乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌的X線表現(xiàn)與組織病理學(xué)、分子分型的對(duì)照研究

冼少青　馬捷　李億華　曾顯榮　肖云敏　劉慶玲

【摘要】 目的：探討乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）的X線表現(xiàn)與組織級(jí)別、分子分型及Ki-67增殖指數(shù)的關(guān)系。方法：回顧性分析133例136側(cè)DCIS的X線表現(xiàn)及組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)結(jié)果。結(jié)果：136側(cè)DCIS，X線表現(xiàn)多為單純鈣化（32.4%）、鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊（29.4%），鈣化形態(tài)多為細(xì)小多形性49側(cè)（58.3%）、其次為線樣分支狀30側(cè)（35.7%）；分布以段樣多見，

46側(cè)（54.8%）、其次為成簇30側(cè)（35.7%）；形態(tài)分布組合以細(xì)小多形性鈣化成簇分布多見23側(cè)（27.4%），其次為細(xì)小多形性鈣化段樣分布22側(cè)（26.2%）。腫塊的形態(tài)多為不規(guī)則形20側(cè)（64.5%）及橢圓形

7側(cè)（22.6%），邊緣多為模糊14側(cè)（45.2%）、毛刺狀8側(cè)（25.8%），密度為高密度24側(cè)（77.4%）及等密度

7側(cè)（22.6%）。 ER/PR（+）多表現(xiàn)為單純鈣化（35.7%），鈣化形態(tài)分布組合以細(xì)小多形性鈣化成簇分布多見（29.4%），單純腫塊次之（22.8%）；ER/PR（-）為鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊多見（35.2%），單純鈣化（31.5%）次之；鈣化形態(tài)分布組合以線樣分支狀鈣化段樣分布多見（45.2%）。鈣化形態(tài)、分布與

ER/PR、Her-2表達(dá)有關(guān)，Ki-67增殖指數(shù)≤10%時(shí)，83.8%ER（+）、81.1%Her-2（-）；增殖指數(shù)>30%時(shí)，56.4%ER（+）、48.7%Her-2（+），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：DCIS分子分型以Luminal A型多見。X線以鈣化為主要表現(xiàn)，形態(tài)多為細(xì)小多形性、線樣分支狀；分布以段樣及成簇多見。鈣化的形態(tài)、分布及形態(tài)分布組合與組織級(jí)別、ER、PR、Her-2及Ki-67增殖指數(shù)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 癌； 導(dǎo)管； 乳腺； 數(shù)字化乳腺X線攝影； 組織病理學(xué)； 激素受體； 人表皮生長(zhǎng)因子受體； 分子分型

Control Study of Mammography Appearance and Histopathology，Molecule Subtype of Breast Ductal Carcinoma In Situ/XIAN Shao-qing，MA Jie，LI Yi-hua，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（05）：022-026

【Abstract】 Objective：To explore the relationship of X-ray appearance and histopathology，molecule subtype，proliferation index of Ki-67 of breast ductal carcinoma in situ（DCIS），in order to know more about them.Method：The main mammography appearance，histopathology and immunhistochemistry of 133 cases DCIS（all 136 latero-breast） were retrospectively analyzed.Result：The 136 side of the DCIS， X-ray shows more pure calcification（32.4%），calcification and focal asymmetry/mass（29.4%），calcification for small pleomorphic 49 sides（58.3%）， second line branching 30 sides（35.7%）.Distribution to sample rare， 46 sides（54.8%），followed by for clusters of 30 sides（35.7%）.Distribution combined with fine pleomorphic calcifications seen clustered in 23 sides（27.4%），followed by small pleomorphic calcified segments like distribution in 22 sides（26.2%）.The masses were irregular in 20 sides（64.5%） and 7 sides（22.6%），elliptical edge was vague in 14 sides（45.2%），

