嫌色性腎細(xì)胞癌合并腎鱗狀細(xì)胞癌1例臨床病理分析

王晨靜，郭文娟，羅榮奎，宿杰阿克蘇，侯英勇，譚云山，侯 君

嫌色性腎細(xì)胞癌是一種較少見的腎細(xì)胞癌亞型，占腎腫瘤的5%～7%，具有特殊的形態(tài)學(xué)特征和遺傳學(xué)表型，預(yù)后較好，5年生存率為78%～100%[1]。嫌色性腎細(xì)胞癌少見表現(xiàn)為復(fù)合形態(tài)，較多的復(fù)合形式是嫌色細(xì)胞癌伴肉瘤樣改變。Husain等[2]曾報道1例伴肉瘤樣分化的復(fù)合性嫌色性腎細(xì)胞癌，復(fù)合成分包括：骨肉瘤、軟骨肉瘤、鱗狀化生及集合管癌。雖然鱗狀分化在其他許多腫瘤中較常出現(xiàn)，但在嫌色性腎細(xì)胞癌中報道較罕見，目前僅報道4例。本文現(xiàn)報道1例嫌色性腎細(xì)胞癌合并鱗狀細(xì)胞癌，結(jié)合文獻復(fù)習(xí)探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，以提高對該腫瘤的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1臨床資料患者女性，46歲，因反復(fù)左側(cè)腰部疼痛入院，無惡心、嘔吐、發(fā)熱、血尿等不適；體檢：左側(cè)腹部可捫及包塊，左腎區(qū)叩擊痛(+)，右腎區(qū)無叩擊痛，雙側(cè)輸尿管行徑無壓痛。彩超檢查示左腎中上部見一大小13.5 cm×12.7 cm混合回聲團塊，CDFI實性部分見線狀彩色血流信號。診斷：左腎囊實性占位，考慮惡性腫瘤可能。行左側(cè)腎癌根治術(shù)，術(shù)中見腫物巨大(約20 cm)，幾乎占據(jù)整個腎臟，與腸系膜和網(wǎng)膜廣泛粘連，伴大量腫瘤性血管增生、迂曲，切面壞死、囊性變。術(shù)后予以隔天皮下注射干擾素300萬單位，未行放、化療。

1.2方法手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片、HE染色、光鏡觀察。免疫組化采用EnVision兩步法。一抗CK7、CK8、CK18、CA9、CD117、CD10、MOC-31、p63、p40、vimentin、GATA3、CK20、P504S、TFE-3、Ki-67及試劑盒均購自Dako公司，操作嚴(yán)格按照說明書進行。

2 結(jié)果

2.1眼觀左腎腫瘤根治標(biāo)本，大部分為帶包膜巨大腫物，周圍僅見少許腎組織。腫物大小為19 cm×12 cm×8 cm，切面灰黃色，質(zhì)嫩，可見壞死、囊性變。腎盂明顯萎縮，黏膜光滑，未見明確腫物。附輸尿管1段，長5 cm，直徑0.5 cm，黏膜光滑。

2.2鏡檢腫瘤組織以嫌色性腎細(xì)胞癌為主，部分區(qū)域可見鱗狀細(xì)胞癌成分，兩種成分混合交錯存在(嫌色細(xì)胞癌約占腫瘤組織85%，鱗狀細(xì)胞癌約占腫瘤組織15%)(圖1)。嫌色細(xì)胞癌區(qū)域低倍鏡下腫瘤組織呈梁狀、片狀分布，間質(zhì)可見厚壁血管。高倍鏡下腫瘤細(xì)胞為嫌色細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞兩型細(xì)胞混合存在(圖2)，嫌色細(xì)胞較大，呈多角形，胞膜厚，胞質(zhì)空亮呈細(xì)網(wǎng)狀；嗜酸細(xì)胞胞質(zhì)淡嗜酸性，胞核皺縮不規(guī)則，可見核周空暈、雙核。鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域以實性巢片狀分布為主，未見明確管狀結(jié)構(gòu)及乳頭狀結(jié)構(gòu)，并可見到細(xì)胞間橋及細(xì)胞內(nèi)角化形成，細(xì)胞異型明顯，可見到核分裂象，分化Ⅱ～Ⅲ級(圖3)。

