基于UMLS的肺癌治療研究熱點(diǎn)分析

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肺癌是全球最為常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率呈明顯的升高趨勢(shì)，迄今為止，肺癌的病死率已居惡性腫瘤之首[1]。肺癌分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC) ，其中80%-85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌。

隨著對(duì)肺癌研究的不斷深入，各種治療方法如手術(shù)[2]、放療、化療、分子靶向藥物治療[3]、基因治療[4]等在不斷創(chuàng)新和改進(jìn)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)肺癌治療的論文數(shù)量持續(xù)增加。伴隨著新概念、新技術(shù)、新方法及新的科研主題的不斷產(chǎn)生、繁衍及更替，快速識(shí)別主題有助于科研人員及時(shí)了解前沿?zé)狳c(diǎn)的發(fā)展動(dòng)向和確定科研方向，有助于醫(yī)學(xué)科研管理人員制定科研規(guī)劃。

通過對(duì)文本信息的整理和分析，可以監(jiān)測(cè)肺癌治療方面研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。目前較多采用基于主題詞的前沿?zé)狳c(diǎn)監(jiān)測(cè)，由于主題詞均經(jīng)過規(guī)范化，不能及時(shí)反應(yīng)較新的詞或概念，不能完全反映文章的內(nèi)容含義，忽略文中較為細(xì)節(jié)的知識(shí)。而采用基于自然語言的處理方式，通過UMLS的概念映射則可以解決上述問題。

1 方法與工具

1.1 方法

主題識(shí)別通常包括主題特征表示、主題特征抽取、主題獲取3個(gè)階段。現(xiàn)有的主題特征表示方式大都是基于關(guān)鍵詞或是Mesh主題詞，不能夠完全反映文章的內(nèi)容含義。本研究利用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)有的知識(shí)組織體系——一體化醫(yī)學(xué)語言系統(tǒng)(Unified Medical Language System， UMLS)進(jìn)行概念映射，以盡可能反映文章的內(nèi)容含義，然后根據(jù)映射結(jié)果抽取第一組Meta Mapping概念，并進(jìn)行語義類型的限定，最后利用主題模型進(jìn)行主題獲取。

Blei[5]等在2003年提出了(Latent Dirichlet Allocation，LDA)模型。LDA模型是一個(gè)概率生成模型，同時(shí)也是一個(gè)話題模型，它的參數(shù)不會(huì)隨著文集增長(zhǎng)而線性增長(zhǎng)。LDA還是一個(gè)3層貝葉斯概率模型，包括詞、主題和文檔3層結(jié)構(gòu)。它假設(shè)一篇文檔的每個(gè)詞都是通過“以一定概率選擇了某個(gè)主題，并從這個(gè)主題中以一定概率選擇某個(gè)詞語”過程得到的，并假設(shè)一篇文檔是由一些潛在的話題的多項(xiàng)式分布表示，而話題由一組詞的多項(xiàng)式分布組成，模型描述了文檔的生成過程。

也可將LDA看成是一種軟聚類的方法，它用詞頻分布表示每一個(gè)類別。與普通層次聚類等硬聚類方法不同，LDA聚類的結(jié)果中每篇文檔可以屬于多個(gè)不同的類別。

檢索2013-2014年P(guān)ubMed數(shù)據(jù)庫中肺癌治療的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索式為(“Lung Neoplasms/therapy”[Mesh] AND (“2013/01/01”[PDAT] : “2014/12/31”[PDAT])，檢索時(shí)間為2015年10月26日，檢索到9 055條文獻(xiàn)，用MEDLINE格式下載。

利用MetaMap進(jìn)行UMLS概念映射，通過語義類型的限定去除較為寬泛意義的詞，利用LDA進(jìn)行主題識(shí)別，用以監(jiān)測(cè)肺癌治療的研究熱點(diǎn)。

