大腸埃希菌在醫(yī)院病房的分布及耐藥性分析

孫敏 徐永成

大腸埃希菌在醫(yī)院病房的分布及耐藥性分析

孫敏 徐永成

目的 分析醫(yī)院2014年病房大腸埃希菌分離株的分布及其耐藥性情況。方法 使用西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷公司的M/W-96全自動(dòng)細(xì)菌鑒定/藥敏鑒定儀對(duì)臨床大腸埃希菌分離株進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，藥敏結(jié)果根據(jù)2012版臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)M100-S22文件判讀。結(jié)果 8 486例送檢標(biāo)本共檢出大腸埃希菌(EC)261株，其中大腸埃希菌藥敏株(DS-EC)47株， 大腸埃希菌多重耐藥株(MDR-EC)88株，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌(ESBLS-EC)124株，碳青霉烯類耐藥大腸埃希菌(CR-EC)2株。不同標(biāo)本EC檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；不同病房EC檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；EC對(duì)不同抗生素耐藥率、敏感率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。結(jié)論 大腸埃希菌對(duì)常用抗生素耐藥率處于較高水平，必須引起臨床和院感部門(mén)的重視，并采取一定的監(jiān)管措施。

大腸埃希菌;耐藥性;抗生素

20世紀(jì)60年代，氨芐西林作為第一種治療大腸埃希氏菌有效的青霉素應(yīng)用臨床不久便出現(xiàn)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的菌株，雖然大腸埃希菌對(duì)包括β-內(nèi)酰胺類在內(nèi)的常見(jiàn)藥物不具有天然耐藥性，但由于β-內(nèi)酰胺酶可由染色體和/或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生[1]，而且大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶類抗生素本身誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶[2]，所以大腸埃希菌對(duì)β-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥日趨嚴(yán)重。2014年國(guó)家發(fā)布了專家共識(shí)[3]，指出腸桿菌科細(xì)菌是臨床最重要的致病菌，而其最重要的耐藥機(jī)制是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrumbeta-1actamases，ESBLS)，同時(shí)對(duì)產(chǎn)ESBLS腸肝菌科細(xì)菌診治等提供了指導(dǎo)意見(jiàn)。我們對(duì)2014年病房標(biāo)本分離出的大腸埃希菌的分布及其耐藥性進(jìn)行回顧性分析，旨在加強(qiáng)對(duì)大腸埃希菌的重新認(rèn)識(shí)并幫助臨床合理使用抗生素，同時(shí)協(xié)助院感部門(mén)有效控制大腸埃希菌的醫(yī)院感染。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收據(jù)2014年1～12月我院各病房各類標(biāo)本中分離的病原菌。送檢標(biāo)本共8 486例，包括穿刺液9例、膽汁95例，導(dǎo)管尖端27例、房水19例、分泌物260例，糞便212例、腹水16例、腹透液14例、關(guān)節(jié)腔積液4例、角膜刮片13例、腦脊液25例，尿液1 451例，濃汁63例，全血1 539例，痰4 559例，胸腹水18例、胸水31例、咽拭子33例，引流液74例，其他標(biāo)本24例。

