內(nèi)鏡聯(lián)合藥物診治肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效及再出血危險因素研究

葉營，孫相釗，蔡春調(diào)，張俐，莫如聰

(廉江市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廉江 524400)

內(nèi)鏡聯(lián)合藥物診治肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效及再出血危險因素研究

葉營，孫相釗，蔡春調(diào)，張俐，莫如聰

(廉江市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廉江 524400)

目的 探討肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血(EGVB)內(nèi)鏡聯(lián)合藥物診治的效果及再出血危險因素。方法選取2011年1月至2015年7月期間在廉江市人民醫(yī)院消化內(nèi)科治療的114例肝硬化EGVB患者作為研究對象。采用內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)聯(lián)合內(nèi)鏡下靜脈曲張硬化注射術(shù)(EIS)治療食管靜脈曲張出血，采用組織黏膠內(nèi)鏡注射聯(lián)合EIS治療胃底靜脈曲張出血，同時所有患者均給予生長抑素和心得安治療。統(tǒng)計靜脈曲張類型、療效和并發(fā)癥情況。根據(jù)止血成功后是否再出血把患者分為未出血組和再出血組，統(tǒng)計兩組的再出血危險因素。采用行×列表χ2檢驗及其分割法和多因素Logistic回歸分析等分析相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果所有患者均止血成功，止血成功率為100.00%。1型食管胃靜脈曲張（GOVl）、2型食管胃靜脈曲張(GOV2)、GOVl+GOV2的靜脈曲張消失率分別為93.55%、66.67%、68.57%，其中GOVl的靜脈曲張消失率明顯高于其他兩種類型，差異圴有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；GOVl、GOV2、GOVl+GOV2的靜脈曲張復(fù)發(fā)率分別為9.68%、35.42%、37.14%，其中GOVl的靜脈曲張復(fù)發(fā)率明顯低于其他兩種類型，差異圴有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；門靜脈內(nèi)徑、Child-Pugh評分是再出血的獨立危險因素，而白蛋白濃度和血鈉濃度是保護因素。結(jié)論內(nèi)鏡聯(lián)合藥物診治肝硬化EGVB的效果明確，其中以GOVl的療效最為顯著。影響肝硬化EGVB再出血的因素眾多。

食管胃底靜脈曲張；出血；套扎術(shù)；硬化注射術(shù)；組織黏膠；生長抑素；危險因素

食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal and gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化患者常見的嚴重并發(fā)癥，其具有發(fā)病突然、病情兇險、出血量大、止血難度大、病死率高等特點[1-2]，特別是食管靜脈和胃底靜脈同時存在曲張破裂出血時，患者的病情更為復(fù)雜和兇險，僅胃底靜脈曲張破裂出血的平均死亡率為10%～30%，而再出血率可達22%～37%[3]。目前對于這類患者的治療暫無統(tǒng)一意見[4]，因此，探討療效可靠、并發(fā)癥少的治療方法和再出血危險因素具有重大的臨床意義。鑒于內(nèi)鏡下單一的治療措施往往不能有效根除曲張靜脈[5]，本研究通過探討內(nèi)鏡下套扎、組織膠注射和硬化劑注射，同時聯(lián)合藥物來治療食管靜脈和胃底靜脈同時曲張破裂出血的療效、并發(fā)癥和再出血危險因素等，為食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療和預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2015年7月間在廉江市人民醫(yī)院住院治療的急性肝硬化EGVB患者114例，所有患者均是食管靜脈和胃底靜脈同時曲張破裂出血，均有嘔血和(或)血便，內(nèi)鏡下均可見到蚓狀、串珠狀或結(jié)節(jié)狀曲張靜脈，靜脈上均有紅色征和活動性出血，其他臨床診斷、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果等也均符合食管靜脈和胃底靜脈同時曲張破裂出血和肝硬化的診斷。排除標準：(1)嚴重全身感染或接受免疫抑制劑治療的患者。(2)急性出血在12 h內(nèi)死亡。(3)臨床資料等不齊全。(4)合并嚴重影響生存期疾病或非靜脈曲張性上消化道出血。所有患者或家屬均已簽署內(nèi)鏡下治療知情同意書。

