血清鱗狀細(xì)胞癌抗原在宮頸鱗癌中的應(yīng)用價(jià)值

溫東瑜　熊小琴　辛玉宏

【摘要】 目的：探討鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）在宮頸鱗癌（CSCC）中的應(yīng)用價(jià)值。方法：將2010年1月-2016年9月本院收治的62例CSCC患者歸為A組、65例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)（CINⅢ）為B組、62例健康體檢者為C組，分別檢測(cè)三組血清SCC和其他常用腫瘤指標(biāo)CEA、CA125、CA199，比較三組各指標(biāo)以及CSCC不同病理分級(jí)及臨床分期之間的的差異，同時(shí)分析其對(duì)CSCC診斷的價(jià)值。結(jié)果：（1）三組患者CEA、CA125和CA199比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），A組SCC為（14.400±3.560）μg/L，明顯高于B組（0.860±0.088）μg/L和C組（0.730±0.040）μg/L，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），B、C組SCC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（2）CSCC患者不同病理組織學(xué)分級(jí)、臨床分期以及Ⅱ期單獨(dú)比較中，CEA、CA125和CA199比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），SCC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且隨著惡性程度的升高而增加。（3）血清SCC與CSCC有正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)為0.66，其余指標(biāo)相關(guān)系數(shù)較低。（4）以SCC>1.45 μg/L作為CSCC診斷指標(biāo)，其靈敏度和特異度為83.9%、96.1%，約登指數(shù)為0.80。結(jié)論：血清SCC可作為診斷CSCC檢測(cè)標(biāo)志物，對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤惡性程度有一定意義，其余三項(xiàng)常用指標(biāo)診斷價(jià)值不高。

【關(guān)鍵詞】 鱗狀細(xì)胞癌抗原； CEA； CA125； CA199； 宮頸鱗癌

宮頸鱗癌（Cervical squamous cell carcinoma，CSCC）是女性生殖道常見惡性腫瘤之一，早期診斷率較低，多數(shù)確診病例已屬中晚期，失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)。目前常用的標(biāo)志物如CEA（Carcino embryonie antigen）、CA125（Carbohydrate antigen-125）、CA199（Carbohydrate antigen-199）等對(duì)診斷CSCC存在局限性，近期新發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物鱗狀細(xì)胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC），已證實(shí)在多種鱗癌中有較好價(jià)值。本研究分別檢測(cè)CSCC患者、CINⅢ和健康者血清中各腫瘤指標(biāo)表達(dá)情況，以此評(píng)價(jià)其在CSCC中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月-2016年9月本院收治的CSCC患者62例作為A組，年齡（50.77±11.13）歲，采用國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)盟（FIGO，2009年）分期標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)影像學(xué)檢查及婦檢判斷分期，入選標(biāo)準(zhǔn)：首發(fā)病例，未行放化療，無其他腫瘤病史。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意，術(shù)后標(biāo)本由同一病理醫(yī)師判斷病理組織學(xué)分級(jí)。選取同期經(jīng)病理確診CINⅢ級(jí)患者65例作為B組，年齡（47.66±8.78）歲。健康體檢者62例作為C組，年齡（47.16±10.99）歲。各組年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有受檢者空腹采血后立即送驗(yàn)，檢驗(yàn)儀器為羅氏Cobas生化儀，嚴(yán)格按照試劑盒和儀器操作說明進(jìn)行。血清SCC水平檢測(cè)采用微粒酶免疫檢測(cè)技術(shù)，正常值為0～1.5 μg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Fishers確切概率檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman分析，采用受試者工作特征曲線（ROC）分析各指標(biāo)靈敏度和特異度，以約登指數(shù)最大時(shí)為最佳診斷臨界值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受檢者的年齡、血清各指標(biāo)的比較 三組年齡、CEA、CA125、CA199比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），A組血清SCC分別與B、C組比較有顯著提高（P<0.05），而B、C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 A組62例CSCC患者各指標(biāo)與臨床病理特征比較 CSCC在不同病理組織學(xué)分級(jí)和FIGO分期的比較中，隨著腫瘤惡性程度的升高，CEA、CA125、CA199比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），SCC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)，在FIGOⅡ期的比較中，SCC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 SCC在CSCC不同臨床病理特征的陽性情況比較 不同病理組織學(xué)分級(jí)和FOGO分期的比較中，隨著腫瘤惡性程度的升高，SCC的陽性率逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 CEA、CA125、CA199和SCC與CSCC相關(guān)關(guān)系 分別將血清CEA、CA125、CA199和SCC與CSCC做相關(guān)分析，結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)rCEA=0.39，rCA125=0.18，rCA199=0.23，rSCC=0.66（P<0.05），各指標(biāo)與CSCC均呈正相關(guān)關(guān)系，其中SCC相關(guān)關(guān)系最密切。

