基于中藥經(jīng)典配伍的現(xiàn)代固定劑量組合藥探索＊

黃成鋼

（中國科學(xué)院上海藥物研究所 上海 201203）

使用單一藥物治療多因素復(fù)雜疾病往往難以獲得理想的綜合療效。為此，國際上對(duì)兩種或兩種以上藥物組成的“固定劑量組合藥（Fixed dose combination drug）”的研發(fā)日益重視。近10年來FDA批準(zhǔn)的固定劑量復(fù)方制劑明顯增加。

中藥配伍具有悠久的臨床應(yīng)用歷史和豐富的文獻(xiàn)記載，在研究闡明其主要有效物質(zhì)和配伍藥理機(jī)制基礎(chǔ)上，有可能作為現(xiàn)代復(fù)方藥物的重要線索和參考，成為具有中國特色的固定劑量組合藥的一種創(chuàng)新研發(fā)模式。

在中藥復(fù)方研究的諸多難題中，由于成分復(fù)雜、數(shù)量巨大、結(jié)構(gòu)多樣，藥效物質(zhì)的尋找和確定是難中之難。要解決這一難題，需要思路、方法和技術(shù)創(chuàng)新。

中藥及復(fù)方所含成分是否為藥效物質(zhì)，往往需具備兩個(gè)基本要素：一是化學(xué)上為活性結(jié)構(gòu)；二是在體內(nèi)（包括腸道）達(dá)到一定暴露量。因此，在復(fù)方研究中，無論是對(duì)復(fù)方提取物（體外）還是口服后進(jìn)入腸道及吸收（體內(nèi)）的成分分析，除定性鑒定外，還應(yīng)該做定量分析（往往被忽略），這樣才可能從復(fù)方海量的成分中選擇體內(nèi)（包括腸道）達(dá)到一定暴露量的若干成分（包括原形成分和代謝產(chǎn)物），以及體外含量與體內(nèi)暴露量之間（包括體內(nèi)各部位之間）差別較大的成分，作為藥理篩選的少數(shù)優(yōu)先目標(biāo)成分。據(jù)此從藥材提取或人工合成目標(biāo)成分進(jìn)行藥效篩選，包括原形成分和主要代謝產(chǎn)物及配伍（原形成分直接提取，代謝產(chǎn)物人工半合成或全合成）?？梢曰睘楹?jiǎn)，大大縮小篩選范圍，提高活性命中率。而且，通過體內(nèi)（包括腸道）暴露量較高的原形成分及其代謝產(chǎn)物的分析和篩選，可為藥理機(jī)制、毒理機(jī)制和代謝機(jī)制研究提供直接或間接的化學(xué)與生物學(xué)信息。

通過多年探索和實(shí)踐，我們初步建立了“體內(nèi)外結(jié)合中藥復(fù)方藥效物質(zhì)研究策略”：定性定量分析復(fù)方提取物（體外）、門靜脈血（吸收后首站，入肝前）、肝臟（代謝及部分藥物作用場(chǎng)所）和外周血（出肝后）中的成分，必要時(shí)還要測(cè)定腸道中成分（口服后，吸收前或不吸收），包括原形成分和主要代謝產(chǎn)物；按上述原則選擇部分優(yōu)先目標(biāo)成分進(jìn)行藥效篩選（包括單體成分及配伍組合）。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行成分配伍的藥效、機(jī)理、相互作用、毒理等研究及成藥性評(píng)價(jià)，將古方：或現(xiàn)代驗(yàn)方的藥材配伍研發(fā)成單體成分配伍，進(jìn)而開發(fā)固定劑量組合藥（如圖所示）。

體內(nèi)外結(jié)合中藥復(fù)方藥效物質(zhì)研究策略示意圖

采用該方法，本團(tuán)隊(duì)已研究確定了多個(gè)中藥經(jīng)典藥對(duì)和方劑的藥效成分群。例如，研究闡明了經(jīng)典配伍知母黃柏的降血糖成分群；研究確定了古方黃芪葛根湯的降血脂成分群；從經(jīng)典名方百合知母湯找到抗抑郁主要有效成分；從治療肝纖維化的臨床驗(yàn)方（6味藥）中確定了藥效成分群等，并以單體成分（包括半合成衍生物）配伍嘗試固定劑量組合藥研發(fā)、或以組分配伍進(jìn)行組分中藥的研究開發(fā)探索。

與國外現(xiàn)有固定劑量組合藥的研發(fā)模式：（主要為兩種或兩種以上的已上市藥物組合）相比，基于中藥經(jīng)典配伍的成分組合復(fù)方藥物模式有可能縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本。當(dāng)然，這樣的研發(fā)探索性很強(qiáng)，除了研究機(jī)構(gòu)的努力，還需要國家相關(guān)部門的研發(fā)計(jì)劃布局、審評(píng)機(jī)構(gòu)的業(yè)務(wù)指導(dǎo)和注冊(cè)法規(guī)支持，以及企業(yè)的積極參與和推動(dòng)。