胸腺上皮腫瘤手術(shù)治療進(jìn)展

岳泓旭 綜述 牛中喜 審校

胸腺上皮腫瘤手術(shù)治療進(jìn)展

岳泓旭 綜述 牛中喜 審校

胸腺上皮腫瘤；治療；手術(shù)

胸腺常見腫瘤為胸腺上皮腫瘤(thymic epithelial tumors)，是前縱隔最常見的腫瘤之一。因其在組織分型、臨床病理及生物學(xué)方面較為復(fù)雜，通常被認(rèn)為是潛在的惡性腫瘤，目前手術(shù)治療是最主要的治療方式，并力求完整切除。另外，國內(nèi)外學(xué)者在研究手術(shù)無法完全切除情況下，化療、放療及靶向治療對胸腺上皮腫瘤的治療效果。筆者將對當(dāng)前胸腺上皮腫瘤的治療方式進(jìn)行綜述。

1 組織學(xué)分型及臨床分期

因胸腺上皮腫瘤的特殊性，尋找其合適的病理分型和分期成為近年來國內(nèi)外專家熱點(diǎn)討論問題之一。經(jīng)過多年的探索與回顧研究，Masaoka臨床分期和WHO組織學(xué)分型可以較好地對胸腺上皮腫瘤進(jìn)行分型及分期，同時也為胸腺上皮腫瘤的預(yù)后判斷提供了依據(jù)[1]。

2004年，WHO制定了WHO組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)，完善了胸腺上皮腫瘤分型，臨床評價(jià)預(yù)后效果較好，因此沿用至今(表1)。

目前，胸腺上皮腫瘤尚無國際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer, UICC)和美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committeeon Cancer, AJCC)的官方分期。因此，現(xiàn)較為主流的臨床分期仍為Koga等[3]于1981年修訂的Masaoka分期(表2)。

表1 胸腺上皮腫瘤WHO組織學(xué)分型[2]

表2 胸腺上皮腫瘤Masaoka臨床分期

2 手術(shù)治療

胸腺上皮腫瘤首選手術(shù)切除，因胸腺瘤或胸腺濾泡增大常導(dǎo)致重癥肌無力的發(fā)生，所以胸腺切除同樣也是治療重癥肌無力的一種方式。MasaokaⅠ、Ⅱ、大部分Ⅲ期腫瘤適合這種治療方法，總體手術(shù)病死率0.7%～4.9%，平均2.5%。是否完全切除與預(yù)后密切相關(guān)。從解剖角度上看，胸腺上皮腫瘤手術(shù)切除率較高，根據(jù)Kondo等[4]報(bào)道，1098例胸腺瘤切除術(shù)中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期切除率分別為100%、100%、85%、42%。

現(xiàn)手術(shù)方式主要包括，開放式術(shù)式和微創(chuàng)術(shù)式兩大類：因完整切除腫瘤是胸腺上皮腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵因素，所以無論何種手術(shù)方式，都要力求完整切除。

兩種術(shù)式的入路、暴露方法等因素的不同，導(dǎo)致術(shù)中、術(shù)后各指標(biāo)的差異。因此，外科專家們就胸腺上皮腫瘤切除術(shù)中的開放式術(shù)式和微創(chuàng)術(shù)式的安全性和有效性進(jìn)行了討論[5-8]。最新研究發(fā)現(xiàn)，早期胸腺上皮腫瘤應(yīng)用微創(chuàng)手術(shù)，較開放式手術(shù)可以減少住院時間，減少術(shù)中出血[9-13]。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在治療體積較小的早期胸腺上皮腫瘤中，微創(chuàng)手術(shù)可能和開放式手術(shù)效果相同，甚至好于開放式手術(shù)[13,14]。相關(guān)研究已經(jīng)對兩種手術(shù)方式的生存率及腫瘤結(jié)局進(jìn)行了對比。但是，這些研究都局限于個體較小的腫瘤，缺乏對兩種手術(shù)方式患者的長期隨訪。

