APE1/Ref-1、EGR-1在食管鱗癌中的表達(dá)及相關(guān)性研究

韓立杰 董稚明 劉偉 魏冬冬

APE1/Ref-1、EGR-1在食管鱗癌中的表達(dá)及相關(guān)性研究

韓立杰 董稚明 劉偉 魏冬冬

目的 本研究旨在明確APE1/Ref-1和EGR-1在食管鱗癌及癌旁組織中的表達(dá)情況，并結(jié)合臨床資料評(píng)估其表達(dá)與組織分級(jí)和臨床分期之間的關(guān)系，為進(jìn)一步研究食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供參考依據(jù)，并為食管鱗癌的預(yù)防、診治提供臨床指標(biāo)。方法 隨機(jī)選取2009至2010年接受胸外科手術(shù)治療的86例食管癌標(biāo)本，術(shù)前均未經(jīng)放化療等任何抗癌治療。采用免疫組織化學(xué)法(S-P法)測(cè)定APE1/Ref-1的蛋白、EGR-1的蛋白表達(dá)情況，對(duì)其相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果 APE1/Ref-1 在ESCC組織中細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核聯(lián)合陽(yáng)性表達(dá)率為68.6%明顯高于癌旁組織的聯(lián)合陽(yáng)性表達(dá)率8.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。APE1/Ref-1在癌旁組織中的細(xì)胞核陽(yáng)性表達(dá)率為91.9%明顯高于ESCC組織的24.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。EGR-1在ESCC組織的陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于癌旁組織(P<0.01)。結(jié)論 在ESCC中，APE1/Ref-1胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)率隨著組織學(xué)分級(jí)降低和臨床分期的升高有增強(qiáng)的趨勢(shì)，EGR-1的陽(yáng)性表達(dá)率隨著組織學(xué)分級(jí)降低和臨床分期的升高有降低的趨勢(shì)。

APE1/Ref-1;EGR-1;免疫組織化學(xué);食管鱗狀細(xì)胞癌

脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶/氧化還原因子1(apurinic/apyrimidinic endonuclease/redox factor-1，APE1/Ref-1)是一種多功能因子，在多種生物學(xué)反應(yīng)中起著非常重要的作用。研究表明APE1/Ref-1的表達(dá)同腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系，然而此基因與腫瘤相關(guān)性的研究主要集中于結(jié)直腸癌、腎癌、惡性黑色素瘤、乳腺癌、頭頸部腫瘤、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和骨肉瘤等領(lǐng)域[1-12]。關(guān)于APE1/Ref-1與食管鱗癌之間關(guān)系的研究國(guó)內(nèi)外鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因1(early growth response gene-1，EGR-1)為即刻早期反應(yīng)基因家族成員之一，它能調(diào)控其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，并且在細(xì)胞增殖與凋亡的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展都與此基因的的異常表達(dá)密切相關(guān)。有關(guān)EGR-1在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展中的作用的研究還很少，值得進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院2009至2010年接受胸外科手術(shù)治療的86例食管癌標(biāo)本，男63例，女23例；年齡18～70歲，平均年齡(42±3)歲。依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟食管癌TNM分期(2009)：Ⅰ、Ⅱ期47例，Ⅲ、Ⅳ期39例；組織類(lèi)型均為鱗癌；高中分化55例，低分化31例。

1.2 主要試劑與方法 APE1/Ref-1鼠抗人單克隆抗體，購(gòu)自美國(guó)abcam生物技術(shù)公司，EGR-1兔抗人多克隆抗體購(gòu)自美國(guó) SANTA CRUZ 生物技術(shù)公司，SP9001兔SP檢測(cè)試劑盒、SP9002鼠SP檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，OLYMPUSBX41光學(xué)顯微鏡購(gòu)自日本OLYMPUS公司，Q capture圖像采集系統(tǒng)購(gòu)自加拿大QIMAGING公司。采用免疫組織化學(xué)法(S-P法)測(cè)定APE1/Ref-1的蛋白、EGR-1的蛋白表達(dá)情況。食管癌組織標(biāo)本制成4 μm連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟至水后，同一條件下進(jìn)行SP法免疫組化染色。