2.3免疫表型嫌色細(xì)胞癌區(qū)域腫瘤細(xì)胞CK7(圖4)、CK8、CK18、CD10、CD117、MOC-31、vimentin均陽性；鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域腫瘤細(xì)胞p63、p40(圖5)陽性。兩種區(qū)域腫瘤細(xì)胞GATA3、CK20、P504S、TFE-3均陰性。Ki-67增殖指數(shù)密集區(qū)20%陽性。特殊染色：Hale膠體鐵染色兩種成分腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)均可見藍(lán)色顆粒(圖6)。

2.4病理診斷(左腎)腎臟上皮性惡性腫瘤，以嫌色性腎細(xì)胞癌為主，部分區(qū)可見鱗狀細(xì)胞癌成分，分化Ⅱ～Ⅲ級，兩種成分混合交錯存在。

①②③④⑤⑥

圖1嫌色細(xì)胞癌與鱗狀細(xì)胞癌兩種成分混合存在圖2嫌色細(xì)胞癌由大而空亮的嫌色細(xì)胞及胞質(zhì)嗜酸的嗜酸細(xì)胞構(gòu)成，呈梁片狀排列，核周空暈明顯圖3鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域瘤細(xì)胞呈團片狀排列，可見細(xì)胞間橋及細(xì)胞內(nèi)角化，細(xì)胞異型明顯圖4嫌色細(xì)胞癌癌細(xì)胞CK7細(xì)胞質(zhì)呈顆粒狀強陽性，EnVison兩步法圖5鱗狀細(xì)胞癌癌細(xì)胞p40細(xì)胞核彌漫陽性，EnVison兩步法圖6Hale膠體鐵染色癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見藍(lán)色顆粒

2.5隨訪患者術(shù)后3個月腹部平掃+增強CT示：左腎惡性腫瘤根治術(shù)后，左側(cè)腹膜后腹壁下見軟組織塊影，形態(tài)欠規(guī)則，大小3.5 cm×2.4 cm，左側(cè)腹膜后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶機會大，左側(cè)后腹壁可疑受累；胸部平掃CT示兩肺見多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊影，部分病灶邊緣欠光整，密度不均勻，考慮兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。

3 討論

3.1臨床特征嫌色性腎細(xì)胞癌從童年到老年均可發(fā)病，發(fā)病高峰60歲左右[1]?；颊呖沙霈F(xiàn)腰痛、血尿、尿潛血檢查陽性。本例患者臨床特征與此大致相符。B超及CT常提示腎占位性病變。超聲檢查嫌色性腎細(xì)胞癌常表現(xiàn)為密度較均一的實質(zhì)性低回聲腫物，與其他類型腎細(xì)胞癌相比，其血流信號不豐富[3]。本例彩超檢查示左腎中上部見一混合回聲團塊，CDFI實性部分見線狀彩色血流信號。本例彩超示混合回聲可能與腫物囊性變、壞死導(dǎo)致腫物回聲不均有關(guān)，實性部分見彩色血流信號是否與合并腎鱗狀細(xì)胞癌、腫物巨大等因素相關(guān)尚待探討。