1.2 菌株鑒定 大腸埃希菌培養(yǎng)、分離嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》(第3版)進(jìn)行，細(xì)菌鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn)采用西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷公司的M/W-96全自動(dòng)細(xì)菌鑒定/藥敏鑒定儀，質(zhì)控菌株為大腸埃希菌(ATCC25922)。細(xì)菌藥敏結(jié)果判讀根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)M100-S22文件(2012版大腸埃希菌抑菌圈直徑和MIC解釋標(biāo)準(zhǔn))[4]：與克拉維酸鉀聯(lián)合的藥物MIC相對(duì)單獨(dú)藥物(頭孢他啶或頭孢噻肟)MIC降低≥3個(gè)倍比稀釋度判為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌(ESBLS-EC)[4]；對(duì)一種或多種碳青霉烯類藥物中介或耐藥(厄他培南不敏感是菌株產(chǎn)碳青霉烯酶最敏感的指示劑)，同時(shí)對(duì)頭孢菌素Ⅲ亞類中(頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢曲松)中的一種或多種耐藥視為碳青霉烯類耐藥大腸埃希菌(carbapenem-resistantEscherichiacoli,CR-EC)[4]；大腸埃希菌對(duì)潛在有抗菌活性的三類及以上抗菌藥物耐藥判為多重耐藥株(multidrug-resistantescherichiacoli，MDR-EC)[5]；出于流調(diào)需要，我們將其他大腸埃希氏菌株記為大腸埃希菌藥敏株(drug-sensitiveescherichiacoli,DS-EC)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用crosstabs分析，采用PearsonChi-Square法檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2014年醫(yī)院不同標(biāo)本大腸埃希菌檢出情況 8 486 例標(biāo)本檢出細(xì)菌1 956株，其中大腸埃希菌261例，DS-EC47株，MDR-EC88株，ESBLS-EC124株，CR-EC2株。采用PearsonChi-Square法檢驗(yàn)，不同標(biāo)本EC檢出率不同(P=0.000)，DS-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.069)，MDR-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.059)，ESBLS-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.079)，CR-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.221)；EC分離株構(gòu)成比前三位依次為尿液(48.7%)、痰(20.7%)、全血(17.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，同時(shí)EC檢出率前三位依次為尿液(43.79%)、腹水(33.33%)、膽汁(23.40%)，其檢出率不同(P=0.024)。見(jiàn)表1。

表1 2014年醫(yī)院不同標(biāo)本大腸埃希菌檢出情況 例(%)

注：不同標(biāo)本EC檢出率不同(P=0.000)

2.2 2014年261株大腸埃希菌醫(yī)院不同科系病房分布情況 全院不同科系病房EC檢出率不同(P=0.000)，檢出率前三位病房?jī)?nèi)分泌(36.36%)、泌內(nèi)(29.12%)、普外(28.57%)檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.615)，而檢出率后三位病房重癥(1.53%)、胸外(0)、眼科(0)檢出率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.778)。DS-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.686)，各病房MDR-EC分離率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015 )，全院ESBLS-EC分離率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016 )。見(jiàn)表2。

表2 2014年261株大腸埃希菌醫(yī)院不同科系病房分布情況 例(%)

注：不同病房EC檢出率不同(P=0.000)

2.3 2014年醫(yī)院大腸埃希菌抗生素藥敏試驗(yàn)?zāi)退幝是闆rEC、DS-EC、ESBLS-EC、MDR-EC耐藥率及敏感率均不同(P=0.000)。見(jiàn)表3、4。

3 討論

大腸埃希菌屬于腸桿菌科、埃希菌屬，是腸道中重要的正常菌群，并為宿主提供一些具有營(yíng)養(yǎng)作用的合成代謝產(chǎn)物；但當(dāng)宿主免疫力或細(xì)菌侵入腸道外組織器官后，可成為機(jī)會(huì)致病菌，引起腸道外感染，以化膿性感染和泌尿道感染最為常見(jiàn)。國(guó)家最具代表性的大型流調(diào)機(jī)構(gòu)“中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)”近十年資料顯示，腸桿菌科占全部臨床分離株的40%左右(2005年腸桿菌科占35.1%，2014年腸桿菌科占45.3%)，而大腸埃希菌分離株始終占臨床分離株的第一位，約為20%(2005年為17.3%，2014年為20.9%)[6-10]，說(shuō)明大腸埃希菌是近十年臨床最主要病原菌，而2014年我院大腸埃希菌分離率為13.34%(261/1 956)，排在醫(yī)院所有臨床分離株的第三位，低于全國(guó)主要地區(qū)教學(xué)醫(yī)院的平均水平，提示不同地區(qū)、不同醫(yī)院主要臨床病原菌分離株可能存在差異。

表3 2014年醫(yī)院大腸埃希菌抗生素藥敏試驗(yàn)?zāi)退幝是闆r 例(%)

注：EC對(duì)不同抗生素耐藥率不同(P=0.000)