1.2 工具

1.2.1 MetaMap(https://mmtx.nlm.nih.gov/)

MetaMap是一個(gè)把生物醫(yī)學(xué)文本與UMLS超級(jí)詞表中的概念匹配起來的程序，可以選擇設(shè)置參數(shù)，控制內(nèi)部的運(yùn)行方式及結(jié)果的輸出形式。

1.2.2 LDA[6]模型

LDA是一種文檔主題生成模型，也稱為三層貝葉斯概率模型，包含詞、主題和文檔3層結(jié)構(gòu)。LDA是一種非監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，可以用來識(shí)別大規(guī)模文檔集(document collection)或語料庫(corpus)中潛藏的主題信息。

1.2.3 自編的java和MySQL程序

利用java自編程序完成格式的轉(zhuǎn)換。

2 實(shí)驗(yàn)與結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

利用MetaMap進(jìn)行概念映射，提交并得出結(jié)果(圖1)，平均一篇文摘對(duì)應(yīng)100個(gè)UMLS概念。Meta Mapping為詞語匹配結(jié)果，數(shù)字為分?jǐn)?shù)，分?jǐn)?shù)越高，匹配程度越大，括弧內(nèi)為語義類型。通過語義類型的限定去除無實(shí)質(zhì)意義的詞，如with、advanced、due to等，以免影響對(duì)結(jié)果的解讀。

使用Java自編程序?qū)τ成浣Y(jié)果進(jìn)行處理，并用MySQL數(shù)據(jù)庫存儲(chǔ)。選擇第一組Meta Mapping 結(jié)果，并進(jìn)行語義類型的限定，只包括語義類型為Neoplastic Process、Therapeutic or Preventive Procedure、Amino Acid, Peptide, or Protein,Immunologic Factor、Pathologic Function、Health Care Activity、Diagnostic Procedure、Sign or Symptom、Biomedical Occupation or Discipline、Disease or Syndrome、Substance、Organic Chemical,Pharmacologic Substance、Cell、Cell Function的詞。

2.2 主題模型識(shí)別主題

本文選擇的LDA開源工具是JGibbLDA，輸入文件格式見圖2。其中第一行表示語料文檔的數(shù)目，之后每一行是一個(gè)文檔，每一行的內(nèi)容是文檔中的詞語，詞語內(nèi)用點(diǎn)“.”連接，詞語間用空格連接，經(jīng)過語義類型限定，得到的文獻(xiàn)數(shù)少于9 055條。

圖2 LDA的輸入文件格式

反復(fù)試驗(yàn)、調(diào)整相關(guān)參數(shù)，最終將主題數(shù)設(shè)定為10，此時(shí)經(jīng)專家評(píng)議效果較好。對(duì)2013-2014年P(guān)ubMed中關(guān)于肺癌治療研究的文獻(xiàn)進(jìn)行主題識(shí)別，各主題概率相對(duì)較大的前10個(gè)詞詳見表1、表2。

表1 應(yīng)用主題模型后生成的前5個(gè)主題

表2 應(yīng)用主題模型后生成的后5個(gè)主題

3 分析

通過應(yīng)用主題模型，得到了肺癌治療研究的10個(gè)主題，對(duì)相關(guān)主題進(jìn)行分析。

主題1為非小細(xì)胞肺癌的化療方案。相關(guān)的藥物研究包括順鉑、培美曲塞、貝伐單抗、多烯紫杉醇、紫杉醇、卡鉑、吉西他濱、伊立替康等一些常見藥和新藥。耿慧琴[7]用相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療方案，有助于促進(jìn)腫瘤緩解，降低VEGF水平，抑制腫瘤血管新生及延長(zhǎng)整體生存時(shí)間。

主題2為肺癌的轉(zhuǎn)移研究。包括肺癌的腦轉(zhuǎn)移、肺癌的肝轉(zhuǎn)移、肺癌的腎轉(zhuǎn)移，以及乳房、結(jié)腸、直腸轉(zhuǎn)移，相關(guān)的治療方式包括放療、化療、轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)等，主題鮮明直觀。現(xiàn)有相關(guān)研究如李永豪[8]等人證實(shí)對(duì)非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者積極進(jìn)行肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合放療和吉西他濱、替莫唑胺治療，可顯著提高患者的臨床療效，且先行腦部手術(shù)患者并發(fā)癥少，N0患者獲益明顯。

