冠狀動脈冠狀動脈無復(fù)流機(jī)制及評估方法研究進(jìn)展

吳源鴻　林冬銘　羅穎　黃抒偉

[摘要] 冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象在急性心肌梗死罪犯血管血運(yùn)重建發(fā)生率較高。其主要病理生理機(jī)制包括心肌缺血損傷、心肌再灌注損傷、冠狀動脈遠(yuǎn)端栓塞和微循環(huán)損傷等。冠狀動脈無復(fù)流可加重心肌缺血，引起梗死面積擴(kuò)大，加快心室重構(gòu)及心力衰竭的發(fā)生，阻滯心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，甚至引發(fā)心源性猝死。目前冠狀動脈無復(fù)流的評估方法主要以心肌核磁共振成像、心肌聲學(xué)造影 、TIMI血流分級等為主。

[關(guān)鍵詞] 冠狀動脈；冠狀動脈無復(fù)流；機(jī)制；評估方法

中圖分類號：R54 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1009-816X

[Abstract] The incidence of Coronary no-reflow phenomenon is high in patient with acute myocardial infarction after the criminal vascular reascularization. The pathophysiological mechanisms of this phenomenon includes myocardial ischemia， myocardial reperfusion injury， distal coronary artery embolism and microcirculation damage， etc. No-reflow phenomenon will result in some complication ，such as increasing myocardial ischemia， expanding infarction area， promoting ventricular remodeling and heart failure， blocking cardiac conduction system， and causing sudden cardiac death.The evaluating mainly contain magnetic resonance imaging，myocardial contrast echocardiography ，thrombolysisin myocardial infarction，etc.

[Key words] Coronary； No-reflow phenomenon； Pathophysiology； Evaluating

冠狀動脈無復(fù)流主要是指在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）血運(yùn)重建后，造影見管腔內(nèi)無明顯血栓栓塞、殘余狹窄、夾層、痙攣等機(jī)械性梗阻減少冠狀動脈血流的情況下，罪犯血管供應(yīng)的心肌組織并未獲得有效的灌注稱為冠狀動脈無復(fù)流。一般將血流灌注在心肌梗死溶栓治療（thrombolysisin myocardial infarction，TIMI）分級評為0級或1級的稱為冠狀動脈無復(fù)流[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象是AMI患者微循環(huán)障礙最嚴(yán)重的表現(xiàn)，冠狀動脈無復(fù)流可加重心肌缺血，引起梗死面積擴(kuò)大，加快心室重構(gòu)及心力衰竭的發(fā)生，阻滯心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，甚至引發(fā)心源性猝死，嚴(yán)重影響急性冠狀動脈綜合征患者心功能的恢復(fù)，是近期和遠(yuǎn)期心源性死亡及心臟事件的預(yù)測因子。目前國外最新研究[3] 顯示，發(fā)生冠狀動脈無復(fù)流患者住院期間的死亡率及心肌梗死再發(fā)生率比對照組增加約5～10倍。冠狀動脈介入治療開通血管的術(shù)后獲益是無可置疑的，但再通的血管卻未必能真正實(shí)現(xiàn)有效組織灌注，TIMI血流3級才是衡量再灌注是否成功的標(biāo)準(zhǔn)。因此，如何更好地減少及早期評估冠狀動脈無復(fù)流，改善遠(yuǎn)期預(yù)后是介入醫(yī)生目前急需解決的問題，本文就冠狀動脈無復(fù)流的發(fā)病機(jī)制及其評估方法的最新進(jìn)展作一綜述。

1.冠狀動脈冠狀動脈無復(fù)流的發(fā)病機(jī)制

近年來多種治療策略已經(jīng)用于預(yù)防和治療冠狀動脈無復(fù)流，但冠狀動脈無復(fù)流的病因具有個(gè)體性差異，目前仍未建立完善有效的冠狀動脈無復(fù)流防治策略。因此，深入進(jìn)行冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象機(jī)制研究，減少、避免冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象所導(dǎo)致的心臟不良事件，是目前急需解決的關(guān)鍵性問題。目前認(rèn)為此現(xiàn)象主要是多種病理生理機(jī)制相互作用的動態(tài)演變結(jié)果，主要包括心肌缺血損傷、心肌再灌注損傷、冠狀動脈遠(yuǎn)端栓塞和微循環(huán)損傷等[4]。