表4 2014年醫(yī)院大腸埃希菌抗生素藥敏試驗(yàn)敏感率情況 例(%)

注：EC對(duì)不同抗生素敏感率不同(P=0.000)

從表1中可看到不同標(biāo)本大腸埃希菌檢出情況，我們對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)行PearsonChi-Square法檢驗(yàn)，得出EC檢出率不同(P=0.000)，DS-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.069)，MDR-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.059)，ESBLS-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.079)，CR-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.221)，說(shuō)明醫(yī)院EC分離株分布非常廣泛，可來(lái)源于各種臨床常見(jiàn)標(biāo)本，同時(shí)可以看到大腸埃希菌不同類型耐藥株與標(biāo)本類型無(wú)關(guān)，提示我們細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果與標(biāo)本類型無(wú)關(guān)。EC分離株構(gòu)成比前三位依次為尿液(48.7%)、痰(20.7%)、全血(17.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，同時(shí)EC檢出率前三位依次為尿液(43.79%)、腹水(33.33%)、膽汁(23.40%)，其檢出率不同(P=0.024)，無(wú)論構(gòu)成比還是檢出率尿標(biāo)本中EC都是最高，表明大腸埃希菌是尿路感染最主要的病原菌，這與專家共識(shí)基本吻合[3]。尿路致病性大腸埃希氏菌株(UPEC)[11-13]可借助其菌毛末端FimH黏附素與宿主β1和α3整合素受體結(jié)合后附著、侵入膀胱上皮細(xì)胞，并處于復(fù)制或持續(xù)靜止?fàn)顟B(tài)，盡管機(jī)體抵御或抗生素治療可以有效殺滅尿路細(xì)菌，但病原菌可在膀胱組織持續(xù)存在，成為反復(fù)感染病原庫(kù) ，這是EC成為尿路感染最主要病原菌的根本原因，也是EC尿路感染易反復(fù)發(fā)作的最主要原因。由于尿液中大腸埃希菌分離株約占全部EC的1/2(48.7%)，提示我們只要最大程度地降低尿液中EC的檢出率，便可以有效控制并降低EC成為病原菌或院感菌的發(fā)生率。這需要臨床在進(jìn)行侵襲性操作時(shí)一定要保證無(wú)菌，合理使用抗生素并盡可能減少種類、縮短療程和住院時(shí)間，加強(qiáng)尿道護(hù)理、病房消毒，切斷病原體傳播途徑，并加強(qiáng)監(jiān)管。

表2給出的是2014年261株大腸埃希菌全院不同科系分布結(jié)果，我們對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行PearsonChi-Square法檢驗(yàn)，得出全院不同科系病房EC檢出率不同(P=0.000)，檢出率前三位病房?jī)?nèi)分泌(36.36%)、泌內(nèi)(29.12%)、普外(28.57%)檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.615)，而檢出率后三位病房重癥(1.53%)、胸外(0)、眼科(0)檢出率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.778)，這說(shuō)明大腸埃希菌幾乎存在于全院各科室病房，但臨床分離株無(wú)優(yōu)勢(shì)分布科室，重癥是EC分離率最低的病房，同時(shí)提示我們EC非重癥病房?jī)?yōu)勢(shì)菌。DS-EC分離率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.686)，說(shuō)明可出現(xiàn)于全院不同病房，提示我們由于其耐藥率低，除了是病原菌或院感菌外，也可能是污染菌或定植菌。各病房MDR-EC分離率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015 )，說(shuō)明EC在不同病房多重耐藥情況不同，這可能是由于不同病房住院患者病情、住院環(huán)境、住院時(shí)間、住院管理與護(hù)理、抗生素使用等因素不同綜合作用的結(jié)果；MDR-EC分離株分布病房前五位依次為消化(100%)、內(nèi)分泌(62.50%)、介入(50.00%)、重癥(50.00%)、婦瘤(50.00%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.596)，表明MDR-EC分離株無(wú)優(yōu)勢(shì)分布病房，要控制MDR-EC分離率需要對(duì)全院大多數(shù)病房臨床診治和住院護(hù)理加強(qiáng)院感監(jiān)管。全院ESBLS-EC分離率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016 )，前七位依次為骨外(87.5%)、神外(70.59%)、泌外(66.67%)、呼吸(59.46%)、急診(54.05%)、重癥(50.00%)、婦瘤(50.00%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.609)，表明ESBLS-EC分離株無(wú)優(yōu)勢(shì)分布病房，但主要集中在反復(fù)使用抗菌藥物、留置導(dǎo)道、存在結(jié)石或梗阻、既往曾有產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染、反復(fù)住院、曾入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)、老年人、基礎(chǔ)疾病(糖尿病、免疫功能低下等)、呼吸機(jī)輔助通氣等病房[3]，這些病房一定密切注意大腸埃希菌產(chǎn)ESBLS的危險(xiǎn)因素，并努力將之影響降至最低。我們醫(yī)院ESBLS-EC檢出率為47.51%(124/261)，與2014年全國(guó)主要地區(qū)17所醫(yī)院的平均水平55.8%(9 213/16 511)[10]無(wú)顯著性差異，說(shuō)明全國(guó)ESBLS-EC分離率處于較高水平，這是全國(guó)的共性問(wèn)題，同時(shí)表明ESBLS-EC管控工作的嚴(yán)峻性。