2.1 開放式手術(shù) Masaoka等[15]于1975年提出胸腺周圍前縱隔的脂肪組織中經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)胸腺組織，因此闡釋胸腺擴(kuò)大切除術(shù)的概念。這種術(shù)式是通過胸骨正中切開，切除范圍上至甲狀腺，下至膈肌，兩側(cè)以膈神經(jīng)為界的胸腺及脂肪組織。完整切除是胸腺上皮腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵，因此，1988年Ashour等[16]在文獻(xiàn)中闡述最大范圍胸腺切除術(shù)式，具體方法為聯(lián)合頸部及縱隔，清除頸部和縱隔的胸腺組織。

重癥肌無力患者中，10%～25%患有胸腺上皮腫瘤，70%患有不同程度的胸腺濾泡增生。因此，胸腺切除術(shù)是公認(rèn)的有效方法，有效率高達(dá)60%～80%，正中開胸劈胸骨術(shù)式可完整切除胸腺及縱隔脂肪組織，但術(shù)中創(chuàng)傷范圍大，術(shù)后恢復(fù)較慢。電視胸腔鏡下手術(shù)，對醫(yī)院手術(shù)室硬件設(shè)備及外科醫(yī)師鏡下操作技術(shù)要求均較高，否則手術(shù)時間會較長，導(dǎo)致術(shù)中損傷大血管及神經(jīng)，應(yīng)激反應(yīng)重，維持麻醉藥物量相應(yīng)增加，術(shù)后麻醉蘇醒時間長，總體難以在基層醫(yī)院普及。因此，國內(nèi)外科專家在原有正中開胸劈胸骨術(shù)式基礎(chǔ)上，進(jìn)行改進(jìn)，形成小切口半劈胸骨行胸腺切除術(shù)式[17]。術(shù)中自胸骨柄上緣處切至第2～3肋間水平，半段胸骨，撐開器撐開胸骨，然后切除胸腺及周圍脂肪組織。此種術(shù)式縮小了創(chuàng)傷范圍，手術(shù)效果不錯。

經(jīng)胸骨正中切口行胸腺上皮腫瘤切除術(shù)是國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的首選方法，是開展胸腔鏡之前的常規(guī)選擇。該術(shù)式視野好，手術(shù)操作方便，腫瘤完整切除率高，但破壞了胸廓的完整性和穩(wěn)定性，術(shù)后對心肺功能影響較大，肌無力危象的發(fā)生率較高，且切口位置影響美觀[18]。

2.2 微創(chuàng)手術(shù) 包括機(jī)器人輔助胸腔鏡手術(shù)和電視輔助胸腔鏡手術(shù)，隨著微創(chuàng)術(shù)式的發(fā)展、成熟，以及外科醫(yī)生對其運(yùn)用的熟練掌握，以其切口小，術(shù)后切口疼痛輕，恢復(fù)較快等優(yōu)勢被廣泛采用。這些較正中胸骨切口開胸術(shù)式來說是一種新的選擇。

近年來，國內(nèi)外均有報(bào)道胸腔鏡下胸腺上皮腫瘤切除，其手術(shù)入路、暴露方法及輔助設(shè)備的應(yīng)用也不盡相同，如胸腔鏡下左胸入路、右胸入路，左、右胸入路，甚至劍突下入路，暴露方法如抬高胸骨或CO2人造氣胸等[19]。

國內(nèi)有學(xué)者對21例胸腺瘤手術(shù)患者進(jìn)行研究[20]，其中11例(觀察組)，采用電視胸腔鏡胸腺瘤切除術(shù)，10例(對照組)，采用傳統(tǒng)手術(shù)切口，手術(shù)均順利完成。結(jié)果顯示，觀察組術(shù)中出血量明顯比術(shù)中出血量少[(62.27±5.22) mlvs(115.23±8.72) ml，P<0.05]，觀察組手術(shù)時間明顯較對照組時間少[(56.78±7.69)minvs(72.34±12.56)min，P<0.05]，觀察組住院時間明顯較對照組短[(4.01±1.64)dvs(10.34±2.31)d，P<0.05]。

