組織病理學高危因素預估是視網(wǎng)膜母細胞瘤診療的“重要參考系”

文圖/《中國醫(yī)藥科學》 蘇 暄

視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma, RB）俗稱“眼癌”，是一種發(fā)生于嬰幼兒期多見的眼內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，占兒童致盲原因的5%。發(fā)生于視網(wǎng)膜核層，是眼內(nèi)惡性程度最高的腫瘤。該病具有家族性和遺傳傾向，可單、雙側眼先后或同時患病，早期腫瘤局限于眼球內(nèi)，逐漸通過局部蔓延或血液轉移至全身，顱內(nèi)轉移是最大死亡原因。近年來RB的發(fā)病率呈上升趨勢，發(fā)病年齡多為5歲以下嬰幼兒，但亦有較大年齡甚至成人發(fā)病的病例。

如何找到一種方法實現(xiàn)RB的早期診斷和干預，在治愈腫瘤、挽救生命的同時保住患兒的眼球和視力？日前，北京市眼科研究所基礎部主任、首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院眼科病理室主任李彬教授闡述了視網(wǎng)膜母細胞瘤組織病理學高危因素的預估方法及對于眼科臨床診治的重要意義。

流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，視網(wǎng)膜母細胞瘤在美國新生嬰兒中發(fā)病率為1/16000～1/34000，沈福民等在上海調(diào)查的視網(wǎng)膜母細胞瘤發(fā)病率為1/23160，全球每年約有7000～8000例視網(wǎng)膜母細胞瘤新發(fā)病例。據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有1100例新發(fā)病例，大約占全球新發(fā)患兒的20%。首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院成立視網(wǎng)膜母細胞瘤診療中心已有10年，每年可收治新發(fā)視網(wǎng)膜母細胞瘤患兒約250～300例。視網(wǎng)膜母細胞瘤的全球生存率參差不齊，文獻報道在發(fā)展中國家的一半的視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）患者5年后仍生存，美國等發(fā)達國家的視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）患者的5年生存率已達到95%，臺灣RB患者生存率為81%，全球RB患者的生存率約為50%。

□李彬：我國RB組織病理學高危因素的評估待推進

視網(wǎng)膜母細胞瘤惡性程度雖較高，但如能早期發(fā)現(xiàn)和治療，不但能挽救患兒生命，也有可能保住眼球，甚至保住視力。視網(wǎng)膜母細胞瘤大多臨床表現(xiàn)典型，易于診斷，但也有少數(shù)特殊類型的視網(wǎng)膜母細胞瘤臨床表現(xiàn)并不典型，常與其他兒科良性眼內(nèi)病變相混淆，常以眶蜂窩織炎、眼球萎縮或青光眼，白瞳征伴眼紅為表現(xiàn)，極易造成漏診、誤診而導致治療延遲。視網(wǎng)膜母細胞瘤的臨床表現(xiàn)極其復雜，可表現(xiàn)為結膜內(nèi)充血、水腫、角膜水腫、虹膜新生血管、玻璃體混濁、眼壓升高以及斜視等，3歲以下兒童多以白瞳癥為首發(fā)癥狀。

視網(wǎng)膜母細胞瘤不僅嚴重損害患兒視力，而且威脅生命，危害性極大。其病因及發(fā)病機制（腫瘤細胞來源）是什么？李彬教授介紹，視網(wǎng)膜母細胞瘤的細胞來源有4種可能：視網(wǎng)膜干細胞、分化的神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞、視網(wǎng)膜前體細胞、傾向在特定的視網(wǎng)膜分化過程中新形成的有絲分裂后細胞。而根據(jù)視網(wǎng)膜母細胞瘤臨床表現(xiàn)和發(fā)展過程，一般可分為眼內(nèi)生長期、眼內(nèi)壓升高期、眼外擴展期及全身轉移期四期。早期表現(xiàn)為視力下降，瞳孔發(fā)白，呈“貓眼”狀態(tài)。眼底發(fā)生視網(wǎng)膜脫離，繼而腫瘤長大，使眼壓升高，眼球膨大，形成“牛眼”；晚期腫瘤可向眼外擴展到眼瞼、眶內(nèi)及視神經(jīng)顱內(nèi)，也可以經(jīng)淋巴或血液轉移到全身肝、腎、骨骼等處危及生命。

