乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機制的研究進展*

尹碧蓉 綜述，羅泊濤，陸元志 審核

(廣東醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系/廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理診斷與研究中心，廣東湛江 524002)

·綜述·

乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機制的研究進展*

尹碧蓉 綜述，羅泊濤，陸元志△審核

(廣東醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系/廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理診斷與研究中心，廣東湛江 524002)

乳腺腫瘤；內(nèi)分泌治療； 雌激素受體；異質(zhì)性；微環(huán)境

乳腺癌是全球女性高發(fā)的惡性腫瘤，中國每年乳腺癌新發(fā)病例和死亡人數(shù)分別占全世界的12.2% 和9.6%，而且患者更趨于年輕化[1]。已發(fā)現(xiàn) 60%～70%的乳腺癌為雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陽性，是雌激素依賴性的惡性腫瘤[2]。近三十多年來，以他莫西芬(TAM)為代表的內(nèi)分泌治療已成為ER陽性乳腺癌患者綜合治療中最重要的手段。盡管TAM提高了乳腺癌患者生存率并降低患者復(fù)發(fā)率和病死率，但在TAM等內(nèi)分泌治療后，30%～40%的患者出現(xiàn)耐藥并復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]。本文就乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機制研究新進展進行綜述。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療作用機制

1.1ER結(jié)構(gòu)及其功能 ER包括ERα與ERβ兩種亞型，屬于甾體激素核受體超家族成員。ER蛋白有5個功能區(qū)：非配體依賴轉(zhuǎn)錄活化功能區(qū)(AF-1)、DNA結(jié)合區(qū)(DBD)、核定位信號(NLS)、配體結(jié)合區(qū)(LBD)及配體依賴轉(zhuǎn)錄活化功能區(qū)(AF-2)。經(jīng)典ER激活途徑主要發(fā)生于核內(nèi)受體：雌激素進入細胞與細胞核內(nèi)ER的LBD結(jié)合，引起ER構(gòu)象變化，暴露ER的DBD。在轉(zhuǎn)錄共激活因子的協(xié)同作用下，二聚體ER與靶基因上雌激素反應(yīng)元件(ERE)結(jié)合，形成具有RNA聚合酶活性的復(fù)合物，從而啟動基因轉(zhuǎn)錄。然而，定位于膜上的ER在與配體結(jié)合后，不直接啟動基因轉(zhuǎn)錄，這些受體配體復(fù)合物首先與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，然后再與激活蛋白1(AP-1)連接成二聚體，啟動雌激素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄[4]，此為ER激活的非經(jīng)典途徑。膜性ER不直接啟動基因轉(zhuǎn)錄，主要是其與膜上多種蛋白形成復(fù)合物，這些分子能與各種生長因子受體、細胞內(nèi)激酶如促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)等結(jié)合并活化這些受體，而細胞內(nèi)激酶使ER和共調(diào)節(jié)因子磷酸化，從而促進ER驅(qū)動的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄[5-8]。

1.2乳腺癌內(nèi)分泌治療策略及機制 內(nèi)分泌治療(ET)策略主要是使用ER拮抗劑或調(diào)節(jié)劑阻斷ER信號傳遞或使用芳香化酶抑制劑抑制雌激素生成。目前公認的抗雌激素治療藥物大致分為三大類型：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、選擇性雌激素受體下調(diào)劑(SERDs)、芳香化酶抑制劑(AI)[9]。其中選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑主要用于絕經(jīng)前乳腺癌患者，而芳香化酶抑制劑用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者。

TAM是絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌患者最常用治療藥物。TAM以低黏附力形式綁定在癌細胞ER上，使其胞質(zhì)熱休克蛋白90(HSP90)游離，TAM-ER以同源或異源二聚體復(fù)合物形式傳導(dǎo)至胞核，激活活化因子1(AF1)區(qū)域和抑制活化因子2(AF2)區(qū)域。TAM-ER二聚體綁定于表達E2的核內(nèi)回文序列(ERE)基因編碼區(qū)，由于E2的共調(diào)解蛋白被TAM-ER復(fù)合體取代及AF2區(qū)域的非激活，使E2的基因轉(zhuǎn)錄減少[10]。

