兒童梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤10例臨床病理分析

馬陽(yáng)陽(yáng)，陳 蓮，馮佳燕，肖現(xiàn)民

橫紋肌肉瘤是兒童最常見(jiàn)的軟組織腫瘤，可分為胚胎性橫紋肌肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤和多形性橫紋肌肉瘤等。其中兒童最常見(jiàn)的亞型為胚胎性橫紋肌肉瘤，約占兒童橫紋肌肉瘤2/3以上[1]。梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤是由德-意肉瘤合作研究組在1992年首次提出，當(dāng)時(shí)認(rèn)為其為胚胎性橫紋肌肉瘤的一種特殊亞型[2]。WHO(2002)軟組織腫瘤病理分類認(rèn)為梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤為胚胎性橫紋肌肉瘤的一個(gè)亞型，隨著對(duì)梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤和硬化性橫紋肌肉瘤認(rèn)識(shí)的不斷深入，WHO(2013)軟組織腫瘤病理分類將梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤與硬化性橫紋肌肉瘤一起形成梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤/硬化性橫紋肌肉瘤的特殊類別。梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤作為新提出來(lái)的分類，比較罕見(jiàn)，目前對(duì)其臨床病理和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)尚不清楚，本文回顧性分析10例梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤的臨床病理資料及免疫表型特征，旨在提高認(rèn)識(shí)水平，更好地指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集2009年～2016年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院病理科診斷的梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤10例(表1)。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，5 μm厚切片，HE染色，常規(guī)病理學(xué)觀察。免疫組化檢查采用EnVision兩步法，5 μm厚石蠟切片，所用desmin、Myogenin、MyoD1和Ki-67等抗體均購(gòu)自Dako公司，根據(jù)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行抗原修復(fù)及設(shè)立對(duì)照，DAB顯色。

2 結(jié)果

2.1眼觀送檢組織為灰白色、灰褐色腫物，切面灰白色，質(zhì)中(圖1)。

2.2鏡檢各例鏡下均以長(zhǎng)梭形的腫瘤細(xì)胞為主要成分(圖2)，例10灶性區(qū)可見(jiàn)典型的胚胎性橫紋肌肉瘤區(qū)域，例4、例5和例7可見(jiàn)部分區(qū)為分化較好的橫紋肌母細(xì)胞區(qū)(圖3)，例9腫瘤細(xì)胞呈魚(yú)骨樣排列(圖4)，核分裂象不易查見(jiàn)。

2.3免疫表型desmin陽(yáng)性(8/10)(圖5)，Myogenin陽(yáng)性(8/10)(圖6)，MyoD1陽(yáng)性(3/10)(圖7)，Ki-67增殖指數(shù)為15%～60%(圖8)。

3 討論

梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤較罕見(jiàn)，定義為長(zhǎng)梭形的腫瘤細(xì)胞占腫瘤成分的80%以上的一種特殊亞型的橫紋肌肉瘤，WHO(2013)軟組織腫瘤新分類將其與硬化性橫紋肌肉瘤并列出來(lái)作為獨(dú)特的亞型。梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤僅占所有橫紋肌肉瘤病例的3%[3]。梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤好發(fā)于年輕男性，最多見(jiàn)于睪丸，其次是頭頸部[2,4-5]。吳海波等[6]報(bào)道9例成人梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤，7例為男性，2例為女性，5例發(fā)生于睪丸和頭頸部，4例發(fā)生于軀干和四肢，年齡20～80歲，平均45歲，腫瘤直徑2～14 cm，平均9.5 cm。本組10例中發(fā)生于睪丸和頭頸部者占50%，并且10例中男性占絕大多數(shù)，這與文獻(xiàn)報(bào)道相符?；純耗挲g1個(gè)月～13歲，以3歲以下患兒為多，提示梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤多見(jiàn)于年齡較小的嬰幼兒。例7和例10為嬰兒起病，提示部分梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤可以為先天性。腫瘤最大直徑2.5～9.5 cm，切面灰白色，質(zhì)中，有包膜。腫瘤質(zhì)地與腫瘤細(xì)胞向橫紋肌母細(xì)胞分化有一定的關(guān)系。

鏡下見(jiàn)梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤以腫瘤細(xì)胞為長(zhǎng)梭形細(xì)胞為特點(diǎn)，灶性區(qū)可見(jiàn)典型的胚胎性橫紋肌肉瘤區(qū)域，還可見(jiàn)分化較好的橫紋肌母細(xì)胞區(qū)域或合并含有豐富的膠原硬化區(qū)，這說(shuō)明梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤與典型的胚胎性橫紋肌肉瘤在發(fā)生、發(fā)展上有一定的聯(lián)系，同時(shí)也提示梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤隨著病情的進(jìn)展可能演變?yōu)橛不詸M紋肌肉瘤，在一定程度上也對(duì)WHO(2013)軟組織腫瘤新分類提供有力的證據(jù)[7]。本組10例絕大多數(shù)鏡下為長(zhǎng)梭形的腫瘤細(xì)胞，但例10灶性區(qū)可見(jiàn)典型的胚胎性橫紋肌肉瘤區(qū)域，例4、例5和例7部分區(qū)為分化較好的橫紋肌母細(xì)胞區(qū)，例9腫瘤細(xì)胞呈魚(yú)骨樣排列，與先天性纖維肉瘤相似，這在梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤的鏡下形態(tài)下均可以查見(jiàn)。