不同臨床表現(xiàn)主要有白瞳癥、腫瘤侵犯至球外、假性前房積膿、腫瘤侵犯視盤。在眼內(nèi)生長期視網(wǎng)膜母細胞瘤臨床表現(xiàn)主要是瞳孔部出現(xiàn)“貓眼”狀黃光發(fā)射和視覺障礙。視網(wǎng)膜母細胞瘤生長類型分為內(nèi)生型、外生型和混合型。內(nèi)生型腫瘤起源于視網(wǎng)膜的內(nèi)核層，容易向玻璃體腔內(nèi)生長，由于沒有明顯界限，可形成團塊狀混濁（玻璃體內(nèi)“子瘤”）漂浮在玻璃體腔內(nèi)及前房導致玻璃體混濁，假性前房積膿，角膜后出現(xiàn)細小的圓形或橢圓形灰白色邊界不清的腫瘤，或在虹膜表面形成黃白色大小不一、呈單個或數(shù)個1/2～4個視盤直徑或更大的灰白色腫瘤結節(jié)，表面有粗大新生血管或摻雜出血斑。

外生型腫瘤發(fā)生于視網(wǎng)膜的外核層，由于受到視網(wǎng)膜內(nèi)層和內(nèi)界膜的限制，腫瘤易向視網(wǎng)膜下間隙脈絡膜方向生長，造成非孔源性視網(wǎng)膜脫離，腫瘤團塊早期不容易發(fā)現(xiàn)，易導致漏診和誤診。早期診斷的臨床依據(jù)主要是裂隙燈下檢查可見瞳孔散大，前房內(nèi)可能有腫瘤細胞集落，形成假性前房積膿角膜后沉著、虹膜表面形成小而松軟的“絨球”樣灰白色腫瘤結節(jié)。

二期為眼壓增高期（青光眼期）。眼內(nèi)腫瘤生長增大，特別是影響脈絡膜和前房時，可使眼壓逐漸增高，視神經(jīng)受到壓迫并出現(xiàn)損傷，繼而視力下降，同時還可能出現(xiàn)角膜和眼球增大，由于兒童眼球壁彈性大，易形成大角膜、角鞏膜葡萄腫、假性的“牛眼”外觀等。三期為眼外蔓延期。腫瘤可沿視神經(jīng)向眼球后發(fā)展侵入顱內(nèi)。腫瘤向眼外蔓延的途徑如下：穿破角膜或鞏膜形成突出于瞼裂的腫塊，表面常有出血壞死，導致眼球突出。

最后一期是全身轉移期。不同分期的臨床表現(xiàn)也有差異。李彬教授提醒，腫瘤轉移可發(fā)生在臨床任何一期，但一般在本期出現(xiàn)全身轉移最為明顯。例如瘤體很小的視乳頭附近的腫瘤，沿視神經(jīng)轉移在二期之前就有可能發(fā)生。視網(wǎng)膜母細胞瘤轉移途徑主要有三種，多數(shù)腫瘤是經(jīng)篩板至球后視神經(jīng)或眶上裂進入顱腔，也可以經(jīng)血液循環(huán)轉移至全身肝、腎、骨骼等處或經(jīng)淋巴管全身播散。（Comprehensive Clinical Ophthalmic Oncology Arun D.Singh etc.）

國際眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細胞瘤分類（IIRC）與HRF

視網(wǎng)膜母細胞瘤的眼內(nèi)腫瘤臨床分期有助于臨床確定治療方案，評價和預測局部及全身治療效果。國際上近幾十年來重要的視網(wǎng)膜母細胞瘤臨床分期主要有兩大系統(tǒng)。一種是Reese-Ellsworth分期系統(tǒng)，可評價視網(wǎng)膜母細胞瘤患兒外放射治療效果，目前這一分期系統(tǒng)已很少應用。另一種現(xiàn)在應用普遍的是視網(wǎng)膜母細胞瘤國際分期（ICRB）系統(tǒng)，這一分期系統(tǒng)可反映病情程度,預測視網(wǎng)膜母細胞瘤化學治療效果。

目前很受關注的是視網(wǎng)膜母細胞瘤組織病理學高危因素（HRF），這一組織病理學概念由國際兒童腫瘤組織提出。視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）眼球摘除術后，組織病理學高危因素（HRF）成為視網(wǎng)膜母細胞瘤組織病理學檢查的核心內(nèi)容。因此，RB組織病理學高危因素可為臨床醫(yī)師治療方案的確定提供重要參考依據(jù),也是開展相關臨床研究確定標準的準繩和基礎。Chantada GL、Suryawanshi P 等文獻報道，HRF標準主要有腫瘤侵犯至篩板后視神經(jīng)、腫瘤侵犯大范圍脈絡膜、伴有任何程度的視神經(jīng)和脈絡膜同時受侵犯。RB組織病理學高危因素（HRF）的臨床意義在于，如評估患者符合HRF標準,則預示著患者術后具有較高的腫瘤擴散和轉移風險,應該建議在眼球摘除術后進行全身輔助性化學治療。（Chantada GL，et al.J Ophthalmol 2004；Suryawanshi P，et al.Archives of Pathology & Laboratory Medicine，2011,135（8）：1017）

