xiàn)中藥炮制過程中“火力、火候”的在線監(jiān)控。

隨著分析技術(shù)的不斷進(jìn)步，新分析儀器的不斷涌現(xiàn)，中藥的傳統(tǒng)性狀評價方法日趨成熟，并不斷完善。薄層色譜法作為中藥真?zhèn)蝺?yōu)劣評判應(yīng)用最常用的方法之一，具有操作簡單、靈敏度高等特點(diǎn)，但在現(xiàn)如今的研究中其已無法滿足某些中藥的品質(zhì)評價，如阿膠、龜甲膠、鹿角膠此三種膠類中藥材存在一定的特殊性，它們的膠原蛋白經(jīng)水解后變成了分子量較小的肽類，從而失去了原有膠原蛋白的特性。對此，2015版藥典擯棄了原有的薄層色譜茚三酮的顯色鑒別法，并在原來基礎(chǔ)上對膠類藥材的定性鑒別方法進(jìn)行了修正，最后采用液質(zhì)聯(lián)用的方法通過檢測它們的特征性肽段進(jìn)行真?zhèn)蝺?yōu)劣鑒別，此方法更為科學(xué)、可靠。

2.2 化學(xué)評價

2.2.1 中藥化學(xué)成分分析

目前，中藥的品質(zhì)評價主要以某單一活性成分或幾個主要的化學(xué)成分作為質(zhì)量標(biāo)志物用于進(jìn)行定量或半定量的分析評價。因此，化學(xué)成分分析手段是實(shí)現(xiàn)中藥標(biāo)準(zhǔn)化建立最基礎(chǔ)的工作之一。主要分析方法包括常規(guī)用于成分分離的色譜法以及化合物結(jié)構(gòu)的波譜解析法[15]。如TLC法、HPLC法、GC法、毛細(xì)管電泳法等各類色譜技術(shù)，現(xiàn)如今，此類技術(shù)已趨于發(fā)展成熟并作為常規(guī)的中藥各類化學(xué)成分分離分析手段。同時，紫外、紅外、質(zhì)譜聯(lián)用、核磁共振等分析技術(shù)也逐步廣泛應(yīng)用于各種中藥成分的品質(zhì)評價上，使復(fù)雜中藥成分分析變得簡單化。近年來，尤以色譜與波譜聯(lián)用技術(shù)的大力發(fā)展更為突出，實(shí)現(xiàn)了中藥化學(xué)成分的在線分離與結(jié)構(gòu)鑒定，推動了中藥產(chǎn)業(yè)化的大力發(fā)展?；谥兴幊煞值膹?fù)雜多樣性決定了單個指標(biāo)的質(zhì)量控制已不能滿足當(dāng)下中藥的品質(zhì)品評價需求，因此，2010年版《中國藥典》對中藥的品質(zhì)評價已逐步從單指標(biāo)向多指標(biāo)、指標(biāo)性成分向有效成分的進(jìn)行轉(zhuǎn)變?！耙粶y多評”的引入，迎合了當(dāng)代中藥品質(zhì)評價的發(fā)展趨勢，該方法是以中藥中某一個易得成分作為對照品，通過建立相對校正因子，實(shí)現(xiàn)對其多成分的定量控制，適合中藥多指標(biāo)、多靶點(diǎn)的質(zhì)量控制和評價模式。該方法的應(yīng)用對于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)探討和作用機(jī)制的闡明以及中藥新藥研究和開發(fā)具有重要意義[16]。

2.2.2 中藥譜效關(guān)系

中藥指紋圖譜，主要用于評價中藥材、中藥飲片以及中藥制劑的半成品、成品等質(zhì)量的優(yōu)良性、真實(shí)性和穩(wěn)定性[17]。它不僅能夠體現(xiàn)出中藥中所含的多種指標(biāo)性成分，而且還可以實(shí)現(xiàn)從整體上控制中藥質(zhì)量，是一種有效、切實(shí)可行、容易被國內(nèi)外普遍接受的中藥品質(zhì)評價方法，然而因其“整體性”和“模糊性”較為顯著，并不能完全體現(xiàn)出所含的化學(xué)成分是否為藥效成分，而且各種成分之間的協(xié)同作用尚不能闡釋清楚。因此，僅僅依靠指紋圖譜來評價中藥品質(zhì)的真?zhèn)蝺?yōu)劣也存在一定的局限性。將指紋圖譜與中藥的藥效評價指標(biāo)二者有機(jī)結(jié)合起來，通過建立數(shù)學(xué)模型探討其相關(guān)性（即譜效學(xué)研究），不但可以明確中藥中的特征指標(biāo)，而且還能闡明該指標(biāo)與所發(fā)揮的藥效之間的相互作用關(guān)系，確定相應(yīng)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，從而更具有針對性地構(gòu)建中藥藥效指紋圖譜來實(shí)現(xiàn)全面控制中藥的品質(zhì)[18,19]。