1.3 結(jié)果判定 光學(xué)顯微鏡下觀察并計(jì)數(shù)，APE1/Ref-1蛋白表達(dá)陽(yáng)性產(chǎn)物呈棕黃色細(xì)顆粒狀，有3種細(xì)胞內(nèi)表達(dá)模式，分別為細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)，出現(xiàn)這三種表達(dá)的任一種都參加計(jì)數(shù)，分別記為細(xì)胞核表達(dá)、細(xì)胞質(zhì)表達(dá)和細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)雙表達(dá)。EGR-1蛋白為細(xì)胞核表達(dá)，以胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒為陽(yáng)性染色細(xì)胞。采用雙盲法：隨機(jī)選取10個(gè)高倍鏡視野計(jì)數(shù)至少500～1 000個(gè)鱗狀上皮細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞觀察其中陽(yáng)性細(xì)胞的染色深淺和占計(jì)數(shù)細(xì)胞的百分比進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分方法：(1)按細(xì)胞染色有無(wú)及深淺對(duì)染色強(qiáng)度評(píng)分：0分為無(wú)色，2分為黃色或深黃色，3分為褐或棕褐色；(2)按陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比評(píng)分：0分為陰性，1分為陽(yáng)性細(xì)胞≤10%，2分為11%～50%，3分為51%～75%，4分為≥75%。每例染色積分=兩種評(píng)分相乘(A×B)，積分≥3分為陽(yáng)性；積分<3為陰性。

2 結(jié)果

2.1APE1/Ref-1在食管鱗癌中的表達(dá) 在癌旁組織中APE1/Ref-1的細(xì)胞核陽(yáng)性表達(dá)率(91.9%，79/86)明顯高于鱗癌組織(24.4%，21/86)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。鱗癌組織中細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核聯(lián)合陽(yáng)性表達(dá)率(68.6%，59/86)明顯高于癌旁組織的聯(lián)合陽(yáng)性表達(dá)率(8.1%,7/86)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 鱗癌組織和瘤旁組織的APE1/Ref-1蛋白表達(dá) n=86,例(%)

2.2EGR-1在食管鱗癌中的表達(dá)EGR-1蛋白的陽(yáng)性表達(dá)定位于胞核，未見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)表達(dá)。鱗癌組織的陽(yáng)性表達(dá)率(39.5%，34/86)顯著低于癌旁組織(93.0%，80/86)。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 鱗癌組織和癌旁組織的EGR-1蛋白表達(dá) n=86,例(%)

2.3APE1/Ref-1的表達(dá)與臨床參數(shù)的關(guān)系 在86例食管癌組織中APE1/Ref-1蛋白胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)陽(yáng)性率按組織分級(jí)和臨床分期的不同進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，低分化組的陽(yáng)性率(87.1%,27/31)明顯高于高中分化組的陽(yáng)性率(54.5%,30/55)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。APE1/Ref-1的胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。臨床Ⅲ、Ⅳ期組的陽(yáng)性表達(dá)率(87.2%,34/39)明顯高于Ⅰ、Ⅱ期組的陽(yáng)性表達(dá)率(66.0%,31/47)(P<0.05)。APE1/Ref-1的胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)與臨床分期呈正相關(guān)。按性別和年齡分組，APE1/Ref-1的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4APE1/Ref-1和EGR-1在ESCC中表達(dá)的相關(guān)性 在21例APE1/Ref-1胞核表達(dá)的食管鱗癌組織中，有13例EGR-1表達(dá)陽(yáng)性，而在65例APE/Ref-1非胞核表達(dá)的食管鱗癌組織中，僅有21例EGR-1表達(dá)陽(yáng)性，即EGR-1在APE1/Ref-1胞核表達(dá)的ESCC組織中的陽(yáng)性表達(dá)率(61.9%)顯著高于其在APE1/Ref-1非胞核表達(dá)的ESCC組織中的陽(yáng)性表達(dá)率(32.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，二者呈明顯的相關(guān)性(r=0.260)。見(jiàn)表4。

表3 食管鱗癌組織中APE1/Ref-1聯(lián)合表達(dá)與臨床的關(guān)系 例(%)

2.5 EGR-1的表達(dá)與臨床參數(shù)的關(guān)系 在86例食管鱗癌中，EGR-1的陽(yáng)性表達(dá)情況按組織學(xué)分級(jí)和臨床分期的不同進(jìn)行分析，低分化組的陽(yáng)性率(22.6%,7/31)明顯低于高分化組的陽(yáng)性率(49.1%,27/55)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。EGR-1的陽(yáng)性表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)。EGR-1在臨床Ⅲ、Ⅳ期組的陽(yáng)性表達(dá)率(25.6%,10/39)明顯低于Ⅰ、Ⅱ期組的陽(yáng)性表達(dá)率(51.1%,24/47)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。EGR-1的陽(yáng)性表達(dá)與臨床分期呈負(fù)相關(guān)。按性別和年齡分組，EGR-1的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表4 食管鱗癌組織中APE1/Ref-1和EGR-1的關(guān)系 例

表5 食管鱗癌組織中EGR-1表達(dá)與臨床的關(guān)系 例(%)