1.2 方法 所有患者均采用靜脈泵以250 μg/h的速度持續(xù)給藥生長抑素(深圳韓宇藥業(yè)股份有限公司)，均常規(guī)給予補液和輸血等，待循環(huán)狀態(tài)穩(wěn)定和生命體征平穩(wěn)后行內(nèi)鏡治療。內(nèi)鏡治療的方法如下：對于食管靜脈曲張破裂出血處采用內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)聯(lián)合內(nèi)鏡下靜脈曲張硬化注射術(shù)(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)。EVL采用的六連發(fā)靜脈套扎器購自愛爾蘭COOK公司，套扎方法為由齒狀線開始螺旋自下向上沿靜脈縱行逐條套扎，將曲張的靜脈及其所在食管黏膜吸引至透明帽內(nèi)，隨后采用橡膠圈結(jié)扎透明內(nèi)的血管。EIS采用的藥物為10 mL聚桂醇(陜西天宇制藥有限公司)。對胃底靜脈曲張破裂出血處采用組織黏膠內(nèi)鏡注射(三明治夾心法)聯(lián)合EIS。行三明治夾心法時，先將預(yù)先充有1.5 mL左右碘化油(煙臺魯銀藥業(yè)有限公司)的注射針刺入曲張的靜脈內(nèi)，接著注入組織黏膠(臺灣柏朗股份有限公司)，并用碘化油沖洗針管，最后推入碘化油約1 mL后，將注射針退至血管外，密切觀察注射部位，確定無活動出血后，將胃鏡與注射針一起拔出，每立方厘米體積曲張靜脈注射組織膠約1 mL。EIS同上。以上操作均是在同次內(nèi)鏡治療中完成。術(shù)后長期服用心得安(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司)10 mg，3次/d口服。使基礎(chǔ)心率降低20%～25%或心率在55～60次/min。術(shù)后1個月復(fù)查胃鏡，如發(fā)現(xiàn)靜脈曲張未消失，則進行第二次EVL+EIS和(或)三明治夾心法+EIS，隨后每隔3個月復(fù)查第2、3次胃鏡，以后每6～12個月復(fù)查胃鏡，如食管胃靜脈曲張復(fù)發(fā)或出血，視具體情況個體化處理。每個病例隨訪1年，末次隨訪日期為2016年7月12日。

1.3 評價標準 統(tǒng)計靜脈曲張類型、止血成功率、再出血率、靜脈曲張消除率、靜脈曲張復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥情況(胸痛、上腹部不適、發(fā)熱)。根據(jù)是否再出血，把患者分為再出血組和未出血組，統(tǒng)計兩組患者再出血危險因素(男、年齡＞65歲、術(shù)前重度靜脈曲張、乙型肝炎肝硬化、腹水、吸煙、術(shù)前輸血量、門靜脈內(nèi)徑、Child-Pugh評分、谷胺酰轉(zhuǎn)移酶、膽堿酯酶、白蛋白、膽固醇、血氨、血糖、血小板計數(shù)、血紅蛋白、脾臟厚度、血鈉、血鈣)。

1.4 療效判斷標準 術(shù)后3 d內(nèi)無活動性出血為止血成功；活動性出血停止3 d后再次出現(xiàn)曲張靜脈活動性出血為再出血；隨訪期間內(nèi)鏡未見靜脈曲張為靜脈曲張消失；隨訪期間靜脈曲張消除后復(fù)查內(nèi)鏡再次出現(xiàn)靜脈曲張為靜脈曲張復(fù)發(fā)[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分率表示，采用行×列表χ2檢驗及其分割法分析相關(guān)數(shù)據(jù)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但采用行×列表χ2檢驗的分割法時，以P＜0.012 5認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計量危險因素資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示，計數(shù)危險因素資料則采用頻數(shù)和百分率表示，采用t檢驗或Pearson χ2檢驗篩選危險因素自變量，當P＜0.1時納入多因素Logistic回歸的分析變量。采用多因素Logistic回歸分析P＜0.1的變量。計算各個納入變量的比值比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)，以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療肝硬化EGVB的療效比較 114例肝硬化EGVB患者中男性83例(72.81%)，年齡(49.45±8.72)歲，乙型肝炎肝硬化81例(71.05%)，酒精性肝硬化14例(12.28%)，其他肝硬化19例(16.67%)。1型食管胃靜脈曲張(GOVl)31例，占27.19%，2型食管胃靜脈曲張(GOV2)48例，占42.11%，GOVl+GOV 235例，占30.70%。止血成功114例(100.00%)，再出血32例(28.07%)，靜脈曲張消失85例(74.56%)，靜脈曲張復(fù)發(fā)33例(28.95%)。隨訪期間病死率為0。內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療肝硬化EGVB的療效見表1。內(nèi)鏡所見及止血見圖1。