然而許多外科醫(yī)師不愿意去采用微創(chuàng)方法。首先，胸腔鏡技術(shù)需要嚴(yán)格的專業(yè)訓(xùn)練；其次，認(rèn)為胸腔鏡下會增加包膜破裂、胸腔播種轉(zhuǎn)移、未完整切除概率，從而影響預(yù)后及增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。針對此情況，Adam J研究了516篇相關(guān)文獻(xiàn)，選取其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的2038例病例進(jìn)行Meta分析[21]。微創(chuàng)術(shù)式組中，94.89%病例為Masaoka臨床分期Ⅰ期和Ⅱ期的胸腺腫瘤，開放式術(shù)式組中，78.62%的病例為Ⅰ期和Ⅱ期。微創(chuàng)術(shù)式組中腫瘤平均直徑為4.09 cm，開放式術(shù)式組中腫瘤平均直徑為4.80 cm。微創(chuàng)術(shù)式組中的病例術(shù)中出血量明顯比開放式術(shù)式組少，但手術(shù)時間、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率、心血管并發(fā)癥發(fā)生率、總體并發(fā)癥發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。完整切除率和總復(fù)發(fā)率兩組間無明顯差異。從上述Meta分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)術(shù)式和開放術(shù)式同樣可以安全并獲得相似的預(yù)后效果。

3 放療與化療

3.1 放療 可以使胸腺上皮腫瘤患者獲益[22]，這種說法似乎受到質(zhì)疑。近來一些學(xué)者通過研究認(rèn)為，胸腺上皮腫瘤完整切除術(shù)后輔助放療無改善無疾病進(jìn)展生存期(PFS)[23]、總生存期(OS)[24，25]及降低復(fù)發(fā)率[26]的作用。Ⅰ期胸腺上皮腫瘤不需放療已經(jīng)廣泛得到大家認(rèn)可。一項(xiàng)Meta分析[26]認(rèn)為，Ⅱ期腫瘤完整切除術(shù)后放療無治療獲益。Utsumi等[23]通過324例的研究后，同樣得出不推薦Ⅰ、Ⅱ期胸腺上皮腫瘤術(shù)后放療的結(jié)論。Mornex等[27]報(bào)道，Ⅱ期胸腺上皮腫瘤術(shù)后放療使復(fù)發(fā)率由30%降至5%，支持既往的觀點(diǎn)[22]。美國國家癌癥網(wǎng)指南對Ⅱ期及以上患者推薦術(shù)后放療，50～60 Gy劑量適用于完全切除患者。不完全切除患者術(shù)后放療可以延長生存期，且被廣泛認(rèn)可[28]。因此，術(shù)后放療屬必須輔助治療，且劑量應(yīng)大于60 Gy，采用三維適形放療[29]或強(qiáng)調(diào)放療。對于Ⅲ、Ⅳa期胸腺上皮腫瘤，術(shù)前放療可以使腫瘤相應(yīng)縮小，為手術(shù)切除創(chuàng)造機(jī)會。

3.2 化療 基本分為兩大類：(1)新輔助化療，是對于初次確診但無法手術(shù)完整切除的胸腺上皮腫瘤；(2)根治性化療：是聯(lián)合放療對轉(zhuǎn)移性或無法完整切除胸腺上皮腫瘤的一種聯(lián)合治療。文獻(xiàn)[30]指出，術(shù)前使用ADOC方案誘導(dǎo)化療，有效率可達(dá)62%～100%，完全切除率可達(dá)43%～69%，病理完全緩解率8%～31%。據(jù)Kim等[31]報(bào)道，CAP和潑尼松聯(lián)合使用，獲77%的有效率，完全切除率平均為76%，平均病理緩解率38%，中位生存時間超過5年。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對于Ⅲ、Ⅳ期及進(jìn)展期胸腺上皮腫瘤效果較佳，CAP、EP(依托泊苷+順鉑)等為常用方案。有文獻(xiàn)記載，CAP方案化療有效率為78%[32]，EP聯(lián)合化療方案有效率40%，新輔助化療后手術(shù)完整切除率達(dá)80%[33]，PC(紫杉醇+卡鉑)方案化療有效率35%。因此，術(shù)前誘導(dǎo)化療可以提高手術(shù)切除率，胸腺上皮腫瘤對化療相對敏感，但誘導(dǎo)化療不同方案各文獻(xiàn)報(bào)道差異較大，大規(guī)模前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)較少，最佳化療方案仍需繼續(xù)探索。