2.2.3 安全性評價

中藥的安全性評價是中藥現(xiàn)代化研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。由于中醫(yī)藥體系的復(fù)雜性，影響中藥安全性的因素也較為復(fù)雜，除劑量問題外還涉及到采收、產(chǎn)地加工、炮制、配伍、制劑等過程中的諸多因素。近年來，中藥的安全性評價逐步受到重視，2015版《中國藥典》在中藥安全性評價方面尤為重視，加大了對二氧化硫的殘留量、農(nóng)藥殘留、溶劑殘留、重金屬和有害元素的檢測，另外，對某些中藥還增加了黃曲霉素、色素、微生物等有害物質(zhì)的檢測。如山藥和葛根的某些品種品質(zhì)評價中增加了二氧化硫殘留量的測定；西洋參、人參的某些品種中增加了16種有機(jī)氯農(nóng)藥的檢查；蓮子、薏仁容易霉變，增加了黃曲霉素限量的要求。同時，中藥注射劑也規(guī)定了重金屬和有害元素的檢測及限度標(biāo)準(zhǔn)。這意味著人們的安全意識在不斷提高，有利于中藥產(chǎn)業(yè)化健康、有序的發(fā)展。

2.3 生物評價

2.3.1 生物效價

鑒于中藥中所含的化學(xué)成分極其復(fù)雜，它們主要是通過多種有效成分的協(xié)同作用來發(fā)揮藥效起到治療或預(yù)防疾病的作用。因此，中藥尤其是中藥復(fù)方制劑，單純檢測其中某個單一活性指標(biāo)性成分并不能完全代表其整體療效，這是中藥及其復(fù)方制劑不同于化學(xué)藥物與生物制品質(zhì)量評價的本質(zhì)區(qū)別[20]。生物效價適用于所有中藥，尤其適用于那些性質(zhì)不穩(wěn)定、化學(xué)結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜、有效成分不清或理化測定不能完全反映其臨床生物活性的中藥。中藥生物效價是以依據(jù)藥物的固有生物效應(yīng)，采用生物統(tǒng)計(jì)方法，運(yùn)用特定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，用于測定藥物的有效性，從而實(shí)現(xiàn)全面控制藥品的質(zhì)量[21,22]。21世紀(jì)初，生物效價檢測法在中藥品質(zhì)評價中的應(yīng)用得到了極大的發(fā)展，其中，一些常規(guī)的生物效價檢測方法已逐步被藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)收錄[23]。如2005年版《中國藥典》一部中，水蛭中有效成分的含量測定引入了抗凝血酶活性檢測法。目前中藥品質(zhì)評價采用的生物活性檢測方法主要包括[23,24]：①采用高等生命整體或部分組織、器官等導(dǎo)致生命體最終死亡的方法。如小鼠耳腫脹炎癥模型檢測人工麝香抗炎活性的方法。②使用低等生命體或部分組織、器官的方法。如水蛭抗凝血酶活性檢測抗凝血中藥；用紅細(xì)胞凝集活性檢測法檢測板藍(lán)根抗病毒活性；以及抑菌圈檢測法測定大蒜油活性等。③使用不危害生命體自身，通過機(jī)體的一些特征性生物活性標(biāo)記物的含量或體內(nèi)能量代謝的變化情況來評價的方法。因此，如果將生物效價該指標(biāo)納入到中藥品質(zhì)一致性評價體系，不僅可以滿足鑒定中藥的品種和質(zhì)量，而且還可以間接實(shí)現(xiàn)評價其藥效，甚至可以觀察毒副作用，尤其對于某些結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜或借助理化分析方法不足以表征其含量及反映生物活性和臨床療效的中藥產(chǎn)品更能體現(xiàn)其優(yōu)越性。因此，對于目前采用理化分析手段尚難以達(dá)到全部揭示其有效成分或特征成分及作用部位的中藥，采用中藥生物效價評價方法無疑是一個值得探索的可行性研究思路[25]。

圖1 中藥制劑生產(chǎn)流程圖

3 中藥一致性評價體系建立[6]

