注射用鹽酸地爾硫卓的藥理分析及臨床應(yīng)用總結(jié)

李 彥 焦 旭 胥華泰 張?zhí)m芳

1河北大學(xué) 河北省保定市 071000 2河北大學(xué)附屬醫(yī)院 河北省保定市 071000

注射用鹽酸地爾硫卓的藥理分析及臨床應(yīng)用總結(jié)

李 彥1焦 旭1胥華泰1張?zhí)m芳2

1河北大學(xué) 河北省保定市 071000 2河北大學(xué)附屬醫(yī)院 河北省保定市 071000

地爾硫卓，屬于非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，主要是通過與L型鈣通道的α1亞基上P區(qū)臨近部分的高度保守序列結(jié)合，從而導(dǎo)致鈣通道的空間構(gòu)象改變，阻滯其正常開放，導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流受阻。這將會(huì)導(dǎo)致：1.平滑肌細(xì)胞MLC磷酸化磷酸化受阻，ATP酶活性減弱而阻礙化學(xué)能-機(jī)械能轉(zhuǎn)換，使平滑肌興奮收縮脫偶聯(lián)，進(jìn)而平滑肌舒張；2.心房室肌細(xì)胞鈣通道開放的概率降低，心肌收縮力下降；3.心臟傳導(dǎo)纖維及起搏細(xì)胞動(dòng)作電位形成過程滯緩，自律性下降，傳到減慢。上述作用使地爾硫卓得以用于降壓，抗心律失常，外周血管擴(kuò)張，平滑肌解痙，保護(hù)心肌，預(yù)防冠脈重建后缺血區(qū)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象等。

地爾硫卓；L型鈣通道；平滑肌；心肌

地爾硫卓是苯并賽氮卓類鈣通道阻滯藥的典型代表，是非二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的一種[1]，主要通過其所帶有的疏水性基團(tuán)與L型鈣通道α1亞基的P區(qū)臨近部位結(jié)合，導(dǎo)致L型鈣通道的空間構(gòu)象發(fā)生改變，干擾L型鈣通道正常的開放，阻止細(xì)胞外的鈣離子通過此通道進(jìn)入細(xì)胞。

1 地爾硫卓對(duì)各組織的藥理作用

1.1 對(duì)平滑肌的藥理效應(yīng)

地爾硫卓分子與平滑肌細(xì)胞膜上的L型鈣離子通道膜內(nèi)側(cè)的α1亞基上P區(qū)鄰近部位的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而改變L型鈣離子通道的空間構(gòu)象，使其由失活態(tài)復(fù)活激活的過程滯緩或促使其向失活態(tài)轉(zhuǎn)化[2]。因L型鈣通道處于功能低下的狀態(tài)而不能引發(fā)足夠的鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+-CaM不足，MLCK活化受阻，MLC無(wú)法分解ATP而使橫橋頭部不能扭動(dòng)，收縮無(wú)法發(fā)生，從而使收縮被抑制而呈現(xiàn)舒張狀態(tài)，在各血管平滑肌中又以冠脈平滑肌反應(yīng)最為明顯，腦血管其次，因此，治療量的地爾硫卓對(duì)冠脈，腦動(dòng)脈及其他動(dòng)脈均有舒張效應(yīng)。對(duì)支氣管和消化道等部位的平滑肌亦可以有舒張效應(yīng)。

1.2 對(duì)心肌的藥理效應(yīng)

地爾硫卓分子與心肌細(xì)胞上的L型鈣通道α1亞基P區(qū)臨近部位的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻礙L型鈣通道的正常開放，使得單次興奮導(dǎo)致的Ca2+內(nèi)流量減少，鈣釋放通道開發(fā)概率下降ThC- Ca2+數(shù)量減少，橫橋結(jié)合位點(diǎn)暴露的數(shù)量下降，導(dǎo)致與之結(jié)合并執(zhí)行功能的橫橋減少而使心肌的收縮力減弱。[3]但由于心肌細(xì)胞具有相對(duì)較完善的SR系統(tǒng)，因而其在地爾硫卓治療量時(shí)一般不會(huì)出現(xiàn)因鈣離子內(nèi)流不足引發(fā)的心肌收縮過度抑制甚至停搏。[4]