8 sides（25.8%） of the burr，density of high density in 24 sides（77.4%） and 7 sides（22.6%） density.ER/PR（+） were pure calcification（35.7%），calcification distribution combined with fine pleomorphic calcifications clustered mostly（29.4%），the second single mass（22.8%）.ER/PR（-） for calcification with focal mass asymmetry/see（35.2%），times of pure calcification distribution （31.5%）.Calcification combined with linear and branching calcification sample distribution（45.2%）.The shape and distribution of calcification and ER/PR，the expression of Her-2，Ki-67 proliferation index wss less than or equal to 10%，83.8% ER （+），81.1% Her-2（-）.Proliferation index>30%，56.4% ER（+），48.7% Her-2（+），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Luminal A is the most frequent found in the molecule subtypes of DCIS.The main X-ray appearance of DCIS is calcifications，the main morphous of the calcifications are fine pleomorphic and linear branching，the main distrutions of them are segment and clustered.The morphous，distrutions，combination of the morphous and distrutions of the calcifications are relevanted with histological grade，ER，PR，Her-2 and the proliferation index of Ki-67.

【Key words】 Carcinoma； Duct； Breast； Digital mammographic screening； Histopathology； Hormone receptors； Her-2； Molecular typing

First-authors address：2nd Clinical Medical College of Jinan University Shenzhen Peoples Hospital，Shenzhen 518020，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.05.006

乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）為腫瘤性上皮細(xì)胞局限于導(dǎo)管-小葉系統(tǒng)，未突破基底膜的一組異質(zhì)性病變。目前，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，DCIS的檢出率在過去10年得以大幅提高，約占所有乳腺癌的20%[1]。乳腺X線攝影對(duì)顯示乳腺癌特征性的鈣化具有顯著優(yōu)勢(shì)，尤其在DCIS的篩查中。因此，本研究主要觀察DCIS的X線表現(xiàn)，著重于鈣化方面，并探討其與組織病理學(xué)及分子分型的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月-2013年12月本院手術(shù)病理證實(shí)的DCIS患者共133例，均為女性。其中3例雙側(cè)發(fā)病，另有2例患者過往有假體置入史。所有患者均未經(jīng)放化療，術(shù)前臨床、X線片及術(shù)后病理資料完整。排除DCIS合并IDC、Paget病及其他類型惡性腫瘤。

1.2 儀器與方法 采用Siemens全數(shù)字化乳腺X線機(jī)（Mammomat Novation DR），由兩位高年資乳腺診斷醫(yī)師進(jìn)行回顧雙盲法閱片。參考2003年第四版美國(guó)放射學(xué)會(huì)的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging-Reporting And Date a System，BI-RADS分類）[2]標(biāo)準(zhǔn)，將X線表現(xiàn)分為，（1）主要征象包括，①單純腫塊：形態(tài)——圓形、橢圓形、分葉形、不規(guī)則形；邊緣——清晰、模糊、小分葉、毛刺狀；密度——高、中、低、含脂肪密度。②單純鈣化：形態(tài)——線樣分支狀、細(xì)小多形性、中間型鈣化（模糊不定形、粗糙不均質(zhì)）、典型良性鈣化；分布——段樣、成簇、線樣、其他（彌漫/散在、區(qū)域性）。③鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊。④結(jié)構(gòu)扭曲。⑤特殊征象包括不對(duì)稱管狀結(jié)構(gòu)/單發(fā)擴(kuò)張導(dǎo)管、球形不對(duì)稱、局灶性不對(duì)稱。（2）相關(guān)征象：與腫塊、不對(duì)稱或鈣化伴隨使用，無其他異常發(fā)現(xiàn)時(shí)，可單獨(dú)出現(xiàn)作為影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，還包括結(jié)構(gòu)扭曲、血運(yùn)增加、皮膚回縮、乳頭回縮、皮膚增厚、小梁結(jié)構(gòu)增寬、腋淋巴結(jié)腫大等。觀察內(nèi)容包括病變最大徑；腫塊的形態(tài)、邊緣、密度；鈣化的形態(tài)、分布、形態(tài)分布組合等。