2.5 CEA、CA125、CA199和SCC診斷CSCC的ROC曲線 采用ROC曲線分析CEA、CA125、CA199和SCC診斷CSCC的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示在SCC為1.45 μg/L時(shí)，曲線下面積為0.949，其靈敏度和特異度為83.9%、96.1%，約登指數(shù)為0.80，各指標(biāo)的ROC曲線見圖1。

3 討論

宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤，其中80%以上為宮頸鱗癌（Cervical squamous cell carcinoma，CSCC）。早期診斷可提高手術(shù)成功率并改善預(yù)后，目前診斷主要靠宮頸組織活檢，但宮頸癌具有多中心性[1]，活檢可造成漏診，陰道鏡指導(dǎo)活檢可提高準(zhǔn)確率，但在基層醫(yī)院較難普及，能否通過血清學(xué)檢查CSCC早期篩查相當(dāng)重要。目前最常用的腫瘤標(biāo)志物是鱗狀細(xì)胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC），它是鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原TA4的亞單位，主要存在于子宮、宮頸、頭頸等鱗狀上皮細(xì)胞的胞質(zhì)中[2]。其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的表達(dá)及機(jī)制尚未清楚，有研究指出SCC在鱗狀上皮細(xì)胞中可抑制細(xì)胞凋亡并參與鱗狀上皮層分化，以此參與腫瘤生長(zhǎng)[3]，已有多項(xiàng)研究證實(shí)其在食管癌、肺癌等鱗癌中具有重要意義，在宮頸癌中的應(yīng)用也有若干研究。劉曉玲等[4]認(rèn)為宮頸癌患者SCC與臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)的深度和分化程度有關(guān)。Howe等[5]研究表明SCC值隨宮頸癌肌層浸潤(rùn)深度及臨床分期的增加而增高。De Bruijn等[6]研究表明ⅠB期或ⅡA期CSCC患者，若SCC水平升高，其術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性增加了3倍，他們認(rèn)為SCC水平是ⅠB～ⅡA期患者預(yù)后的獨(dú)立因素，也有研究發(fā)現(xiàn)SCC與腫瘤術(shù)后殘留及復(fù)發(fā)相關(guān)[7]。但SCC在宮頸癌前病變中的表達(dá)水平及診斷臨界值仍有較大爭(zhēng)議，多數(shù)認(rèn)為診斷意義不大[8]。CEA、CA125、CA199是目前最常用的腫瘤標(biāo)志物，主要由腺體細(xì)胞分泌，除大腸癌、肺癌等惡性腫瘤外，在宮頸腺癌也可升高，但在CSCC中并不升高[9]，本結(jié)果顯示CSCC患者水平與CINⅢ和對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），雖然有不少研究表面它們?cè)谕砥趯m頸癌有顯著升高[10]，但特異性不高，作為CSCC的診斷指標(biāo)效果不佳[11]。