3 討論

APE1/Ref-1廣泛表達(dá)于多種組織細(xì)胞中。APE1/Ref-1 是一種多功能因子。首先，它可以通過(guò)改變多種轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原狀態(tài)，而調(diào)控這些轉(zhuǎn)錄因子的活性，其次，它還是DNA堿基切除修復(fù)過(guò)程中的主要限速酶[13,14]。APE1/Ref-1蛋白表達(dá)的多少與DNA修復(fù)活性相一致，許多病理生理過(guò)程，例如腫瘤形成、細(xì)胞凋亡等，都與這種基因的異常表達(dá)、異常分布或功能改變密切相關(guān)[15，16]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在惡性黑色素瘤、直腸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌中[7，11]，癌細(xì)胞中的APE1/Ref-1細(xì)胞質(zhì)表達(dá)或細(xì)胞核胞質(zhì)共同表達(dá)都與腫瘤的惡性度呈正相關(guān)。這些研究與我們的試驗(yàn)結(jié)果一致：APE1/Ref-1在食管鱗癌癌旁組織中的細(xì)胞核表達(dá)率(91.9%)明顯高于鱗癌組織(24.4%)，鱗癌組織中胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)率(68.6%)明顯高于癌旁組織的聯(lián)合表達(dá)(8.1%)，以上差異具有顯著性(P<0.01)。這說(shuō)明APE1/Ref-1在正常組織中大部分為核定位表達(dá)，但隨著細(xì)胞惡變?yōu)槟[瘤細(xì)胞后，APE1/Ref-1在胞質(zhì)中的表達(dá)強(qiáng)度明顯增加。這些結(jié)果表明此基因蛋白的胞核胞質(zhì)聯(lián)合定位可能與食管鱗癌的發(fā)生有關(guān)。APE1/Ref-1胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)在低分化食管鱗癌組中的陽(yáng)性率明顯高于高中分化組，差異具有顯著性(P<0.05)，聯(lián)合表達(dá)率與組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)在臨床Ⅲ、Ⅳ期中的陽(yáng)性率明顯高于Ⅰ、Ⅱ期的陽(yáng)性率，差異具有顯著性(P<0.05)，聯(lián)合表達(dá)率與臨床分期呈正相關(guān)；按性別和年齡分組，APE1/Ref-1的胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)無(wú)顯著性差異(P>0.05)。APE1/Ref-1胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)率隨著組織學(xué)分級(jí)降低和臨床分期的升高有增強(qiáng)的趨勢(shì)。提示此基因蛋白的胞核胞質(zhì)聯(lián)合表達(dá)可能與食管鱗癌的發(fā)展有關(guān)。由此可見(jiàn)，APE1/Ref-1在食管鱗癌中的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著重要作用，因此可以用它來(lái)判斷腫瘤發(fā)生發(fā)展情況及預(yù)后。

EGR-1屬于即刻早期反應(yīng)基因家族成員，與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡有關(guān)的多種基因都是EGR-1作用的靶基因[17]。有研究指出,EGR-1可能是通過(guò)激活一些抑癌基因(P53基因等)、介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)或者改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用的[18,19]。EGR-l在細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡過(guò)程中均有調(diào)控作用，兩種截然相反的作用具體發(fā)揮哪種主要還在于所調(diào)控蛋白的表達(dá)情況[20]。有文獻(xiàn)表明，在c-Jun蛋白、野生型P53蛋白或PTEN蛋白任何一種蛋白高表達(dá)的情況下，EGR-1的主要作用為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；在突變型P53蛋白高表達(dá)的情況下，EGR-1的主要作用為促進(jìn)細(xì)胞增殖[21,22]。