圖1 內(nèi)鏡所見及止血圖

表1 內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療肝硬化EGVB療效比較[例(%)]

2.2 內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療肝硬化EGVB的不良反應(yīng)比較 114例肝硬化EGVB患者中，32.46%(37例)的患者出現(xiàn)胸痛，15.79%(18例)的患者出現(xiàn)上腹部不適，14.91%(17例)的患者出現(xiàn)發(fā)熱。出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均不影響療程。在治療和隨訪過程中，未見異位栓塞、膿毒血癥等嚴重并發(fā)癥。內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療肝硬化EGVB的不良反應(yīng)見表2。

2.3 肝硬化EGVB再出血的單因素分析 符合多因素Logistic回歸分析納入條件(P均＜0.1)的危險因素分別是“男”、“年齡＞65歲”、“門靜脈寬度”、“膽堿酯酶”、“Child-Pugh評分”、“白蛋白”和“血鈉”。肝硬化EGVB再出血的單因素分析結(jié)果見表3。

表2 內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療肝硬化EGVB的不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.4 肝硬化EGVB再出血的多因素分析 以單因素分析P＜0.1的因素為自變量，以肝硬化EGVB再出血為因變量進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，危險因素“門靜脈內(nèi)徑”、“Child-Pugh評分”、“白蛋白”和“血鈉”的P值均＜0.05，其中“白蛋白”和“血鈉”的B值分別為-1.458和-1.934。肝硬化EGVB再出血的多因素分析結(jié)果見表4。

表3 肝硬化EGVB再出血的單因素分析結(jié)果

表4 肝硬化EGVB再出血的多因素分析結(jié)果

3 討論

在肝硬化EGVB的患者，男性患者占72.84%，其他地區(qū)也有類似的報道[7]，其原因可能與男性工作壓力大，不良習(xí)慣多(吸煙、喝酒等)等有關(guān)[8-9]。乙型肝炎肝硬化造成的EGVB居多，提示雖然我國在預(yù)防乙型肝炎肝硬化、肝細胞癌及急性肝炎等方面取得巨大成就[10]，但要解決乙型肝炎及相關(guān)疾病還任重而道遠。GOVl只占27.19%，這與GOVl在僅胃底靜脈曲張破裂出血病例中占62.38%不同[11]。本研究的止血成功率為100%，這與別彩群等[12]的報道一致，提示內(nèi)鏡聯(lián)合藥物用于急診止血的療效非常明顯。GOVl組的靜脈曲張消失構(gòu)成比明顯高于其他兩種類型(P＜0.012 5)，而靜脈曲張復(fù)發(fā)構(gòu)成比則明顯低于其他兩種類型(P＜0.012 5)，其原因可能與GOV2、GOV1+GOV2的靜脈曲張的程度往往比GOV1嚴重，通常更長、更迂曲甚至在賁門部呈結(jié)節(jié)樣隆起(圖1B、圖1C)有關(guān)，其他地區(qū)也有類似的報道[11，13]。

本研究出現(xiàn)的并發(fā)癥均是EVL、EIS和三明治夾心法常見的并發(fā)癥(胸痛、惡心等)，并未出現(xiàn)異位栓塞、血胸、腹膜炎、膿毒血癥等嚴重并發(fā)癥[14]。出現(xiàn)胸痛、上腹部不適和發(fā)熱的構(gòu)成比(分別為32.46%、 15.79%和14.91%)與別彩群僅采用內(nèi)鏡套扎及三明治夾心法分別治療治療食管曲張破裂出血和胃底靜脈曲張破裂出血的(30.75%、11.50%和7.74%)類似(差異無統(tǒng)計學(xué)意義)[12]，提示內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療肝硬化EGVB并不增加并發(fā)癥，其他地區(qū)也有類似的報道[15]。3種類型靜脈曲張的并發(fā)癥構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示靜脈曲張的分型不是影響并發(fā)癥的危險因素。