主題3為肺癌的癥狀和診斷。肺癌的癥狀包括咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困難等，肺癌的診斷包括X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描、血清檢測(cè)、支氣管鏡檢查、胸部CT、普通的胸部X光片、MRI、DSA等，主題3對(duì)癥狀和診斷總結(jié)的較好?，F(xiàn)有的研究如劉青等人[9]證實(shí)CT是周圍型肺癌檢查的首選方法，X 線胸片是不可缺少的基礎(chǔ)，MRI 可作為參考補(bǔ)充，而 DSA 是周圍型肺癌診斷與治療的最好方法。

主題4為小細(xì)胞肺癌的治療研究。相關(guān)的研究包括小細(xì)胞肺癌的化療、靶向治療、化療方案、姑息治療、支持性護(hù)理、局限期小細(xì)胞肺癌、拓?fù)涮婵?藥物)、依托泊苷(藥物)、系統(tǒng)性治療、預(yù)防性治療、預(yù)防性腦放療、臨終關(guān)懷等，主題4對(duì)治療方式總結(jié)的全面、鮮明?，F(xiàn)有的研究如李肇彥[10]證實(shí)同步放化療治療局限期小細(xì)胞肺癌，近期療效好，生存率高，且不良反應(yīng)無明顯增加。

主題5為肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌的治療研究。相關(guān)的研究包括X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描、正電子發(fā)射斷層掃描、外科手術(shù)、活組織檢查、射頻消融術(shù)、免疫組織化學(xué)、骨橋蛋白、光化學(xué)療法、胸部CT、胸膜外的全肺切除術(shù)、組織病理學(xué)、原位腺癌、診斷成像等，主題5對(duì)這兩種病的現(xiàn)有治療技術(shù)陳列較全面?，F(xiàn)有的研究如張標(biāo)[11]等人通過免疫組化方法研究 MTA1與 Bcl- 2在肺腺癌的表達(dá)與關(guān)系，證實(shí)Bcl-2蛋白的表達(dá)與肺腺癌的臨床分期、分化程度及癌灶轉(zhuǎn)移范圍密切相關(guān)，M TA1蛋白的表達(dá)與肺腺癌的發(fā)生發(fā)展及臨床分期密切相關(guān)。

主題6為肺癌的免疫療法、靶向治療。相關(guān)的研究包括重組血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、疫苗接種、HSP90熱休克蛋白、單克隆抗體、血管生成抑制劑、抗體、阿扎胞苷、過繼免疫療法、色瑞替尼、克唑替尼、免疫佐劑等，主題6對(duì)免疫療法的相關(guān)技術(shù)總結(jié)全面?，F(xiàn)有的研究如蔣濤[12]等人就 T 細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞免疫療法在非小細(xì)胞肺癌治療中的進(jìn)展展開綜述，證實(shí)T 細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫療法在 NSCLC 的治療中顯示出了初步的臨床效果。

主題7為肺癌的手術(shù)治療。相關(guān)的研究包括葉切除術(shù)、電視胸腔鏡手術(shù)、淋巴結(jié)切除、全肺切除術(shù)、節(jié)段性乳房切除術(shù)、楔形切除術(shù)、術(shù)后并發(fā)癥、袖葉切除術(shù)、組織解剖、淋巴結(jié)解剖、縱隔鏡檢查、肺葉切除、術(shù)后化療、化療、輔助、并發(fā)癥、新輔助治療等，主題7將肺癌手術(shù)治療的相關(guān)技術(shù)總結(jié)的全面、系統(tǒng)?，F(xiàn)有的研究如成德生[13]證實(shí)肺癌患者肺功能減低與否，均可接受手術(shù)治療，手術(shù)切除是治療肺癌患者的有效方法，值得進(jìn)一步推廣。