綜上所述，胸腺上皮腫瘤具有惰性特征，但都有潛在惡性的生物學(xué)行為。完整切除是其最重要的預(yù)后因素，微創(chuàng)術(shù)式及開放式術(shù)式在預(yù)后及安全性方面相似，但微創(chuàng)術(shù)式隨著硬件條件及外科醫(yī)生胸腔鏡操作技術(shù)的提高，以其切口小，術(shù)后切口疼痛輕，恢復(fù)較快等優(yōu)勢，會逐漸成為主流。初次確診為胸腺上皮腫瘤但無法完整切除的病例，可采取新輔助化療創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會，或化療聯(lián)合放療治療。胸腺上皮腫瘤為罕見腫瘤，人們對其研究仍相對不足，今后仍需在臨床及基礎(chǔ)方面繼續(xù)深入研究。

[1] Lee H, Kim S J, Choi Y,etal. A single institutional experience of thymic epithelial tumours over 11 years: clinical features and outcome and implications for future management [J]. Br J Cancer, 2007, 97(1):22-28.

[2] Travis W D, Brambilla F, Muller-Hermelink H K,etal.Who classification of tumours. Pathology and genetics of tumors of the lung, pleura, thymus and heart[M]. Lyon: IARC Press, 2004:46.

[3] Masaoka A, Monden Y, Nakahara K,etal. Follow-up study of thymo-mas with special reference to their clinical stages[J]. Cancer, 1981, 48: 2485-2492.

[4] Kondo K, Monden Y. Therapy for thymic epithelial tumors: a clinical study of 1,320 patients from Japan [J]. Ann Thorac Surg, 2003, 76(3):884-885.

[5] Roviaro G, Varoli F, Nucca O,etal. Videothoracoscopic approach to primary mediastinal pathology [J]. Chest, 2000, 117(4):1179-1183.

[6] Kimura T, Inoue M, Kadota Y,etal. The oncological feasibility and limitations of video-assisted thoracoscopic thymectomy for early-stage thymomas [J]. Eur J Cardiothorac Srug, 2013, 44(3):214-218.

[7] He Z, Zhu Q, Wen W,etal. Surgical approaches for stage Ⅰ and Ⅱ thymoma-associated myasthenia gravis:feasibility of complete video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) thymectomy in comparison with trans-sternal resection [J]. J Biomed Res, 2013, 27(1):62-70.

[8] Toker A, Erus S, Ziyade S,etal. It is feasible to operate on pathological Masaoka stage I and II thymoma patients with video-assisted thoracoscopy: analysis of factors for a successful resection [J]. Surg Endosc, 2013, 27(5):1555-1560.

[9] Ye B, Tantai J C, Ge X X,etal. Surgical techniques for early-stage thymoma: video-assisted thoracoscopic thymectomy versus transsternal thymectomy [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 147(5):1599-1603.

[10] Tagawa T, Yamasaki N, Tsuchiya T,etal. Thoracoscopic versus transsternal resection for early stage thymoma: long-term outcomes [J]. Surg Today, 2014, 44(12):2275-2280.

[11] Liu T J, Lin M W, Hsieh M S,etal. Video-Assisted Thoracoscopic Surgical Thymectomy to Treat Early Thymoma: A Comparison with the Conventional Transsternal Approach[J].Ann Surg Oncol,2014,21(1):322-328.

[12] Gu Z T, Mao T, Chen W H,etal. Comparison of video-assisted thoracoscopic surgery and median sternotomy approaches for thymic tumor resections at a single institution[J].Surg Laparosc Endosc Percutan Tech,2014,25(1):40-41.

[13] Whitson B A, Andrade R S, Mitiek M O,etal. Thoracoscopic thymectomy: technical pearls to a 21st century approach [J]. J Thorac Dis, 2013, 5(2):129-134.

[14] Zieli Ski M, Czajkowski W, Gwozdz P,etal. Resection of thymomas with use of the new minimally-invasive technique of extended thymectomy performed through the subxiphoid-right video-thoracoscopic approach with double elevation of the sternum [J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2013, 44(2):e113-119; discussion e119.