2 ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機制

目前已發(fā)現(xiàn)多種因素參與調(diào)控乳腺癌的內(nèi)分泌治療耐藥。

2.1ER結(jié)構(gòu)與功能異常 ERα表達缺失是引起TAM耐藥的原因之一。已發(fā)現(xiàn)17%～28%TAM耐藥乳腺癌患者存在ERα表達缺失，ERα表達缺失與其基因的CpG島異常甲基化增強密切相關(guān)[11]。新近研究發(fā)現(xiàn)，ERα突變是乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的一個關(guān)鍵因素，如ER基因LBD上536位、537位和538位氨基酸突變，將導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)改變，從而引起激素非依賴的腫瘤細胞生長和臨床內(nèi)分泌治療耐藥[12-16]。已發(fā)現(xiàn)ERα在乳腺原位癌中的突變率小于1%，但在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中突變率高達11%～55%[12,15-16]，接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者ERα突變率較高[15]?？梢?，ER染色體結(jié)構(gòu)或關(guān)鍵位點發(fā)生突變將降低內(nèi)分泌治療的敏感性[17]。這些改變可能是乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療作用下的適應(yīng)性變化，最終將導(dǎo)致乳腺癌細胞優(yōu)勢克隆的過度生長。此外，ERα66變異剪接體ERα36的過表達及其相關(guān)信號過度激活與TAM耐藥相關(guān)[18]。已發(fā)現(xiàn)在乙醛脫氫酶1(ALDH1)高表達的乳腺癌干細胞上ERα36呈現(xiàn)顯著高表達[19]。

2.2乳腺癌細胞生長相關(guān)替代信號通路異常激活

2.2.1PI3K-AKT-mTOR信號通路 PI3K/AKT/mTOR是調(diào)節(jié)細胞代謝與增殖的重要信號傳導(dǎo)通路，在腫瘤細胞增殖、遷移及耐藥中扮演重要角色[20]。癌癥基因組圖譜(TCGA)公布的結(jié)果顯示：Luminal/ER陽性乳腺癌存在有PIK3CA基因(PI3K催化亞單位p110α)高頻突變，PIK3CA基因在LuminalA、B型乳腺癌中的突變率分別為32%和49%[21]。實驗表明：長期雌激素饑餓的ER陽性乳腺癌細胞系出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥，同時伴PI3K/AKT/mTOR通路的過度活化[22]。臨床上,PI3K/AKT/mTOR通路的抑制劑如GDC0941聯(lián)合阿那曲唑能明顯抑制癌細胞增殖[23]。然而，F(xiàn)ERF臨床Ⅱ期試驗發(fā)現(xiàn)在芳香化酶抑制劑耐藥的絕經(jīng)后乳腺癌患者中，GDC0941聯(lián)合氟維司群或單獨應(yīng)用后都未改善疾病的無進展期生存率，在PIK3CA突變的腫瘤中也沒有差異性的效果[24]。提示乳腺癌內(nèi)分泌耐藥過程中PI3K/AKT/mTOR通路激活的同時，可能存在其他信號通路的異常激活并與其相互作用，最終使PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑不能有效地抑制腫瘤生長。