表3、4給出的是全院大腸埃希氏菌抗生素藥敏試驗(yàn)結(jié)果，EC、DS-EC、ESBLS-EC、MDR-EC耐藥率及敏感率均不同(P=0.000)，這是由于大腸埃希氏菌對(duì)不同抗生素耐藥機(jī)制不同所致。DS-EC對(duì)抗生素耐藥率不高，均低于35.00%，前七位抗生素為環(huán)丙沙星(34.04%)、左旋氧氟沙星(27.66%)、四環(huán)素(27.66%)、氨芐西林(21.28%)、哌拉西林(14.89%)、妥布霉素(10.64%)、甲氧芐氨嘧啶/磺胺(10.64%)，表明DS-EC根據(jù)藥敏結(jié)果可以選用所有抗生素，但對(duì)于以上七種抗生素需慎重選用，避免大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用，以免加重耐藥率，此外，對(duì)于所有β-內(nèi)酰胺酶類抗生素更要慎重選用，因?yàn)槠浔旧砜烧T導(dǎo)大腸埃希菌產(chǎn)生耐藥。MDR-EC對(duì)抗生素耐藥率較高的前幾位依次為氨芐西林(100.00%)、哌拉西林(86.36%)、四環(huán)素(85.23%)、甲氧芐氨嘧啶/磺胺(72.73%)、環(huán)丙沙星(59.09%)、慶大霉素(59.09%)、左旋氧氟沙星(53.41%)、妥布霉素(45.45%)、頭孢唑啉(20.45%)、阿莫西林/克拉維酸鉀(10.23%)，這表明MDR-EC主要對(duì)青霉素類、四環(huán)素類、磺胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥，并且耐藥率較高。ESBLS-EC只有亞胺培南(0)、美洛培南(0)、厄他培南(0)、丁胺卡那霉素(5.65%)、哌拉西林/他唑巴坦(4.03%)、替卡西林/克拉維酸鉀(6.45%)、阿莫西林/克拉維酸鉀(8.06%)、頭孢西丁(13.71%)耐藥率較低，其余均超過(guò)45%甚至接近100%，這是由于ESBLS-EC由質(zhì)粒介導(dǎo)，可水解青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素(包括第三、四代頭孢菌素)及單環(huán)酰胺類氨曲南，能被B-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，且這種大質(zhì)粒往往同時(shí)攜帶其他類型抗生素的耐藥基因[14]，所以ESBLS-EC耐藥譜廣泛且耐藥率高，一定根據(jù)藥敏結(jié)果慎重選擇抗生素。CR-EC全年度檢出率為0.77%(2/261)，檢出率雖低，但耐藥率極高，其中一株僅對(duì)厄他培南、亞胺培南敏感，對(duì)美洛培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢西丁中介；另一株僅對(duì)丁胺卡那霉素 、頭孢西丁中介，對(duì)其它抗生素均耐藥。CR-EC對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥主要機(jī)制：(1)AmpC酶過(guò)度表達(dá)合并外膜蛋白；(2)青霉素結(jié)合蛋白對(duì)碳青霉烯類抗生素親和力的減弱；(3)碳青霉烯類抗生素水解β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，產(chǎn)碳青霉烯酶是腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素產(chǎn)生耐藥性的最主要機(jī)制，其中KPC型碳青霉烯酶耐藥譜廣泛(幾乎對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感性下降或耐藥)，而在我國(guó)以KPC型碳青霉烯酶最為常見(jiàn),其往往同時(shí)攜帶多個(gè)耐藥基因，介導(dǎo)對(duì)多種抗菌藥物耐藥[15]，這也是CR-EC易廣泛耐藥的根本原因。