[15] Masaoka A, Yamakawa Y, Niwa H,etal. Extended Thymectomy for Myasthenia Gravis Patients: A 20-Year Review[J].Ann Thorac Surg,1996,62(3):853-859.

[16] Ashour M H, Jain S K, Kattan K M,etal. Maximal thymectomy for myasthenia gravis [J]. Eur J Cardiothorac Surg, 1995, 9(8):461-464.

[17] 王保申，劉金山.小切口半劈胸骨行胸腺切除術(shù)治療重癥肌無力[J].中外健康文摘，2014，(3)：73-74.

[18] 張文軍，范 軍，馬冬春.胸腔鏡與胸骨正中劈開胸腺擴(kuò)大切除治療重癥肌無力并胸腺瘤的比較[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，51(5)：755-759.

[19] Toker A, Sonett J, Zielinski M,etal. Standard Terms, Definitions, and Policies for Minimally Invasive Resection of Thymoma [J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(7): S1739-S1742.

[20] 沙 闖. 電視胸腔鏡胸腺瘤切除與傳統(tǒng)手術(shù)切除治療胸腺瘤的臨床對比觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10(5)：48-49.

[21] Friedant A J, Handorf E A, Su S,etal. Minimally Invasive versus Open Thymectomy for Thymic Malignancies: Systematic Review and Meta-Analysis [J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(1):14-18.

[22] Akihiro T, Akihide M, Taisuke T,etal. A pilot study of cisplatin and etoposide with and without radiotherapy for advanced malignant thymoma [J]. Anticancer Res, 2014, 34(4): 2023-2027.

[23] Zhou D, Deng X F, Liu Q X,etal. The Effectiveness of Postoperative Radiotherapy in Patients With Completely Resected Thymoma: AMeta-Analysis [J]. Ann Thorac Surg, 2016, 101(1): 305-310.

[24] 徐 凌，沈盛萍，艾星浩，等.胸腺瘤完整切除術(shù)后輔助放療不提高總體生存率[J].腫瘤，2014，34(1)：67-71.

[25] Adnan A, Alper T, Fatma S,etal. Association of clinical and pathological variables with survival in thymoma [J]. Med Oncol, 2011, 29(3): 2221-2228.

[26] Korst R J, Kansler A L, Christos P J,etal. Adjuvant Radiotherapy for Thymic Epithelial Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Ann Thorac Surg, 2009, 87(5): 1641-1647.

[27] Mornex F, Resbeut M, Richaud P,etal. Radiotherapy and chemotherapy for invasive thymomas: a multicentric retrospective review of 90 cases. The FNCLCC trialists. Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 32(3): 651-659.

[28] Berman A T, Leslie L, Virginia L,etal. Adjuvant radiotherapy for completely resected stage 2 thymoma [J]. Cancer, 2011, 117(15): 3502-3508.

[29] 賈 佳，朱慧軍，王 冰，等.侵襲性胸腺瘤術(shù)后三維適形放療預(yù)后分析[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23(13)：888-892.

[30] Kunitoh H, Tamura T, Shibata T,etal. A phase Ⅱ trial of dose-dense chemotherapy, followed by surgical resection and/or thoracic radiotherapy, in locally advanced thymoma: Report of a Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG 9606) [J]. Br J Cancer, 2010, 103(1): 6-11.

[31] Kim E S, Putnam J B, Komaki R,etal. Phase Ⅱ study of a multidisciplinary approach with induction chemotherapy, followed by surgical resection, radiation therapy, and consolidation chemotherapy for unresectable malignant thymomas: final report [J]. Lung Cancer, 2004, 44(3): 369-379.

[32] 朱 江，王 祥，何金濤.誘導(dǎo)治療后手術(shù)切除Ⅲ、Ⅳa期侵襲性胸腺瘤的臨床分析[J]. 中華內(nèi)分泌外科雜志，2016，10(3)：228-231.

[33] 賈 佳，李月敏.新輔助化放療和姑息性化療在晚期胸腺腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，36(11)：1160-1162.

(2016-05-11收稿 2016-09-16修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

岳泓旭，碩士研究生，醫(yī)師。

100089 北京，武警總醫(yī)院胸外科

牛中喜，E-mail：nzxnzx182@163.com

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