2.2.2Hedghog信號通路異常激活 Hedghog(Hh)信號通路是高度保守的胚胎發(fā)育相關(guān)信號通路。哺乳動物細胞與Hh信號通路激活相關(guān)的配體有3種：即Sonic Hedghog (SHH)、India Hedghog (IHH)、Desert Hedghog (DHH)。Hh信號通路的激活起始于這些配體與細胞表面受體分子Patched1 (PTCH1)結(jié)合，Hh配體與受體使PTCH1解除與另一相關(guān)受體分子Smoothened (SMO)的綁定; SMO從胞質(zhì)囊包中釋放出來并轉(zhuǎn)到細胞的纖毛上，同時與SMO相結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子GLI1(Glioma-associated oncogene transcription factors)進入核內(nèi)，啟動靶基因轉(zhuǎn)錄，進而促進細胞生長。GLI家族包括GLI1、GLI2和GLI3三種蛋白，其中GLI1具有轉(zhuǎn)錄激活活性，GLI3具備轉(zhuǎn)錄抑制功能，而GLI2經(jīng)過不同的翻譯加工后兼具轉(zhuǎn)錄激活和抑制功能[25]。已發(fā)現(xiàn)在各類型乳腺癌組織中存在Hh信號通路異常激活。臨床上，ER陽性乳腺癌無病生存率和總生存率與GLI1的表達呈負相關(guān)[26]; 同時ER陽性乳腺癌細胞在TAM治療發(fā)生耐藥后Hh信號通路過度激活，且Hh信號通路的激活受到活化的PI3K/AKT信號通路調(diào)控。體外敲減Hh信號通路的關(guān)鍵分子SMO和GLI1能有效抑制TAM耐藥的細胞生長，并提高耐藥細胞對TAM的敏感性。此外，SMO的特異性抑制劑GDC0449(Vismodegib,維莫德吉)能有效抑制TAM耐藥裸鼠移植瘤的生長[26]。 這些發(fā)現(xiàn)提示，Hh信號通路異常激活參與乳腺癌TAM耐藥，而PI3K/AKT與Hh信號通路交互作用的發(fā)現(xiàn)，將為ER陽性乳腺癌耐藥的聯(lián)合靶向治療提供新的依據(jù)。

2.3腫瘤異質(zhì)性與內(nèi)分泌治療耐藥 形態(tài)學(xué)上，同一患者的乳腺癌組織中常存在不同類型的病變，提示乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，而且隨著乳腺癌的演進，其異質(zhì)性呈現(xiàn)出時間和空間上的動態(tài)變化[27-28]。更重要的是，在同一乳腺癌組織中，ERa、ER 及PR等關(guān)鍵蛋白分子表達存在明顯差異性，提示內(nèi)分泌治療后ER陰性的癌細胞將可能被進一步富集而過度生長并出現(xiàn)耐藥[29]。通常情況下，腫瘤內(nèi)細胞異質(zhì)性主要由于瘤細胞基因組不穩(wěn)定造成,腫瘤細胞在不斷演進過程中，其與微環(huán)境之間長期共進化將引起癌細胞遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)上的改變，增加基因組的不穩(wěn)定性,使關(guān)鍵位點的突變率增加，從而降低癌細胞對內(nèi)分泌治療的敏感性[30-31]。已發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌治療過程中，ER的表達水平逐漸下降，同時ERα基因的突變頻率明顯增加[15]。此外，也有研究表明乳腺癌原發(fā)灶ERα陽性，但循環(huán)腫瘤細胞卻為ERα陰性[32]。在藥物壓力作用下，乳腺癌的異質(zhì)性還表現(xiàn)為干細胞樣特性[33]。臨床上，乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后的殘余癌細胞出現(xiàn)EMT表型并伴有CD44過表達，TAM作用于離體細胞和裸鼠移植瘤都使癌細胞微球體形成能力增強[34-36]。提示乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后部分癌細胞獲得干細胞潛能，從而加速耐藥細胞的克隆性生長。然而，乳腺癌內(nèi)分泌治療后，癌細胞如何獲得干細胞樣特性，目前分子機制未完全清楚。