許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展都與此基因的異常表達(dá)密切相關(guān)。Aggarwal等[23]研究表明用不同劑量的Co60射線照射宮頸癌Hela細(xì)胞株后，EGR-1基因表達(dá)隨照射量的增加而增加,EGR-1基因的蛋白表達(dá)量與Hela細(xì)胞株的凋亡率呈正相關(guān)。Lee等[24]研究結(jié)果顯示，用托滅酸誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞中EGR-1的表達(dá)增加后，腫瘤生長(zhǎng)受抑。李曉斌等[25]用RT-PCR的方法檢測(cè)食管癌患者EGR-1mRNA表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，EGR-1mRNA在食管癌組織的表達(dá)明顯低于癌旁組織。此基因的表達(dá)與腫瘤分化程度和臨床分期也有關(guān)，分化程度越低，表達(dá)也越低，臨床分期越晚，表達(dá)也越低。其表達(dá)與年齡性別無(wú)關(guān)。這與我們的試驗(yàn)結(jié)果也基本一致：EGR-1基因在癌旁組織的蛋白表達(dá)率明顯高于食管鱗癌組織(P<0.05)，低分化食管鱗癌組的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于高中分化組 (P<0.05)，EGR-1的陽(yáng)性表達(dá)隨著組織學(xué)分級(jí)的降低而降低；EGR-1在臨床Ⅲ、Ⅳ期中的表達(dá)明顯低于Ⅰ、Ⅱ期(P<0.05)，EGR-1的陽(yáng)性表達(dá)隨著臨床分期的推遲而降低；按性別和年齡分組，EGR-1的表達(dá)無(wú)顯著性差異(P>0.05)。這表明EGR-1在食管鱗癌中的表達(dá)降低與組織學(xué)分級(jí)、臨床分期密切相關(guān)。我們推測(cè)EGR-1蛋白的表達(dá)降低是導(dǎo)致食管鱗癌發(fā)生發(fā)展的重要原因之一。

然而還有一些相反的結(jié)論。EGR-1與胃癌、膀胱癌、前列腺癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)系，并且是正相關(guān)[20，25,26]。由于EGR-1對(duì)腫瘤的調(diào)節(jié)具有雙向性，所以還存在很多問(wèn)題需要解決，例如，它對(duì)哪些腫瘤的發(fā)生發(fā)展是正向調(diào)節(jié)，對(duì)那些腫瘤是負(fù)向調(diào)節(jié)，以及它對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制或促進(jìn)作用都是通過(guò)調(diào)控哪些下游基因?qū)崿F(xiàn)的等等還有待于進(jìn)一步研究。

另外，我們還發(fā)現(xiàn)在21例APE1/Ref-1胞核表達(dá)的鱗癌組織中，有13例EGR-1蛋白表達(dá)陽(yáng)性，而在65例APE1/Ref-1非胞核表達(dá)的鱗癌組織中，僅有21例EGR-1表達(dá)陽(yáng)性，即EGR-1在APE1/Ref-1胞核表達(dá)的鱗癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于其在APE1/Ref-1非胞核表達(dá)的鱗癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率(P<0.05)，二者呈明顯的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r=0.260)。推測(cè)兩種基因在食管鱗癌的發(fā)生過(guò)程中相互影響，其共同作用可能與食管鱗癌的發(fā)生有關(guān)。但是兩種基因間相互影響的機(jī)制及其在食管鱗癌發(fā)生中的具體作用還不清楚，值得進(jìn)一步研究。

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HANLijie*,DONGZhiming,LIUWei,etal.

*DepartmentofRadiotherapy,CentralHospitalofCangzhouCity,Hebei,Cangzhou061000,China

Objective To observe the expressions of apurinic/apyrimidinic endonuclease/redox factor-1(APE1/Ref-1) and early growth response gene-1(EGR-1) in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and in adjacent non-cancerous tissues,and to analyze the correlation between the expressions and clinical grading as well as clinical staging in order to provide reference basis for the researches about the pathogenesis and development of ESCC and to provide clinical indexes for prevention and treatment of ESCC.Methods Eighty-six cases of fresh specimens of ESCC and adjacent non-cancerous tissues that were collected from 2009 to 2010 were enrolled in the study.All the patients with ESCC were not treated by chemoradiotherapy before operation.The expression levels of APE1/Ref-1 and EGR-1 were detected by immunohistochemistry (SP).Results The positive expression rate of APE1/Ref-1 in ESCC tissues (cell nucleus and cytoplasm) was significantly higher than that in adjacent non-cancerous tissues (68.6% vs 8.1%,P<0.01).The positive expression rate of APE1/Ref-1 in adjacent non-cancerous tissues (cell nucleus) was significantly higher that in ESCC tissues (91.9% vs 24.4%,P<0.01).HoweverthepositiveexpressionrateofEGR-1inESCCtissueswassignificantlylowerthanthatinadjacentnon-canceroustissues(P<0.01).Conclusion The combination expression rates in cell nucleus and cytoplasm of ESCC tissues are incresaed with the decrease of histological grade and the increase of clinical stage,however, the positive expression rates of EGR-1 are decresaed with the decresae of histological grade and the increase of clinical stage of ESCC.

APE1/Ref-1;EGR-1;immunohistochemistry;esophageal squamous cell carcinoma

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.008 ·論著·

061000 河北省滄州市中心醫(yī)院放療科(韓立杰、魏冬冬)，腫瘤外三科(劉偉)；河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤研究所(董稚明)

R 735.1

A

1002-7386(2017)05-0671-04

2016-10-10)