中藥的生產(chǎn)加工來源于原藥材的種植，隨后采用炮制、加工、提取、分離等手段將原藥材加工制備成中藥中間品、半成品（如中藥飲片、中藥提取物）等，然后加入適宜的輔料采用傳統(tǒng)工藝與現(xiàn)代工藝相結(jié)合的方法制備成中藥復(fù)方制劑、中成藥等成品。在中藥成品生產(chǎn)加工制備的整個環(huán)節(jié)中應(yīng)嚴(yán)格遵循相應(yīng)的法定標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)范，如中藥材的種植、采收階段應(yīng)嚴(yán)格按照藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）執(zhí)行，藥材的分離、提取和制劑生產(chǎn)加工過程則應(yīng)嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）執(zhí)行。同時，在中藥生產(chǎn)加工過程中所加入的提取物及各種輔料等均應(yīng)按照現(xiàn)有的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范嚴(yán)格把關(guān)，實(shí)現(xiàn)整個質(zhì)量生產(chǎn)過程由道地產(chǎn)區(qū)原藥材的標(biāo)準(zhǔn)化種植、加工到中藥制劑產(chǎn)品注冊、申請整個環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化。流程見圖1。

4 討論

隨著中藥現(xiàn)代化發(fā)展的不斷深入，采用單一評價手段或具體某種檢測方法進(jìn)行中藥整體品質(zhì)評價的模式逐漸凸顯了其存在的局限性，而新方法、新指標(biāo)的不斷涌現(xiàn)，對于中藥標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)加工中的實(shí)際應(yīng)用和具體操作也會帶來一定難度，降低可操作性。因此，如何將系統(tǒng)性多元化的檢測方法和有效指標(biāo)引入中藥品質(zhì)評價體系并進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，形成綜合、集成、系統(tǒng)的評價模式，實(shí)現(xiàn)“性狀評價+化學(xué)評價+生物評價”整合評價，是中藥品質(zhì)評價的未來發(fā)展方向。肖小河等[26]提出建立中藥材的“道地指數(shù)”這一綜合品質(zhì)評價指標(biāo)，通過追溯原藥材的產(chǎn)地，可以實(shí)現(xiàn)對道地產(chǎn)區(qū)藥材的生產(chǎn)加工整個環(huán)節(jié)的嚴(yán)格把控。然而“道地指數(shù)”這一評價指標(biāo)對于道地產(chǎn)區(qū)和商品規(guī)格等級較為明確的中藥進(jìn)行品質(zhì)評價更為適合，而對其道地性及等級規(guī)格劃分不明確的中藥材以及中藥飲片、中成藥、中藥提取物等還需要有更為合適的指標(biāo)進(jìn)行評價。熊吟等[27]為解決現(xiàn)行品質(zhì)評價模式所存在的問題，提出以綜合量化集成的評價模式，通過構(gòu)建基于化學(xué)成分分析和生物活性檢測的中藥品質(zhì)整合評價方法——效應(yīng)成分指數(shù)ECI，此方法是基于目前中藥品質(zhì)評價標(biāo)準(zhǔn)在可控的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)化學(xué)成分與藥效作用的切實(shí)關(guān)聯(lián)，并解決不同有效成分與其生物作用效應(yīng)的貢獻(xiàn)度問題，以量化集成的方式為中藥品質(zhì)的綜合評價和中藥資源的合理開發(fā)利用提供一定參考。此方法的適用僅限于某些物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制相對明確的中藥，并非適用于所有中藥，因此，此方法在中藥品質(zhì)評價中的實(shí)際應(yīng)用，需先對中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理研究清楚才能適用。在此基礎(chǔ)上，筆者提出將性狀評價融入EIC，更能確切實(shí)反映中藥的整體品質(zhì)，才能實(shí)現(xiàn)“性、效”合一的一致性評價模式，才能為中藥品質(zhì)一致性評價提供參考[28]。

通過中藥品質(zhì)一致性評價，響應(yīng)國家號召，淘汰品質(zhì)和療效達(dá)不到的系列產(chǎn)品，提高市場競爭力，在安全性的前提下，鼓勵成熟的新輔料、新技術(shù)、新方法的應(yīng)用，推動中藥生產(chǎn)制備技術(shù)工藝改革，實(shí)現(xiàn)中藥品質(zhì)的優(yōu)質(zhì)優(yōu)價，促進(jìn)我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大力發(fā)展，達(dá)到或接近 國際化先列水平。

1 Cheung F.TCM:Made in China.Nature,2011,480(7378):S82-S83.

2 Hosbach L,Neeb G,Hager S,et al.In defence of traditional Chinese herbal medicine.Anaesthesia,2003,58(3):282-283.

3 笪舫芳,戴忠華,朱華.中藥品質(zhì)評價研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2017,35(6):1485-1488.