本研究結(jié)果顯示，三組患者血清CEA、CA125、CA199水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與筆者研究主要針對(duì)鱗癌有關(guān)。A組的SCC與B、C組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明SCC可以用來鑒別CSCC和癌前病變及正常組織，B、C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這是因?yàn)镾CC雖然存在于鱗狀上皮細(xì)胞胞質(zhì)中，但在正常鱗狀細(xì)胞胞質(zhì)中量很少，主要是在高分化型的大細(xì)胞[12]，特別是鱗癌細(xì)胞胞質(zhì)中，它由鱗癌細(xì)胞產(chǎn)生并分泌，屬腫瘤基因表型標(biāo)志物，是由于靶細(xì)胞基因表達(dá)和調(diào)控異常的結(jié)果，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成紊亂，產(chǎn)生異?？乖?，多出現(xiàn)在腫瘤的臨床進(jìn)展階段[13]。文獻(xiàn)[14]指出SCC的正常表達(dá)時(shí)含量不受月經(jīng)周期、妊娠和年齡等的影響，而發(fā)生鱗癌時(shí)因編碼酸性產(chǎn)物合成亢進(jìn)而使其濃度升高。正常的細(xì)胞屏障可限制SCC釋放，一旦細(xì)胞癌變，除了分泌的SCC增多外，細(xì)胞屏障也收到破壞，導(dǎo)致SCC進(jìn)入血液中。因此血清SCC對(duì)于診斷宮頸癌前病變中的價(jià)值也不高，但可以作為宮頸癌前病變轉(zhuǎn)化成癌的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。在不同病理組織學(xué)分級(jí)及臨床分期的CSCC患者的比較中，CEA、CA125、CA199水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這說明這三項(xiàng)指標(biāo)在CSCC預(yù)后判斷中價(jià)值不大，而SCC則隨著腫瘤惡性程度的增加而升高，這與大多數(shù)的研究結(jié)果相同[15]。有研究指出SCC水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性[16]，治療前水平可以預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[17]，但宮頸癌有相當(dāng)一部分采用的是非手術(shù)治療，或者新輔助化療后手術(shù)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷的準(zhǔn)確性及是否受放化療影響存在較大爭(zhēng)議。目前大多數(shù)醫(yī)院仍然以ⅡA期作為CSCC手術(shù)分界線，ⅡA期以后的建議放化療或新輔助化療后再手術(shù)。筆者將Ⅱ期患者單獨(dú)做了比較，發(fā)現(xiàn)SCC在ⅡA期和ⅡB期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由于目前宮頸癌采用的分期手段是術(shù)前臨床分期而不是手術(shù)病理分期，故準(zhǔn)確的分期對(duì)患者預(yù)后有非常重要的意義。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)ⅠB期患者SCC水平比ⅠA期高，而ⅠB2期比ⅠB1期要更高，認(rèn)為SCC的維持需要一定的腫瘤負(fù)荷[13]。以上均可說明SCC可以為分期提供一定的依據(jù)，同時(shí)也說明其在CSCC早期診斷也具有較好價(jià)值。通過統(tǒng)計(jì)CSCC中不同臨床病理特征的陽性率，筆者發(fā)現(xiàn)隨著CSCC惡性程度的增加，陽性率逐漸升高，G3級(jí)和Ⅲ～Ⅳ期患者陽性率高達(dá)100%，這說明SCC在診斷CSCC的靈敏度極高，尤其在晚期[18]，但也有學(xué)者認(rèn)為低分化鱗癌靈敏度不高[19]。另外通過相關(guān)分析，筆者發(fā)現(xiàn)SCC與CSCC呈正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)為0.66，相關(guān)關(guān)系較密切，而其他三項(xiàng)指標(biāo)效果系數(shù)低。有不少研究認(rèn)為采用2.0 μg/L作為診斷臨界值，準(zhǔn)確性較高[20]，但筆者研究結(jié)果SCC的最佳臨界值為1.45 μg/L，曲線下面積為0.949，診斷效能較高，與目前標(biāo)準(zhǔn)參考值1.5 μg/L非常接近，至于何種臨界值效果最好，還需更多研究加以證實(shí)。

綜上所述，SCC作為CSCC診斷的檢測(cè)標(biāo)志物，能提高CSCC早期診斷的準(zhǔn)確性，并且在預(yù)測(cè)腫瘤惡性程度上具有較好的價(jià)值，值得臨床進(jìn)一步研究及推廣。

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（收稿日期：2017-01-03） （本文編輯：周亞杰）