由于世界各國對RB組織病理學高危因素的認識存在一定差異，國際RB分期工作組（IRSWG）在2009年專門召開遠程會議而形成的視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）組織病理學高危因素（high risk factors，HRF）共識意見指出，腫瘤侵犯視神經(jīng)的測量應該包括至篩板前到篩板和篩板后視神經(jīng)及視神經(jīng)切除斷端并輔以腫瘤侵犯范圍的測量。腫瘤侵犯脈絡膜分為大范圍侵犯和局部侵犯。前者是指腫瘤侵犯范圍最大徑線≥3mm且尚未侵犯鞏膜組織。局部侵犯是任意徑線均＜3mm且未達到內(nèi)層鞏膜。視網(wǎng)膜母細胞瘤的組織病理學高危因素（組織病理學高危因素）標準是腫瘤侵犯眼前節(jié)（房角、虹膜、睫狀體等）。從北京同仁醫(yī)院統(tǒng)計的視網(wǎng)膜母細胞瘤組織病理學高危因素（HRF））發(fā)生率看，517例視網(wǎng)膜母細胞瘤患者中，25%的患者具有組織病理學高危因素。國際上的一些報道與國內(nèi)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)接近，如Eagle等報道，297例摘除眼球視網(wǎng)膜母細胞瘤患者中有18.5%（55例）的患者具有高危病理因素，其中大范圍侵犯脈絡膜8.1%（24例），侵犯篩板的10.4%（31例）。Kaliki等報道519例摘除眼球的視網(wǎng)膜母細胞瘤患者中23%的患者具有高危病理因素。

20世紀90年代，為更好地指導臨床治療以及對預后的評估，Linn Murphree等針對眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細胞瘤提出了新的眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細胞瘤國際分類（International Intracular RB Classification，IIRC）分級標準。共分為5級，分別以A、B、C、D、E表示。A期為早期，腫瘤播散的風險很低。腫瘤的任一直徑（寬度或厚度）均≤3mm，呈圓形且無玻璃體播散。腫瘤與黃斑距離必須＞2DD（1.5mm），腫瘤與視盤距離必須超過1DD（1.5mm）。B期腫瘤播散風險較低。玻璃體內(nèi)和視網(wǎng)膜下播撒不明顯，視網(wǎng)膜下囊性積液范圍不超過腫瘤基底部5mm范圍，雙眼無腫瘤播散。C期具有較高風險，表現(xiàn)為腫瘤局部播散，玻璃體或視網(wǎng)膜下播撒范圍超過腫瘤周圍3mm。D期具有高風險。表現(xiàn)為腫瘤發(fā)生廣泛播散，玻璃體播散范圍大、廣泛和（或）呈油脂樣且可能存在無血管的腫塊，視網(wǎng)膜下播散包括在脫離的視網(wǎng)膜下出現(xiàn)小的病灶、大的無血管斑塊或廣泛的視網(wǎng)膜下出現(xiàn)腫塊（外型生長）。E期的風險極高：患眼已無法挽救，腫瘤已沿著血液和淋巴向全身轉移。具有以下一項或多項特征：腫瘤浸潤至玻璃體前、角膜血染、眼內(nèi)大量出血、眼內(nèi)炎、新生血管性青光眼、與大量腫瘤壞死相關的無菌性眼眶蜂窩織炎、眼前節(jié)腫瘤、腫瘤侵犯晶狀體、腫瘤廣泛浸潤。

首先，需要明確視網(wǎng)膜母細胞瘤的ICRB分期和RE分期與其組織病理學高危因素的關系。Wilson等研究組在67例RB患者中研究了ICRB分期與組織病理學高危因素的關系，他們發(fā)現(xiàn)D組中17%患者和E組中50%患者存在組織病理學高危因素；如果基于RE分期，16% Va組患者和29%Vb組患者具有組織病理學高危因素。同時他們還發(fā)現(xiàn)E組與D組相比，E組與腫瘤侵犯視神經(jīng)、脈絡膜、虹膜、睫狀體或鞏膜等之間的相關性更強，RE分期與組織病理學高危因素間無顯著相關性。Kaliki等也在519例RB患者中探討ICRB分斯與組織病理學高危因素的關系，他們發(fā)現(xiàn)D組17%患者和E組24%患者存在組織病理學高危因素，兩組之間差異國際上已進行較多HRF的臨床研究報道。Wilson等報道在67例RB患者中研究了ICRB分期與組織病理學高危因素的關系時發(fā)現(xiàn)，D組中17%的患者和E組中50%的患者存在RB組織病理學高危因素。Kaliki等報道，D組中17%的患者和E組中24%的患者存在組織病理學高危因素。國際眼腫瘤專家Carol L. Shields等總結網(wǎng)膜母細胞瘤的臨床危險因素主要有繼發(fā)青光眼、腫瘤呈外生型生長、腫瘤高度≥15mm和虹膜形成新生血管。