2.4腫瘤休眠、微環(huán)境與內(nèi)分泌治療耐藥 臨床上，ERα陽性與陰性乳腺癌的自然進程存在很大差異，ERα陰性乳腺癌極易復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，但大多數(shù)ERα陽性乳腺癌患者常在內(nèi)分泌治療周期結(jié)束后10年甚至更長的時間后才出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，即使在ERα+乳腺癌早期階段有癌細胞進入循環(huán)，但并未立即在遠處器官出現(xiàn)致命性的轉(zhuǎn)移灶。提示ERα+乳腺癌細胞可能在遠處器官中進入休眠狀態(tài)(Dormancy),而且休眠癌細胞對各種治療手段幾乎都失去敏感性[37]。體外與動物實驗已初步證實，許多關(guān)鍵細胞信號分子參與調(diào)控癌細胞的休眠與再活化過程，以確保休眠癌細胞存活、自我更新與干性維持及再活化等；同時，休眠與再活化的每個步驟都涉及癌細胞與其微環(huán)境之間復(fù)雜相互作用[38]。動物實驗表明，乳腺癌細胞在骨髓中休眠存活與Src癌基因及其相關(guān)信號通路異常激活有關(guān)，骨髓微環(huán)境中CXCL12和IGFI通過Src調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路活性從而維持擴散癌細胞存活，臨床上也發(fā)現(xiàn)ER陽性乳腺癌組織中常伴有Src激活[38-39]。新近研究表明，肺組織微環(huán)境中BMP2信號通路的正常激活能抑制乳腺癌細胞肺內(nèi)種植及轉(zhuǎn)移灶形成；相反，BMP2的天然抑制分子Coco的過表達，將使肺內(nèi)休眠的乳腺癌細胞再活化并形成明顯的轉(zhuǎn)移灶[40]。另外，有研究也發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細胞能誘導(dǎo)肺內(nèi)成纖維細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)成分骨膜素(POSTN),進而促進癌內(nèi)WNT信號通路激活并形成轉(zhuǎn)移灶[41]。更重要的是，免疫監(jiān)視機制失調(diào)可能是乳腺癌休眠細胞得以存活及再生長的主要機制。已發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)巨噬細胞能通過整合素分子與癌細胞表面的血管內(nèi)皮細胞表面分子1(VCAM-1) 結(jié)合并維持細胞的存活[42]。此外，癌細胞與組織微環(huán)境中各種成分相互作用還伴有代謝行為的改變，這些發(fā)現(xiàn)提示擴散癌細胞與遠處器官微環(huán)境的共進化是維持癌細胞存活與再激活的關(guān)鍵。

3 展 望

內(nèi)分泌治療耐藥是ER陽性乳腺癌臨床實踐的主要挑戰(zhàn)，如何克服耐藥是目前乳腺癌治療研究的關(guān)鍵科學(xué)問題。ER表達缺失及結(jié)構(gòu)和功能異常、癌細胞替代生長信號通路的異常激活、腫瘤異質(zhì)性、癌細胞休眠和微環(huán)境等因素參與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥。然而，這些因素與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的具體分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚未完全闡明，包括癌細胞在耐藥演進中其基因組是否需要進一步獲得二次突變以維持克隆優(yōu)勢仍存在爭論。此外，當(dāng)前的免疫檢測點抑制劑PD-1/PD-L1的應(yīng)用在ER陽性乳腺癌患者中效果甚微，但內(nèi)分泌治療藥物聯(lián)合細胞周期抑制劑如CDK4/6抑制劑應(yīng)用顯示出良好效果[43]。因此，多方位深入研究乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將為克服耐藥提供新的思路和手段。

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R36

A

1671-8348(2017)31-4429-04

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.040

國家自然科學(xué)基金資助項目(81372298)；廣東省“揚帆計劃”引進緊缺拔尖人才項目(201433007)。

尹碧蓉(1990-)，在讀碩士，主要從事乳腺癌內(nèi)分泌耐藥細胞研究?！?/p>

，E-mail:yzhlu01@yahoo.com。

2017-03-18

2017-06-26)