1.3 病理學(xué)診斷 根據(jù)細(xì)胞核的異型性、核分裂、管腔內(nèi)壞死程度將DCIS劃分為低、中、高級(jí)別。根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類上皮生長(zhǎng)因子（Her-2）的表達(dá)情況分為四個(gè)亞型：Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達(dá)型及三陰性型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用 字2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 133例患者（136側(cè)患乳）中，年齡25～80歲，平均46.88歲。臨床捫及腫塊67側(cè)（49.3%），乳頭溢液10側(cè)（7.4%），其中血性溢液7側(cè)，觸診陰性59側(cè)（43.4%）。前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性4側(cè)（2.9%）、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性7側(cè)（5.1%）。DCISX線低、中級(jí)別28側(cè)，高級(jí)108側(cè)。單純腫塊31側(cè)，單純鈣化44側(cè)，鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊40例，結(jié)構(gòu)扭曲10例，特殊征象11例。

2.2 病理結(jié)果 低、中級(jí)別Ki-67增殖率≤10% 18側(cè)（64.3%），高級(jí)別19側(cè)（17.6%）；>31%低、中級(jí)別3側(cè)（10.7%）、高級(jí)別36側(cè)（33.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見表1。

2.3 X線表現(xiàn) （1）136側(cè)DCIS多表現(xiàn)為單純鈣化44側(cè)（32.4%）、鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊40側(cè)（29.4%）。鈣化形態(tài)多為細(xì)小多形性49側(cè)（58.3%，49/84）、其次為線樣分支狀30例（35.7%，30/84）；分布以段樣多見，46側(cè)（54.8%，46/84）、其次為成簇30側(cè)（35.7%，30/84）；形態(tài)分布組合以細(xì)小多形性鈣化成簇分布多見23側(cè)（27.4%，23/84），其次為細(xì)小多形性鈣化段樣分布22側(cè)（26.2%，22/84）。腫塊的形態(tài)多為不規(guī)則形20例（64.5%，20/31）及橢圓形7例（22.6%，7/31），邊緣多為模糊14側(cè)（45.2%，14/31）、毛刺狀

8側(cè)（25.8%，8/31），密度為高密度24側(cè)（77.4%，24/31）及等密度7側(cè)（22.6%，7/31）。低、中級(jí)別與高級(jí)別DCIS主要征象見表2，相關(guān)征象見表3。

（2）Luminal A型、Luminal B型及三陰性型均以單純鈣化多見，Her-2過表達(dá)型則以鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊為主要表現(xiàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（3）ER/PR（+）多表現(xiàn)為單純鈣化（35.7%，10/28），鈣化形態(tài)分布組合以細(xì)小多形性鈣化成簇分布多見（29.4%，40/136），單純腫塊次之（22.8%，31/136）；ER/PR（-）為鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊多見（35.2%，38/108），單純鈣化（31.5%，34/108）次之；鈣化形態(tài)分布組合以線樣分支狀鈣化段樣分布多見（45.2%，38/84）。鈣化形態(tài)、分布與ER/PR、Her-2表達(dá)有關(guān)，見表4、5，典型病例，見圖1～3。（4）Ki-67增殖指數(shù)≤10%時(shí)，83.8%ER（+）、81.1%Her-2（-）；增殖指數(shù)>30%時(shí)，56.4%ER（+）、48.7%Her-2（+），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