3.2臨床病理學(xué)特征嫌色性腎細(xì)胞癌是一種較少見的低度惡性腫瘤，具有特殊的形態(tài)學(xué)與遺傳學(xué)表型。腫瘤細(xì)胞主要由嫌色細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞構(gòu)成，被偏心性玻璃樣變性的厚壁血管分隔呈片狀、梁狀及腺樣結(jié)構(gòu)。嗜酸細(xì)胞通常排列在巢片狀結(jié)構(gòu)的中心，而嫌色細(xì)胞通常分布在巢團的周圍。嫌色細(xì)胞較大，呈多角形，胞質(zhì)空淡半透明略呈細(xì)網(wǎng)狀，細(xì)胞膜顯著。而嗜酸細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸，核周空暈明顯。腫瘤細(xì)胞胞核皺縮，可見核溝、核異型性，核仁不顯著。鱗狀細(xì)胞癌組織呈巢片狀分布，可見到細(xì)胞間橋及細(xì)胞內(nèi)角化形成，高分化者可見到角化珠形成。本例腫瘤組織嫌色細(xì)胞癌與鱗狀細(xì)胞癌混合交錯存在，以嫌色性腎細(xì)胞癌為主，部分為鱗狀細(xì)胞癌成分，鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞呈片狀、巢團狀分布，與嫌色細(xì)胞癌成分穿插生長，可見到細(xì)胞間橋及細(xì)胞內(nèi)角化，細(xì)胞異型明顯，偶見核分裂象。鱗狀細(xì)胞癌成分p63、p40呈彌漫陽性。Ozgur等[4]首次報道肉瘤樣嫌色性腎細(xì)胞癌伴惡性鱗狀上皮化生病例，分析顯示嫌色細(xì)胞癌區(qū)域細(xì)胞角蛋白、上皮膜抗原和CD63彌漫強陽性，鱗狀分化區(qū)域CK14彌漫陽性。Viswanathan等[5]也報道1例伴鱗狀分化的肉瘤樣嫌色性腎細(xì)胞癌，組織學(xué)表現(xiàn)為嫌色細(xì)胞癌成分、肉瘤樣成分及鱗狀分化成分三種成分混合生長，腎特異性鈣黏蛋白在嫌色細(xì)胞癌區(qū)域呈陽性，而肉瘤樣及鱗化區(qū)域無表達。本例同樣為腎實質(zhì)腫物，腎盂未見病變，腎盂黏膜光滑，未參與腫瘤發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為嫌色性腎細(xì)胞癌與鱗狀細(xì)胞癌可能是兩個不同的腫瘤伴隨發(fā)生(碰撞癌)，也可能是嫌色性腎細(xì)胞癌的鱗狀分化[6]。也有研究認(rèn)為由于未分化干細(xì)胞具有多向分化潛能，腎鱗狀細(xì)胞癌也可能起源于腎未分化干細(xì)胞，未分化干細(xì)胞向鱗狀上皮分化，最終引起鱗狀細(xì)胞癌[7]。

3.3鑒別診斷本例主要應(yīng)與胞質(zhì)透亮的腎腫瘤(腎透明細(xì)胞癌)、胞質(zhì)嗜酸性的腎腫瘤(嗜酸細(xì)胞腺瘤)、轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌、腎盂鱗狀細(xì)胞癌、伴鱗狀分化的尿路上皮癌等腫瘤相鑒別。(1)胞質(zhì)透亮的腎腫瘤：腎透明細(xì)胞癌大體切面呈特征性的五彩狀，出血、壞死多見，而嫌色性腎細(xì)胞癌切面為較均一的棕色；光鏡下透明細(xì)胞癌的胞質(zhì)淡染及核周透亮與嫌色細(xì)胞癌的嫌色細(xì)胞相似，但后者有清晰的似植物細(xì)胞的細(xì)胞膜。Hale膠體鐵染色透明細(xì)胞癌陰性，嫌色細(xì)胞癌陽性。饒秋等[8]對19例嫌色性腎細(xì)胞癌進行臨床病理分析發(fā)現(xiàn)CD10在嫌色性腎細(xì)胞癌胞質(zhì)有表達，而腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌為胞膜表達，其表達方式有鑒別意義。本例CD10在嫌色細(xì)胞癌區(qū)域瘤細(xì)胞呈胞質(zhì)弱陽性。(2)胞質(zhì)嗜酸性的腎腫瘤：腎嗜酸細(xì)胞腺瘤是一種腎良性腫瘤，在形態(tài)結(jié)構(gòu)等方面與嫌色性腎細(xì)胞癌有很多相似之處。該腫瘤大體切面為紅褐色或褐色，常見中央星狀瘢痕，無壞死、出血，邊界清楚，無包膜。鏡下腫瘤細(xì)胞呈巢團狀排列，瘤細(xì)胞體積小、胞質(zhì)內(nèi)見大量嗜酸顆粒，無嫌色性腎細(xì)胞癌的細(xì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，胞核小，呈規(guī)則的圓形，無核分裂象，細(xì)胞膜不清晰。肖立等[9]對嫌色性腎細(xì)胞癌和腎嗜酸細(xì)胞腺瘤的研究結(jié)果顯示：嫌色性腎細(xì)胞癌免疫標(biāo)志物CK7陽性，而腎嗜酸細(xì)胞腺瘤CK7陰性。(3)因本例合并鱗狀細(xì)胞癌成分，故仍需與轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌、腎盂鱗狀細(xì)胞癌、伴鱗狀分化的尿路上皮癌鑒別。轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌患者臨床檢查可發(fā)現(xiàn)其他臟器有原發(fā)性腫物，原發(fā)腫物病理形態(tài)為鱗狀細(xì)胞癌。本例未發(fā)現(xiàn)其他臟器原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌。