4 熊皓舒,傅迎,聶晶,等.中藥生產(chǎn)多工序多指標(biāo)統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制(MMSQC)方法.中國中藥雜志,2012,37(13):1935-1941.

5 余珊珊,張正付,李正奇.仿制藥一致性評價現(xiàn)狀調(diào)查及對策.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2015,20(1):118-120.

6 何毅.中藥質(zhì)量一致性評價模式的建立與應(yīng)用.天津:天津大學(xué)博士學(xué)位論文,2011.

7 孫國祥,張玉靜,孫萬陽.中藥一致性評價關(guān)鍵問題——中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式和定量指紋圖譜檢查項(xiàng).中南藥學(xué),2016,10(14),1026-1032+1025.

8 侯湘梅,岳洪水,張磊,等.中藥質(zhì)量一致性評價探討.藥物評價研究,2016,39(1):38-45.

9 謝宗萬.中藥品種傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒別“辨狀論質(zhì)”論.時珍國藥研究,1994,5(3):19.

10陶興寶,盧一,解達(dá)帥,等.基于機(jī)器視覺及電子鼻技術(shù)的藤椒產(chǎn)地區(qū)分研究.中國調(diào)味品,2016,41(4):122-125.

11趙重博,吳純潔.中藥飲片品質(zhì)評價與炮制過程質(zhì)量監(jiān)控的新技術(shù).世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2014,16(3):529-531.

12黎江華,吳純潔,孫靈根,等.基于機(jī)器視覺技術(shù)實(shí)現(xiàn)中藥性狀“形色”客觀化表達(dá)的展望.中成藥,2011,33(10):1781.

13李文敏,吳純潔,艾莉,等.基于電子鼻、電子舌技術(shù)實(shí)現(xiàn)中藥性狀氣味客觀化表達(dá)的展望.中成藥,2009,31(2):282.

14吳純潔.中藥炮制共性技術(shù)之一——“火力火候”的研究思路探討.中國中藥雜志,2008,33(15):1926-1928.

15陳澤乃,陸陽.化學(xué)在中藥現(xiàn)代化中的應(yīng)用.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,25(3):209-215.

16陸兔林,石上梅,蔡寶昌,等.基于一測多評的中藥多成分定量研究進(jìn)展.中草藥,2012,43(12):2525-2529.

17劉東方,趙麗娜,李銀峰,等.中藥指紋圖譜技術(shù)的研究進(jìn)展及應(yīng)用.中草藥,2016,22(47),4085-4094.

18梁云飛.基于譜效整合指紋譜技術(shù)的中藥質(zhì)量評價模式的發(fā)展探究.輕工科技,2016,8:116-120.

19秦昆明,鄭禮娟,沈保家,等.譜效關(guān)系在中藥研究中的應(yīng)用及相關(guān)思考.中國中藥雜志,2013,38(1):26-30.

20李波,樸晉華.中藥生物活性質(zhì)量控制的思考.中國藥品標(biāo)準(zhǔn),2012,13(1):5-7.

21果德安.中藥質(zhì)量控制研究的思路與方法.中國天然藥物,2009,7(1):332-336.

22陶燕蓉,陳曦.中藥質(zhì)量評價技術(shù)的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀.中藥與臨床,2011,2(2):59-62.

23楊華,李希,高華娟,等.中藥質(zhì)量生物活性檢測的發(fā)展現(xiàn)狀及思考.中藥與臨床,2014,5(1):50-53

24譚德講,魯靜.中藥生物活性檢測方法的思考.中國藥事,2011,25(11):1086

25孫婷婷,馬曉慧,李欣欣,等.中藥生物效價研究現(xiàn)狀及開發(fā)思路探討.中草藥,2017,48(9):1906-1911.

26肖小河,王伽伯,鄢丹,等.“道地綜合指數(shù)”的構(gòu)建及其應(yīng)用價值.中國中藥雜志,2012,37(11):1513-1516.

27熊吟.中藥品質(zhì)綜合評價方法研創(chuàng).北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2015.

28李發(fā)美,熊志立,鹿秀梅,等.中藥質(zhì)量控制和評價模式的發(fā)展及系統(tǒng)生物學(xué)對其的作用.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2009,11(1):120-126.