1.1心肌缺血損傷階段：心臟是一個(gè)高度需氧和耗能的器官，冠狀動脈受阻造成的血流量絕對不足是引起冠狀動脈血流供應(yīng)和心肌氧需求之間不平衡的重要原因。缺血可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并觸發(fā)了一系列細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)。心肌缺血引起化學(xué)趨化物質(zhì)介導(dǎo)的粘附分子依賴性的炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞內(nèi)皮大量積聚，促使血管炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血小板及炎癥因子的激活，加重微循環(huán)障礙，同時(shí)受損的內(nèi)皮細(xì)胞其本身超微結(jié)構(gòu)已發(fā)生變化，不僅不具備變形能力而且會釋放氧自由基、蛋白水解酶等損傷心肌細(xì)胞的毒性物質(zhì)，減少血管活性因子的產(chǎn)生，兩者的共同作用會引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞泡狀突起并直接壓迫局部小血管，大缺血區(qū)域。其次，遭到破壞的內(nèi)皮細(xì)胞會大量釋放炎癥因子并暴漏膠原纖維，引起血小板的活化及聚集，進(jìn)一步加劇管腔狹窄，加重心肌的缺血。

1.2再灌注損傷階段：心肌缺血會引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管的機(jī)械性梗阻解除后，再灌注的血流再次損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，主要由于再灌注過程中氧自由基產(chǎn)生增多、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活及中性粒細(xì)胞活化及聚集之間的相互作用會加重微循環(huán)障礙。另一方面，再灌注時(shí)氧化應(yīng)激會使中性粒細(xì)胞進(jìn)一步活化，產(chǎn)生更多的炎癥因子，損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和線粒體功能，增加心肌細(xì)胞通透性，加重心肌組織水腫，進(jìn)而壓迫毛細(xì)血管床，降低微循環(huán)灌注。同時(shí)，再灌注階段被激活的補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)會生成膜攻擊復(fù)合物，加重心肌損傷。

1.3遠(yuǎn)端栓塞：冠狀動脈中不穩(wěn)定斑塊的自身破裂或介入術(shù)中操作引起的斑塊碎片或血小板血栓形成流入遠(yuǎn)端微血管，是引起遠(yuǎn)端栓塞的主要原因。同時(shí)破裂的斑塊會釋放血栓素A2及5-羥色胺、腫瘤壞死因子等縮血管因子，加重遠(yuǎn)端栓塞[5]。冠狀動脈毛細(xì)血管床或小動脈一旦阻塞超過50%，冠狀動脈灌注血流將不可逆的減少，尤其在介入操作的術(shù)中更容易產(chǎn)生微血栓或斑塊碎屑。介入術(shù)術(shù)中對于血栓負(fù)荷重的患者行血栓抽吸的獲益已被證實(shí)，其原因可能由于減少了血管遠(yuǎn)端血栓栓塞[6]。有研究[7] 觀察到在冠狀動脈介入過程中，血栓物質(zhì)被證實(shí)主要是脂質(zhì)基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞、泡沫樣巨噬細(xì)胞、膽固醇結(jié)晶、聚集的血小板團(tuán)栓等，顯然斑塊的破裂或脫落可能是冠狀動脈無復(fù)流的主要發(fā)病機(jī)制之一。

1.4微循環(huán)損傷的個(gè)體易感性：冠狀動脈無復(fù)流的個(gè)體易感性可分為遺傳易患性及獲得易患性。前者主要是對不同個(gè)體，不同患者行急診PCI發(fā)生冠狀動脈無復(fù)流具有個(gè)體差異性，后者主要指具備多種容易導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病及吸煙等均可加劇再灌注損傷和冠狀動脈無復(fù)流地發(fā)生。

2.冠狀動脈無復(fù)流的評估方法

目前臨床上評估冠狀動脈無復(fù)流的嚴(yán)重程度方法甚多，其中心臟核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）被認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)”，冠狀動脈血管造影（coronary angiography，CAG）則是最直接、最快速及比較經(jīng)濟(jì)的檢測方法，目前已成為評估冠狀動脈無復(fù)流最常用的手段。臨床可用于評價(jià)心功能的影像學(xué)方法尚有心肌聲學(xué)造影（myocardial contrast echocardiography， MCE）、冠狀動脈造影等檢查。

2.1心肌核磁共振成像：心肌核磁共振成像在評估先天性心臟病、心肌病、心包疾病以及冠狀動脈病變顯示其巨大價(jià)值，一方面它能提供心臟形態(tài)學(xué)、心臟功能、心肌活性、冠狀動脈情況、瓣膜形態(tài)運(yùn)動，心室容量和心肌質(zhì)量等各方面的信息，另一方面無需注射造影劑，無電離輻射，是一種準(zhǔn)確性好、重復(fù)性高、受操作者主觀影響較小的無創(chuàng)測定方法，特別適用于透壁心肌梗死、室壁瘤等心室形態(tài)不規(guī)則的患者[9]。對于心肌梗死患者心臟MRI對心肌的活性、罪犯血管的判定起到診斷作用，主要通過灌注顯現(xiàn)、延遲強(qiáng)化成像評估，通常延遲強(qiáng)化顯像提示“冠狀動脈無復(fù)流”現(xiàn)象，冠狀動脈無復(fù)流區(qū)域主要表現(xiàn)為心內(nèi)膜下的深色，弱強(qiáng)化的區(qū)域，周圍有明顯強(qiáng)化顯影的壞死或受損心肌，能較為直觀地區(qū)分冠狀動脈無復(fù)流區(qū)域。但是每種檢查手段都存在自身的優(yōu)缺點(diǎn)，心肌核磁共振成像也不例外，此項(xiàng)檢查對患者要求較高，整個(gè)過程均需患者多次屏氣配合，并且整個(gè)掃苗過程時(shí)間較長。