通過(guò)本次實(shí)驗(yàn)，可以看到有兩種抗生素對(duì)所有EC，甚至是CR-EC，都有一定的抗菌活性：氨基糖苷類抗生素中丁胺卡那霉素和頭霉素類抗生素中的頭孢西丁。丁胺卡那霉素與慶大霉素、妥布霉素對(duì)EC耐藥率有顯著性差異(P=0.000)，這是因?yàn)殡m然由質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生氨基糖苷類鈍化酶是臨床菌株對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性的最重要原因[16]，但腸桿菌科中常見(jiàn)的三種乙酰轉(zhuǎn)移酶酶作用位點(diǎn)不同：AAC(3)-Ⅰ的作用是乙酰化慶大霉素，AAC(3)-Ⅱ乙酰化慶大霉素、妥布霉素、奈替米星，AAC(6’)～Ⅰ乙?；“房敲顾?，故不同氨基糖苷類抗生素耐藥率不同，而且丁胺卡那霉素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定。頭霉素(cephamycins)類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式與頭孢菌素相似,但在頭孢烯母核(7ACA) 的7位碳上引入7a甲氧基, 經(jīng)化學(xué)修飾的基礎(chǔ)頭霉素核附于側(cè)鏈，從而增強(qiáng)其對(duì)β內(nèi)酰胺酶和ESBLs的穩(wěn)定性[17]，故頭孢西丁對(duì)產(chǎn)各種β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌均表現(xiàn)出一定抗菌活性。

可以看出EC的藥敏結(jié)果只是NDS-EC、CR-EC、ESBLS-EC、MDR-EC藥敏結(jié)果的平均值，其臨床應(yīng)用價(jià)值十分有限，對(duì)于EC，氨芐西林敏感率13.74%，說(shuō)明氨芐西林治療大腸埃希氏菌療效不理想、但可用，實(shí)際情況是氨芐西林對(duì)CR-EC、ESBLS-EC、MDR-EC敏感率為0，無(wú)任何療效，強(qiáng)行使用只會(huì)加重其耐藥性，而對(duì)于NDS-EC，氨芐西林敏感率76.60%表明療效較理想，這說(shuō)明選用抗生素一定要根據(jù)分離株的具體藥敏結(jié)果。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，碳青霉烯類仍然是治療MDR腸桿菌科細(xì)菌引起感染的最有效的藥物，碳青霉烯類抗生素對(duì)NDS-EC、ESBLS-EC、MDR-EC本次藥敏結(jié)果顯示100%敏感，故被視為腸桿菌科最后一線抗生素，但近年來(lái)CRE菌株的檢出率呈逐年上升趨勢(shì)，由于CRE菌株往往呈XDR或PDR的特征，導(dǎo)致感染患者可能陷入無(wú)藥可用的困境[10]，一定要慎重性選用，限制性選用。由于臨床收集大腸埃希菌往往攜帶具有可接合性的多重耐藥性質(zhì)粒，可介導(dǎo)多重耐藥性[15]，醫(yī)院有關(guān)部門(mén)應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)臨床診治流程的指導(dǎo)和監(jiān)管，防止大腸埃希菌耐藥率的加劇。

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116033 遼寧省大連市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

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