表1 10例梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤的臨床資料

①②③④⑤⑥⑦⑧

圖1例10：梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤大體上為灰白色，質(zhì)地中等圖2例7：鏡下為呈束狀排列的長(zhǎng)梭形細(xì)胞圖3例7：在長(zhǎng)梭形細(xì)胞間可見(jiàn)灶性的分化較好的橫紋肌母細(xì)胞區(qū)圖4例9：部分長(zhǎng)梭形細(xì)胞呈魚(yú)骨樣排列圖5例7：腫瘤細(xì)胞表達(dá)desmin，EnVision兩步法

圖6例7：腫瘤細(xì)胞表達(dá)Myogenin，EnVision兩步法圖7例7：腫瘤細(xì)胞散在表達(dá)MyoD1，EnVision兩步法圖8例7：腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)約25%，EnVision兩步法

免疫組化標(biāo)記梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤表達(dá)desmin、Myogenin、MyoD1和Myoglobin等肌源性標(biāo)記。Yasui等[8]報(bào)道16例梭形細(xì)胞/硬化性橫紋肌肉瘤中desmin、Myogenin和MyoD1陽(yáng)性率分別為93.8%、100%和62.5%。本組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)desmin和Myogenin在梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤中表達(dá)較好，可以對(duì)診斷起到很好的輔助作用，但MyoD1陽(yáng)性率低于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與病例數(shù)少有一定的關(guān)系，同時(shí)也說(shuō)明在診斷梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤時(shí)要盡量多做幾個(gè)肌源性標(biāo)記，避免梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤的漏診和誤診。

近年來(lái)對(duì)梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展較快。目前發(fā)現(xiàn)部分先天性梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤和較大兒童及成人的梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤有明顯不同的分子遺傳學(xué)改變。部分先天性梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤存在VGLL2或NCOA2基因重排，而較大兒童及成人的梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤發(fā)現(xiàn)存在MyoD1基因的突變。Mosquera等[9]發(fā)現(xiàn)幼兒或者先天性梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤病例存在位于8q13的NCOA2基因重排，而14例梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤(8例兒童與6例成人)無(wú)NOCA2的基因重排，說(shuō)明幼兒與年長(zhǎng)的兒童和成人相比，即使鏡下大體形態(tài)相似，兩者還是存在基因?qū)W上的差異。新近美國(guó)學(xué)者Alaggio等[10]報(bào)道在發(fā)生于嬰兒的梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤和硬化性橫紋肌肉瘤中發(fā)現(xiàn)了新的VGLL2基因融合。隨著對(duì)梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤研究的不斷深入，可以預(yù)見(jiàn)還可能發(fā)現(xiàn)更多新的分子遺傳學(xué)改變。

梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤需與一些兒童常見(jiàn)的梭形細(xì)胞腫瘤相鑒別：(1)先天性嬰幼兒纖維肉瘤：多發(fā)生于1歲以內(nèi)，好發(fā)于四肢，腫瘤細(xì)胞以梭形細(xì)胞為主，呈魚(yú)骨狀排列，免疫組化不表達(dá)肌源性標(biāo)記，熒光原位雜交技術(shù)可以檢測(cè)到ETV6-NTRK3基因融合；(2)嬰兒纖維性錯(cuò)構(gòu)瘤：好發(fā)于2歲以下嬰幼兒，好發(fā)于腋窩前后方，其次是上臂、大腿和腹股溝等，腫瘤鏡下具有明顯的特征，含有脂肪組織、纖維組織和呈島狀排列的幼稚間葉組織，免疫組化標(biāo)記幼稚的間葉細(xì)胞表達(dá)CD34；(3)嬰兒纖維瘤?。汉冒l(fā)于2歲以內(nèi)患兒，腫瘤多起源于骨骼肌，鏡下反映了纖維母細(xì)胞分化的不同階段，主要是圓形、卵圓形或短梭形細(xì)胞呈片狀或束狀排列，免疫組化方面腫瘤細(xì)胞可不同程度地表達(dá)SMA，但不表達(dá)肌源性標(biāo)記；(4)侵襲性纖維瘤?。褐饕l(fā)生于肌肉、筋膜或腱膜，最常見(jiàn)于青春期到40歲間，腫瘤為呈束狀或交叉狀排列的短梭形細(xì)胞，細(xì)胞無(wú)異型，無(wú)核分裂象，向周圍組織中侵襲性生長(zhǎng)，免疫組化方面可以特異性地核表達(dá)β-catenin；(5)滑膜肉瘤：好發(fā)于15～40歲，多見(jiàn)于關(guān)節(jié)附近，鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈雙相分化，腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD99和BCL-2，熒光原位雜交技術(shù)可以檢測(cè)到SS18基因的斷裂易位。梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤還應(yīng)注意與橫紋肌肉瘤的其他亞型相鑒別。

手術(shù)切除腫瘤是梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤治療的主要手段。對(duì)少數(shù)瘤體較大完整切除困難者可以先給予放、化療，待腫瘤縮小后再行切除以求達(dá)到良好的治療效果。成人和兒童的梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤臨床生物學(xué)行為不同，預(yù)后有明顯差異。兒童預(yù)后較好，5年生存率為95%，而成人預(yù)后較差，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率為40%～50%[2,5]。郜紅藝等[11]報(bào)道了發(fā)生在兒童的3例梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤，予以手術(shù)切除和化療，隨訪6～48個(gè)月，均存活。本組中2例僅接受了手術(shù)切除，因腫瘤完整切除，未接受放、化療，目前隨訪效果滿意。6例完成治療療程后術(shù)后隨訪2～5年余未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，提示發(fā)生于兒童梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤預(yù)后較好。

目前報(bào)道的兒童梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤病例數(shù)仍然較少，其臨床病理學(xué)特征、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)及生物學(xué)行為尚不清楚，仍需對(duì)大樣本病例進(jìn)行探討以進(jìn)一步加深對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，更好地為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)服務(wù)。

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