2.2 MCE：通過外周靜脈注射對比劑，通過各項(xiàng)造影技術(shù)，使心肌細(xì)胞顯影，是目前評估左心室功能、心肌微循環(huán)灌注的一門新技術(shù)。在靶冠狀動脈內(nèi)快速注入六氟化硫微氣泡溶液，通過高頻超聲波以固定間期破壞微泡，測量心肌微泡再填充速率，獲取心肌血流容積和心肌血流速度，從而定量分析局部心肌血流灌注狀況及冠狀動脈血流儲備情況。心肌超聲造影檢查具有無創(chuàng)快速、價(jià)廉、高精度、安全等特點(diǎn)，近年被廣泛應(yīng)用于臨床中[10]。 MCE可以反映心肌梗死患者溶栓后或支架術(shù)后的冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象[11]。通過應(yīng)用超聲造影劑很大程度上提高了聲學(xué)顯像的能力，增加疾病診斷的靈敏度與特異度。但是在臨床實(shí)踐中使用造影超聲心動圖獲得理想的圖像在技術(shù)上仍然面臨著顯著的挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)對危重癥住院患者行超聲心動圖，用或不用造影劑的48 h病死率分別為2. 18% 、2. 97%[12] 。

2.3冠狀動脈造影：冠狀動脈造影是急性心肌梗死主要治療手段，是發(fā)現(xiàn)冠狀動脈無復(fù)流最直接，最快速及比較經(jīng)濟(jì)的評估手段。目前冠狀動脈造影術(shù)中評價(jià)冠狀動脈無復(fù)流的嚴(yán)重程度共有3種方法，分別是TIMI血流分級、校正TIMI計(jì)幀數(shù)（Corrected TIMI frame count， CTFC）和TIMI心肌灌注分級（TIMI Myocardial blush grade，TMBG）。

2.3.1 TIMI血流分級：TIMI分級是評價(jià)冠狀動脈無復(fù)流嚴(yán)重程度的一種方法，主要通過冠狀動脈造影目測造影劑充盈遠(yuǎn)端血管床的速度及所需時(shí)間。TIMI（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分為：TIMI 0級（血流無灌注）：閉塞血管遠(yuǎn)端無前向血流；TIMI1級（血流滲透而無灌注）：閉塞血管有部分造影劑通過，但并不能充盈遠(yuǎn)端血管；TIMI2級（部分灌注）：3個(gè)以上心動周期以上造影劑才完全充盈冠狀動脈遠(yuǎn)端，但造影劑充盈及清除速度較正常冠狀動脈延緩；；TIMI 3級（完全灌注）：3個(gè)心動周期內(nèi)造影劑完全、迅速充盈遠(yuǎn)端血管并迅速清除。表明冠狀動脈未再通的血流分級為TIMI 0級和1級；表明冠狀動脈再通（再灌注）TIMI 2級和TIMI3級。但TIMI血流分級不能對冠狀動脈無復(fù)流進(jìn)行定量分析，對微血管阻塞的敏感度有限。

2.3.2 CTFC：是指計(jì)數(shù)從對比劑注射到對比劑到達(dá)血管遠(yuǎn)端標(biāo)記處的評價(jià)方法，目前主要用于評價(jià)介入術(shù)后的血流改善情況，校正TIMI計(jì)幀法提高了評價(jià)冠狀動脈血流的客觀性和精確性。但是CTFC及TIMI血流分級只能評定心外膜冠狀動脈血管的冠狀動脈無復(fù)流，而無法觀察心肌微循環(huán)水平的充盈情[13]。