原發(fā)性腎鱗狀細(xì)胞癌文獻報道較少，多為個案報道。國內(nèi)文獻報道腎原發(fā)鱗狀細(xì)胞癌多來源于腎盂[10-11]，多有泌尿系統(tǒng)結(jié)石病史，肉眼可見腎盂腫物，一般認(rèn)為其組織發(fā)生為長期尿路梗阻刺激腎盂尿路上皮鱗形上皮化生，進而發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌。本例無腎結(jié)石病史，大體觀察腎盂萎縮，黏膜光滑，未見腫物，光鏡下腎盂移行上皮無鱗狀上皮化生及鱗狀細(xì)胞癌表現(xiàn)，為腎實質(zhì)的鱗狀細(xì)胞癌。腫瘤細(xì)胞Gata-3、CK20、P504S均陰性，提示鱗狀細(xì)胞癌成分并非來自尿路上皮。本例鱗狀細(xì)胞癌成分較少，提示取材時需全面、多量取材，避免漏診。有學(xué)者指出在腎腫瘤性病變中發(fā)現(xiàn)惡性鱗狀上皮成分，尤其在標(biāo)本組織較少(如穿刺活檢標(biāo)本)時，鑒別診斷應(yīng)包括嫌色性腎細(xì)胞癌[5]。

鱗狀分化是尿路上皮癌最常見的組織學(xué)變異，常提示更差預(yù)后。Makise等[12]觀察23例上尿路伴鱗狀細(xì)胞分化的尿路上皮癌病例，認(rèn)為鱗狀分化與疾病進展相關(guān),但不是上尿路尿路上皮癌預(yù)后差的獨立預(yù)后因素。Ozgur等[4]認(rèn)為在嫌色性腎細(xì)胞癌中，出現(xiàn)惡性鱗狀分化可能提示預(yù)后不良，本例嫌色性腎細(xì)胞癌伴鱗狀細(xì)胞癌，手術(shù)后3個月隨訪即發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及多發(fā)轉(zhuǎn)移，提示預(yù)后很差。

嫌色性腎細(xì)胞癌是一種低度惡性腫瘤，但當(dāng)腫物體積較大時，應(yīng)仔細(xì)取材，以檢出腫瘤內(nèi)壞死、肉瘤樣變、鱗形細(xì)胞癌等異質(zhì)性成分，提高預(yù)后評估準(zhǔn)確性[13]。由于當(dāng)前報道的嫌色性腎細(xì)胞癌伴鱗狀細(xì)胞癌病例數(shù)有限，還需收集更多病例進一步探討及隨訪以明確這種形態(tài)變異的預(yù)后意義及發(fā)生機制。

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