主題8為肺癌的放射療法。相關(guān)的研究包括肺腫瘤、放射治療、立體定向放射治療、放療，強(qiáng)度、體積調(diào)制電弧療法(Volumetric-Modulated Arc Therapy)、放療，適形、放射性核素顯像、四維計(jì)算機(jī)斷層掃描、質(zhì)子治療、輻射電離放射治療、搶救治療、皮疹,皮炎不良事件與放化療、肺毒性、I期非小細(xì)胞肺癌、III期非小細(xì)胞肺癌、劑量分餾、體外放射療法、碳離子放射治療、螺旋斷層放療等，主題8對(duì)放射療法的相關(guān)概念總結(jié)的較為全面?，F(xiàn)有的研究如張千仕[14]證實(shí)肺癌放療后復(fù)發(fā)患者應(yīng)用適形放療能提高近期治療效果，延長(zhǎng)患者的生存期，毒性反應(yīng)與常規(guī)放療相同，可在臨床推廣應(yīng)用。

主題9為肺癌的miRNA及DNA研究。相關(guān)的研究包括肺癌、MicroRNAs、表達(dá)過程、蛋白質(zhì)、順鉑、小干擾RNA、信使RNA、姜黃素、活性氧、三氧化二砷、免疫組織化學(xué)、異種移植過程、Stat3蛋白、索拉非尼、啟動(dòng)子、質(zhì)粒、DNA、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化、白藜蘆醇等，主題9對(duì)有關(guān)miRNA和DNA的研究總結(jié)的較好。現(xiàn)有的研究如江娟[15]等人對(duì)miRNA 與肺癌早期診斷、治療和預(yù)后的研究進(jìn)展展開綜述，證實(shí)miRNA 應(yīng)用于肺癌的早期無創(chuàng)性診斷、治療和預(yù)后檢測(cè)潛在的應(yīng)用信息已經(jīng)大量涌現(xiàn)。

主題10為非小細(xì)胞肺癌的化療和靶向治療。相關(guān)的研究包括非小細(xì)胞肺癌、埃羅替尼、吉非替尼、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、外顯子、西妥昔單抗、阿法替尼、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、四期非小細(xì)胞肺癌、DNA、靶向治療、Mucin-1蛋白質(zhì)、達(dá)克米替尼、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑治療等，主題10對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療總結(jié)的較好?，F(xiàn)有的研究如曲進(jìn)[16]等人證實(shí)非小細(xì)胞肺癌小分子化合物(EGFR-TKI)靶向治療疾病進(jìn)展后與化療交替治療可部分恢復(fù)小分子化合物敏感性，副反應(yīng)可耐受，治療可行。

通過以上方法得到的主題，其內(nèi)部含義比較清晰，主題間的區(qū)分比較明顯，可以幫助相關(guān)的科研人員和管理人員快速了解研究領(lǐng)域的發(fā)展前沿?zé)狳c(diǎn)，把握研究動(dòng)向，了解熱點(diǎn)主題。

4 結(jié)論

針對(duì)主題詞不能完全反映文章內(nèi)容的缺陷，本文采用自然語言處理的方式，對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)進(jìn)行UMLS概念映射，并利用LDA進(jìn)行主題識(shí)別，識(shí)別出肺癌治療研究的前沿?zé)狳c(diǎn)，包括非小細(xì)胞肺癌的化療、靶向治療和化療方案研究，肺癌的癥狀、診斷和轉(zhuǎn)移研究，肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌的治療研究，肺癌的免疫療法、靶向治療、手術(shù)治療和放射療法研究以及肺癌的miRNA及DNA研究，為相關(guān)醫(yī)學(xué)科研人員和管理人員提供參考借鑒，為同行進(jìn)行文本挖掘研究提供借鑒。

本文不足之處在于主題數(shù)的設(shè)定受人為因素的干擾，主題內(nèi)容的解讀還需結(jié)合人工判斷，今后研究應(yīng)結(jié)合醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的語義網(wǎng)向更加智能化的方向發(fā)展。