2003年WHO腫瘤分類中將乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）定義為腫瘤性導(dǎo)管內(nèi)病變，歸入導(dǎo)管增生性病變一大類中，與普通型導(dǎo)管增生、非典型導(dǎo)管增生一樣，是乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志。DCIS不是浸潤(rùn)性乳腺癌一種必有的前驅(qū)病變，對(duì)其自然病程認(rèn)識(shí)并不透徹。文獻(xiàn)[3-5]報(bào)道，14%～60%患低級(jí)別DCIS的女性進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌，患有高級(jí)別DCIS婦女以后發(fā)生浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)知之甚少，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者采取了干預(yù)治療。研究表明，DCIS通常以鈣化為主要X線征象，尤其是細(xì)小多形性、線樣或線樣分支狀鈣化是其特征性表現(xiàn)[6-8]。乳腺X線攝影對(duì)微小鈣化敏感性高，優(yōu)于其他的影像學(xué)檢查，是目前公認(rèn)的診斷DCIS的首選檢查方法。在進(jìn)行人群篩查的國(guó)家，絕大多數(shù)DCIS（>85%）僅僅是通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的，只有約10%的DCIS具有一些臨床表現(xiàn)，約5%的患者因其他原因而進(jìn)行的手術(shù)切除標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)。DCIS可能的臨床表現(xiàn)有：（1）可觸及的異常腫塊；（2）病理性的乳頭溢液；（3）與Paget病相關(guān)的乳頭改變。

DCIS的組織學(xué)分級(jí)被用于預(yù)測(cè)保守治療后乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及評(píng)估保乳治療的有效性，與生物學(xué)特征具有明顯相關(guān)性；高級(jí)別病變通常缺少ER和PR受體表達(dá)，具有高增殖活性、Her-2膜反應(yīng)性等。Wang等[9]認(rèn)為將乳腺癌的影像表現(xiàn)、分子分型及預(yù)測(cè)標(biāo)志物聯(lián)合分析，能夠更準(zhǔn)確地評(píng)估患者預(yù)后及作出合理的個(gè)體治療方案。低、中級(jí)別Ki-67增殖率≤10% 18側(cè)（64.3%），高級(jí)別19側(cè)（17.6%）；>31%低、中級(jí)別3側(cè)（10.7%）、高級(jí)別36側(cè)（33.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。提示與高級(jí)別DCIS相比，低級(jí)別更易表現(xiàn)為ER/PR（+）、Her-2（-）。

研究表明，DCIS鈣化的形成與腫瘤細(xì)胞分泌、變性和壞死后的鈣鹽沉積有關(guān)，其形態(tài)與病理類型有一定相關(guān)性，亦與預(yù)后有關(guān)，相對(duì)于點(diǎn)狀鈣化，線樣鈣化與高級(jí)別、浸潤(rùn)性癌關(guān)系更密切、預(yù)后較差[10-12]。鈣化的分布也反映了病變的惡性程度，段樣、線樣分布鈣化的惡性可能要高于成簇分布[13]。Muttarak等[14]認(rèn)為高級(jí)別DCIS常見段樣分布的線樣或線樣分支狀鈣化；中級(jí)別為單發(fā)或多發(fā)成簇分布的細(xì)小多形性鈣化；低級(jí)別DCIS常見成簇分布的細(xì)點(diǎn)狀鈣化。本研究中，鈣化出現(xiàn)率為61.8%，鈣化的形態(tài)、分布與組織級(jí)別有關(guān)（P<0.05）。