門靜脈內(nèi)徑是肝硬化EGVB再出血的獨立危險因素，這可能與食管下段及胃底靜脈血流經(jīng)過胃冠狀動脈直接回流入門靜脈主干，因此受到門靜脈高壓的影響最大，而門靜脈內(nèi)徑越大，說明門靜脈壓力越高，靜脈曲張的程度也嚴重，也越容易再出血有關(guān)[16]。但也有學(xué)者認為判斷肝硬化EGVB再出血的危險程度因根據(jù)門靜脈內(nèi)徑、離肝血流速度、胃左靜脈的血流方向等指標進行綜合評估[17]，而不是僅僅門靜脈內(nèi)徑一個指標。Child-Pugh評分是肝硬化患者肝臟儲備功能及預(yù)后的最常用評估系統(tǒng)[7]，本研究的結(jié)果顯示，Child-Pugh評分也是肝硬化EGVB再出血的獨立危險因素，這與北京報道的類似[18]，但銀川報道的不一致[19]，這說明各個地區(qū)的肝硬化EGVB再出血的危險因素可能存在不同。臨床醫(yī)護工作者應(yīng)根據(jù)本地區(qū)的肝硬化EGVB再出血危險因素個體化處理患者和預(yù)防肝硬化EGVB再出血。獨立危險因素“白蛋白濃度”的B值為-1.458，這說明白蛋白濃度越低，肝硬化EGVB再出血的機率則越高，其原因可能與白蛋白濃度反映肝儲備功能，蛋白濃度越低，肝儲備功能越低，肝功能受損越嚴重有關(guān)[18，20]。獨立危險因素“血鈉”的B值也是負值(-1.934)，這可能與低鈉血癥患者往往存在Na-K-ATP酶功能障礙，或者內(nèi)醛固酮、抗利尿激素、心房鈉尿肽代謝等障礙有關(guān)[7]。

綜上所述，采用內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療肝硬化EGVB的效果明確，其中以GOV1的療效最為顯著，肝硬化EGVB止血成功后再出血的危險因素眾多，獨立危險因素有門靜脈內(nèi)徑、Child-Pugh評分、白蛋白濃度和血鈉濃度，其中白蛋白濃度和血鈉濃度為保護因素。臨床工作者應(yīng)關(guān)注肝硬化EGVB止血成功后再出血的危險因素，以盡可能避免肝硬化EGVB止血成功后再出血。

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Efficacy of endoscopic surgery combined with drug therapy in the treatment of esophageal and gastric varices bleeding and risk factors of rebleeding.

YE Ying,SUN Xiang-zhao,CAI Chun-tiao,ZHANG Li,MO Ru-cong. Department of Gastroenterology,the People's Hospital of Lianjiang,Lianjiang 524400,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the efficacy of endoscopic surgery combined with drug therapy in the treatment of esophageal and gastric varices bleeding(EGVB)and risk factors of rebleeding.MethodsA total of 114 patients of EGVB,who admitted to Department of Gastroenterology of the People's Hospital of Lianjiang from January 2011 to July 2015,were selected as the research objects.Esophageal variceal bleeding was diagnosed and treated with endoscopic variceal ligation and endoscopic injection sclerotherapy(EIS),and gastric fundus varices bleeding was diagnosed and treated with endoscopic tissue glue injection and EIS.Each patient was treated with somatostatin and propranolol at the same time.The type of varicose vein,curative effect,and complication were statistically analyzed.The patients were divided into the no-bleeding group and rebleeding group depending on whether rebleeding.The risk factors of rebleeding in the two groups were statistically analyzed.The data were analyzed by R×C Chi square test and multiple logistic regression analysis.ResultsAll patients had successful hemostasis with a success rate of 100.00%.The disappearance rate of varicose vein in the gastroesophngeal varioes type 1(GOVl),gastroesophageal varices type 2(GOV2), GOVl+GOV2 were 93.55%,66.67%,68.57%,respectively;the disappearance rate of varicose vein of GOVl was significantly higher than that of the other two types(P＜0.05).The recurrence rates of varicose vein in the GOVl,GOV2, GOVl+GOV2 were 9.68%,35.42%and 37.14%,respectively;the recurrence rates of varicose vein of GOVl was significantly lower than that of the other two types(P＜0.05).The inner diameter of portal vein and Child-Pugh score were the independent risk factors for rebleeding,while albumin concentration and serum sodium concentration were the protective factors of rebleeding.ConclusionThe efficacy of endoscopic surgery combined with drug therapy in the treatment of EGVB is clear,of which the efficacy for GOVl was the most significant.There are many factors influencing rebleeding of EGVB in liver cirrhosis patients.

Esophageal and gastric varices bleeding(EGVB);Bleeding;Ligation;Injection sclerotherapy;Tissue glue;Somatostatin;Risk factors

R575.2

A

1003—6350（2017）03—0374—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.03.010

2016-09-09)

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項目（編號：A2014766）

葉營。E-mail：2030783554@qq.com