在臨床上如何根據(jù)組織病理學高危因素預估RB高風險特征和確定病理分期，與MRI檢查準確率如何？

對于腫瘤侵犯篩板，視網(wǎng)膜母細胞瘤眼眶磁共振成像（MRI）檢查與組織病理學高危因素的準確性為91%，特異性為95%，安全性為60%。對于腫瘤侵犯脈絡膜的預估相對難度更大，視網(wǎng)膜母細胞瘤眼眶MRI檢查與組織病理學高危因素的準確性為68%，特異性為80%，安全性為60%，根據(jù)腫瘤侵犯脈絡膜后造成視神經(jīng)的增厚程度來判斷。盡管視網(wǎng)膜母細胞瘤的臨床特征與磁共振成像（MRI）的特征并不相同，有經(jīng)驗的醫(yī)師可以在一定程度上據(jù)此預測視網(wǎng)膜母細胞瘤的組織病理學高危因素，但其關聯(lián)性還有待進一步研究，目前對視網(wǎng)膜母細胞瘤的準確診斷還是只能通過病理學診斷這一金標準予以確認。

我國在評估RB組織病理學高危因素方面還存在不少迫切需要解決的問題。首先，目前能規(guī)范化制作視網(wǎng)膜母細胞瘤眼球標本和設立眼科病理室的醫(yī)院仍為數(shù)很少，還難以實現(xiàn)規(guī)范化制作視網(wǎng)膜母細胞瘤眼球標本的任務，這將直接影響病理醫(yī)師準確觀察分析RB組織病理學高危因素。另外，評估RB組織病理學高危因素還存在缺乏熟悉眼科腫瘤專業(yè)、具備評估能力的專業(yè)眼病理醫(yī)師、提供指導后續(xù)治療的信息有限（如術后是否需要化療、進行幾個療程的化療），這些因素都制約著對視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB組織病理學高危因素進行客觀有效的評估。

HRF與眼動脈化療的關系如何？

一種新的RB治療趨勢是應用能直接靶向作用于眼內(nèi)腫瘤經(jīng)眼動脈化療（IAC）治療進展期的D組和E組視網(wǎng)膜母細胞瘤，以期達到保存眼球的目的，并免除全身化療。但對于具有組織病理學高危因素的患兒進行經(jīng)眼動脈化療恐怕是有害的，因為盡管IAC全身毒副作用小，但這種療法還不能對患兒提供降低腫瘤轉移風險的保護。

通過IAC治療即使可以使D組和E組分別達到保存眼球的滿意效果和中等滿意的效果，但必須認識到D組和E組患者中，分別有17%和24%的患者具有視網(wǎng)膜母細胞瘤組織病理學高危因素，因此進行IAC前要充分考慮這部分患者的HRF的風險和臨床分期。

李彬教授最后提到了對于眼球標本取材的建議。要切取包括具有完整眼球壁組織結構、腫瘤組織最大直徑環(huán)狀組織標本，必須包含完整的篩板、視乳頭及篩板后視神經(jīng)。視神經(jīng)切除斷端應該獨立制作切片，以便準確觀察評估其是否受累。她最后總結，評價RB組織病理學高危因素是視網(wǎng)膜母細胞瘤病理報告中的核心內(nèi)容，是眼科臨床醫(yī)師制定治療方案的重要依據(jù)。眼科臨床醫(yī)師應該準確解讀視網(wǎng)膜母細胞瘤病理報告，與眼病理醫(yī)師攜手合作，為視網(wǎng)膜母細胞瘤患者制定科學合理的后續(xù)治療方案，共同為提高臨床視網(wǎng)膜母細胞瘤的診療效果作出貢獻。

專家小傳

李彬，主任醫(yī)師，教授，研究員，博士生導師，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院眼腫瘤科、眼科中心醫(yī)務辦公室副主任，應用基礎部主任，眼科病理室主任，兼任中華眼科學會眼病理學組副組長。1982年畢業(yè)于首都醫(yī)科大學醫(yī)療系。近年多次主持承擔科研課題研究工作：“國家教委非教育系統(tǒng)回國留學人員科技活動資助經(jīng)費”資助的課題。