1.3 對(duì)心臟自律細(xì)胞P細(xì)胞的藥理效應(yīng)

地爾硫卓分子通過與L型鈣通道中α1亞基P區(qū)臨近部位的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，妨礙L型鈣通道的正常開放或促使已開放的鈣通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化，從而降低L型鈣通道的開放概率，使心臟P細(xì)胞動(dòng)作電位形成過程滯緩甚至中斷，進(jìn)而降低P細(xì)胞的自律性[5]。

2 地爾硫卓的臨床應(yīng)用

2.1 地爾硫卓在組織器官水平的效應(yīng)

基于上述機(jī)制，不難歸納出地爾硫卓在組織器官水平產(chǎn)生的如下效應(yīng)：

2.1.1 對(duì)心肌的負(fù)性肌力作用

通過阻滯L型鈣通道，在不影響興奮除極的情況下，使心肌的興奮收縮脫偶聯(lián)，顯著降低心肌的收縮力度，同時(shí)由于阻滯了心肌中橫橋?qū)TP的利用，降低了心肌的耗能，進(jìn)而降低耗氧量。[6]

2.1.2 對(duì)心肌細(xì)胞的負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用

地爾硫卓通過阻滯竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞L型鈣通道的激活，從而阻滯竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位的形成過程，降低竇房結(jié)的自律性和房室結(jié)的傳導(dǎo)性，引發(fā)心率下降。當(dāng)然，這一作用也會(huì)因?yàn)榻桓猩窠?jīng)的放電增強(qiáng)而被部分抵消。

2.1.3 對(duì)血管平滑肌的作用

因?yàn)檠芷交〉腟R發(fā)育差，對(duì)ECF鈣離子的依賴性較高，因而對(duì)地爾硫卓阻斷L型鈣通道表現(xiàn)出更明顯的反應(yīng)。地爾硫卓能明顯舒張血管平滑?。ㄒ詣?dòng)脈平滑肌最為明顯）。在動(dòng)脈中，又以冠狀動(dòng)脈尤為敏感，可以顯著擴(kuò)張冠脈，對(duì)腦血管也有一定作用。

2.2 臨床應(yīng)用

（1）擴(kuò)張冠脈大血管及微循環(huán)血管，增加心肌微循環(huán)灌注量及側(cè)枝循環(huán)量，改善心肌卻血情況，控制或縮小心肌梗死區(qū)面積，降低心率及新機(jī)耗氧量，同時(shí)降低心臟射血阻力，減輕心肌負(fù)擔(dān)，保護(hù)心臟。以用于心絞痛（尤其是穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛）的控制和緩解，抗心律失常，[7]進(jìn)一步應(yīng)用于對(duì)于STEMI患者行PPCI時(shí)，增加梗死區(qū)域冠狀動(dòng)脈血流和微灌注，降低CNRP的發(fā)生率，改善患者術(shù)后心功能；急性ST段抬高心肌梗死情況下直接PCI中早期經(jīng)冠狀動(dòng)脈給地爾硫卓后可以減少無(wú)復(fù)流情況的出現(xiàn)；可以降低不穩(wěn)定性心絞痛患者在擇期PCI的圍術(shù)期內(nèi)心肌的損傷[8]等。

（2）擴(kuò)張外周血管平滑肌可以用于臨床上外周血管痙攣的解除，外周阻力下降，動(dòng)脈血壓降低，減輕心臟負(fù)荷，增加外周微循環(huán)的血量，改善外周組織缺學(xué)情況。

（通訊作者：張?zhí)m芳）

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[2]McIvorME,UndemirC,Lawson J.et a1 CatbetCardiovasc Diagn,1995;35(04):287-291

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[6]李曉紅.傅向華《地爾硫革冠狀動(dòng)脈內(nèi)的應(yīng)用效應(yīng)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·心血管雜志分冊(cè),2011:101-103.

[7]陳基華.冠脈內(nèi)注射地爾硫卓對(duì)擇期PCI術(shù)后心肌損傷的保護(hù)作用[D].廣州,珠海,深圳:中山大學(xué),2009.

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