136側(cè)DCIS多表現(xiàn)為單純鈣化44側(cè)（32.4%）、鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊40側(cè)（29.4%）。鈣化形態(tài)多為細(xì)小多形性49側(cè)（58.3%，49/84）、其次為線樣分支狀30側(cè)（35.7%）；分布以段樣多見，46側(cè)（54.8%）、其次為成簇30側(cè)（35.7%）；形態(tài)分布組合以細(xì)小多形性鈣化成簇分布多見23側(cè)（27.4%），其次為細(xì)小多形性鈣化段樣分布22側(cè)（26.2%）。腫塊的形態(tài)多為不規(guī)則形20側(cè)（64.5%）及橢圓形7側(cè)（22.6%），邊緣多為模糊14側(cè)（45.2%）、毛刺狀8側(cè)（25.8%），密度為高密度24側(cè)（77.4%）及等密度7側(cè)（22.6%），顯示段樣分布細(xì)小多形性鈣化及線樣分支狀鈣化的出現(xiàn)，預(yù)示高組織級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)增加。鈣化的形態(tài)、分布及形態(tài)分布組合與ER/PR、Her-2表達(dá)有關(guān)（P<0.05）。Luminal A型、Luminal B型及三陰性型均以單純鈣化多見，Her-2過表達(dá)型則以鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊為主要表現(xiàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ER/PR（+）多表現(xiàn)為單純鈣化（35.7%），鈣化形態(tài)分布組合以細(xì)小多形性鈣化成簇分布多見（29.4%），單純腫塊次之（22.8%）；ER/PR（-）為鈣化伴局灶性不對(duì)稱/腫塊多見（35.2%），單純鈣化（31.5%）次之；鈣化形態(tài)分布組合以線樣分支狀鈣化段樣分布多見（45.2%）。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。鈣化形態(tài)、分布與ER/PR、Her-2表達(dá)有關(guān)， Ki-67增殖指數(shù)≤10%時(shí)，83.8%ER（+）、81.1%Her-2（-）；增殖指數(shù)>30%時(shí)，56.4%ER（+）、48.7%Her-2（+），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示段樣分布線樣分支狀鈣化的出現(xiàn)往往預(yù)示著低ER/PR（+）及Her-2的過表達(dá)；當(dāng)ER/PR（-）時(shí)，線樣分支狀鈣化與Her-2的過表達(dá)有關(guān)。

Tanei等[15]認(rèn)為Ki-67與ER/PR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療效果不佳，Ki-67高增殖指數(shù)與較差的臨床結(jié)果相關(guān)。在DCIS中，高Ki-67增殖指數(shù)與高級(jí)別的病變相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，Ki-67增殖指數(shù)與ER/PR、Her-2表達(dá)均無關(guān)（P>0.05），但與組織級(jí)別及鈣化形態(tài)、分布有關(guān)（P<0.05）。當(dāng)Ki-67增殖率為>30%時(shí)，56.4%ER（+）、48.7%Her-2（-），表明細(xì)小多形性鈣化、ER（+）與低Ki-67增殖指數(shù)有關(guān)[16-17]。

多位學(xué)者將ER（-）/Her-2（-）與ER（-）/Her-2過表達(dá)的乳腺癌對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，后者更易出現(xiàn)微鈣化，同時(shí)在ER陰性乳腺癌中，病灶的邊界、鈣化的出現(xiàn)及腫瘤分期與Her-2表達(dá)情況密切相關(guān)[18-20]。本研究結(jié)果顯示，ER（-）/Her-2（-）與ER（-）/Her-2過表達(dá)DCIS的鈣化出現(xiàn)率為75.0%（6/8）、63.4%（26/41），與以往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不相符，可能與ER（-）/Her-2（-）病例過少有關(guān)。

綜上所述，DCIS以細(xì)小多形性鈣化為主要X線表現(xiàn)，不同組織級(jí)別、分子分型DCIS的X線表現(xiàn)存在差異。鈣化的形態(tài)、分布可以反映ER、PR、Her-2及Ki-67的表達(dá)情況；當(dāng)X線表現(xiàn)為單純細(xì)小多形性鈣化、成簇分布時(shí)提示低組織級(jí)別、

ER/PR（+）、Her-2（-）及低Ki-67增殖指數(shù)可能。線樣分支狀鈣化、段樣分布的出現(xiàn)預(yù)示著高Ki-67增殖指數(shù)、高組織級(jí)別、ER/PR（-）及Her-2的過表達(dá)。全面、仔細(xì)地分析影像學(xué)特征，尤其是鈣化的形態(tài)、分布，對(duì)推斷病理類型、制定臨床治療方案及評(píng)估預(yù)后均有很高價(jià)值。

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（收稿日期：2016-11-25） （本文編輯：程旭然）