2.3.3 TMBG[14]：通過對遠(yuǎn)端微血管造影劑的充盈情況來評估心肌灌注量，可以更精確地反映再灌注治療的真實(shí)療效和預(yù)后。經(jīng)單光子計(jì)算機(jī)體層成像及心肌染色分級發(fā)現(xiàn)，TIMI3級血流的患者中大約有大約18%～37%并沒有恢復(fù)有效的心肌組織再灌注。目前將TMBG分為3級：TMBG3級為正常心肌顯影或造影劑在靶動脈排空末期少許滯留，提示心肌完全灌注；TMBG 2級為有中度心肌顯影或造影劑在排空末期較多滯留，直至下一次射血期，提示心肌部分灌注；TMBG 1級為有少許心肌顯影或造影劑在排空末期大量滯留，并在下一次射血期結(jié)束時(shí)仍然存留；TMBG 0級為無心肌顯影或造影劑在靶動脈無排空或少量排空。其中心肌水平冠狀動脈無復(fù)流與TMBG 0級和1級相關(guān)聯(lián)，慢血流與TMBG 2級相關(guān)聯(lián)。

2.4冠狀動脈內(nèi)壓力導(dǎo)絲：通過在靶冠狀動脈置入壓力導(dǎo)絲，測量靶動脈的壓力階差，如靶動脈存在前向血流減慢并缺乏明顯壓力階差，即排除機(jī)械性梗阻，可確定存在冠狀動脈無復(fù)流。冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲。Fiarresga等[15]研究證實(shí)，冠狀動脈內(nèi)壓力導(dǎo)絲能實(shí)時(shí)評估冠狀動脈微循環(huán)灌注情況。目前有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)壓力導(dǎo)絲能夠比冠狀動脈造影和心電圖更好地評估心肌再灌注[16]。

2.5示蹤劑：目前示蹤劑主要是應(yīng)用于動物實(shí)驗(yàn)，通過Evans Blue和Thioflavin-S兩種染色劑來區(qū)分缺血區(qū)與非缺血區(qū)，灌注區(qū)與冠狀動脈無復(fù)流區(qū)。Evans Blue是種易溶的偶氮染料，可與血漿白蛋白結(jié)合，不易消散，故結(jié)扎冠狀動脈后注入Evans Blue，可使非缺血區(qū)染成藍(lán)色，缺血區(qū)不著色；Thioflavin-S是內(nèi)皮的一種活體熒光染料，隨著血液流動可以不斷地與內(nèi)皮緊密結(jié)合，在365nm紫外光激發(fā)下可以呈現(xiàn)明亮的藍(lán)色熒光，從而評估組織灌注情況，有熒光的部位為有復(fù)流區(qū)，無熒光的部位為冠狀動脈無復(fù)流區(qū)，但示蹤劑目前仍需更多研究[17]。

2.6核素心肌灌注顯像：核素心肌灌注顯像是一種心肌細(xì)胞的功能學(xué)顯像，可以用于心肌血流灌注異常的半定量分析，是一項(xiàng)成熟的檢查技術(shù)，其準(zhǔn)確性目前已經(jīng)經(jīng)國內(nèi)外大量研究證實(shí)[18]。核素心肌灌注顯像常用負(fù)荷心肌灌注顯像，最后將顯像的圖像經(jīng)過計(jì)算機(jī)處理成坐標(biāo)靶心圖。靶心圖是心肌短軸斷層圖像在平面上的投影，靶心圖中心代表心尖部，外圍投影部分代表左室各基底部。半定量分析主要通過靶心圖表現(xiàn)出來，應(yīng)用勾畫感興趣區(qū)法獲得整個(gè)左室心肌中最大計(jì)數(shù)區(qū)作為正常參考區(qū)，根據(jù)病變部位的放射性計(jì)數(shù)減低程度，對靶心圖進(jìn)行5級評分[19]：0分：正常（放射性計(jì)數(shù)大于正常區(qū)域80%）；1分：輕度減低（放射性計(jì)數(shù)區(qū)域在65%～79%）；2分：中度減低（放射性計(jì)數(shù)區(qū)域50%～64%）；3分：嚴(yán)重減低（放射性計(jì)數(shù)區(qū)域30%～49% ）；4 分：放射性缺損（放射性計(jì)數(shù)區(qū)域<29% ）。半定量分析指標(biāo)包括：左心室負(fù)荷總積分、靜息總積 、灌注積分差=左心室負(fù)荷總積分-靜息總積）。

3. 結(jié)語

當(dāng)代醫(yī)學(xué)對冠狀動脈無復(fù)流的發(fā)病機(jī)制及早期評估進(jìn)行了許多研究，但目前仍缺乏相關(guān)的統(tǒng)一規(guī)范，及時(shí)梳理冠狀動脈無復(fù)流的發(fā)病機(jī)制及早期評估方法，總結(jié)最新文獻(xiàn)資料，以期為早期發(fā)現(xiàn)冠狀動脈無復(fù)流找到新的作用靶點(diǎn)，為臨床治療及預(yù)防冠狀動脈無復(fù)流提供更為有利的武器。

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