糞菌移植治療潰瘍性結腸炎的研究進展

彭麗娜綜述,蔡 淦,叢 軍審校

·綜 述·

糞菌移植治療潰瘍性結腸炎的研究進展

彭麗娜1綜述,蔡 淦2,叢 軍2審校

潰瘍性結腸炎(UC)作為難治性消化系統疾病之一，其發(fā)病率和復發(fā)率逐年升高。UC的治療手段有限，特別是針對標準治療方案難治的UC治療面臨諸多棘手的問題。近年來糞菌移植(FMT)在治療難治性UC上顯示出一定的療效；但現階段FMT治療UC的臨床應用和普及仍存在許多問題。文章就FMT及其在UC的療效、安全性和應用前景等方面進行綜述。

糞菌移植；潰瘍性結腸炎；治療

潰瘍性結腸炎(ulcerative Colitis，UC)是病因和患病機制尚未完全闡明的慢性非特異性結腸炎癥，現代研究表明與微生態(tài)環(huán)境、黏膜的免疫應答、應激、遺傳等因素密切相關[1-4]。近年來隨著腸道微生態(tài)領域研究的深入，腸道菌群對于人類健康的影響有了進一步認識，有研究指出，腸道細菌貫穿UC的整個發(fā)生發(fā)展過程[5]，腸道菌群與其代謝產物可激活腸黏膜免疫系統，并且能夠引起UC遺傳易感人群的腸黏膜免疫功能紊亂，從而導致UC[6]，腸道菌群在UC治療中的作用被逐漸重視[7]。糞菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT) 是將健康供菌者糞便中的功能菌群移植到受菌者胃腸道內，重建正常腸道菌群的微生態(tài)治療方法，已被用于多種胃腸道和代謝性疾病的治療[8-10]，被認為可在短時間內改變患者的腸道菌群組成[11]。因腸道微生態(tài)在UC的發(fā)生發(fā)展中有著重要的影響，故近年來國外學者已將FMT作為一種挽救性治療方案應用于UC患者，為UC的治療提供了新的途徑。文章就目前FMT及其在UC治療中的研究進展作一綜述。

1 FMT的起源及應用發(fā)展

FMT的應用最早可追溯到距今約2700年的春秋戰(zhàn)國時期，《黃帝內經》中就有記載用雞矢醴治鼓脹[12]。最早將人類糞便用于治療疾病是東晉葛洪在《肘后備急方》中記載的“絞糞汁，飲數合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”、“驢矢，絞取汁五六合，及熱頓服，立定”用糞清治療食物中毒、嚴重腹瀉等，以及用動物糞便治療疾病[13]。明朝李時珍在《本草綱目》中詳細介紹了糞便類藥物的主要適應證，包括腸風下血、泄痢、血痢腸風腹痛等，與現代醫(yī)學中的UC不謀而合[14]。在西方醫(yī)學中關于糞便治療疾病的記載始于1697年德國醫(yī)師所著的《Heilsame Dreck-Apotheke》，該書記載了很多人或動物的糞便來治療疾病的方法[15-16]。17世紀，FMT開始被應用于獸醫(yī)中，經口服或直腸給予的方式均獲得了不錯的療效。1958年，美國科羅拉多大學醫(yī)學院Eiseman等[17]首次報道FMT用于治療人偽膜性腸炎，成功治愈其中3例垂?；颊?。1983年，瑞典Schwan等[18]首次報道應用灌腸方式的FMT治療難治性復發(fā)性艱難梭菌感染獲得了不錯的療效。FMT已被證實能夠持久改變和重建受體的腸道微生物群，越來越被認為是一個有效的和安全的治療胃腸道疾病的治療方法。目前FMT主要在澳洲、北美和歐洲的少數醫(yī)院和診所實施，已應用于治療炎癥性腸病、難治性復發(fā)性艱難梭菌感染、慢性便秘、腸易激綜合征、代謝綜合征和肥胖等疾病[19]；這項技術的研究、應用以及知情同意等工作在中國仍屬于起步階段，目前尚未形成標準化模式，而相關的法律法規(guī)也在進一步完善之中。

2 FMT在UC中的應用

Bamias等[20]研究發(fā)現，腸道菌群失衡引起的自身免疫反應的異常激活可能是炎癥性腸病的潛在機制?？股亍⒁嫔?、益生元等作為調節(jié)菌群的治療方法開始被研究，但均因療效不佳僅作為輔助治療[21]。直到1989年，Bennet等[22]首次報道成功治愈1例嚴重的UC患者，隨后又報道了9例經FMT治療6周內痊愈的UC患者，經13年的隨訪和結腸鏡檢查，其中6例無復發(fā)，2例僅有輕微的慢性炎癥。此后關于FMT治療炎癥性腸病的研究得到重視，FMT開始成為潛在的、安全有效的治療方案。一項FMT治療炎癥性腸病的薈萃分析發(fā)現，63%的UC患者病情能夠得到緩解[23]。有研究表明，與克羅恩病比較，FMT治療UC的有效性更強[24]。FMT不僅能改善部分患者的臨床癥狀、減少藥物用量，而經且長期隨訪發(fā)現還具有緩慢促進黏膜愈合的作用[25]。研究顯示FMT對克羅恩病的治療效果并不理想，4例接受3次FMT治療的慢性復發(fā)性克羅恩病患者，并未有顯著的臨床療效及內鏡下的改善，且治療8周后患者的腸道菌群組成又恢復到了治療前的水平[26]。有多項個案報道指出，FMT對于經免疫抑制劑、激素治療無效的難治性克羅恩病可誘導臨床和(或) 內鏡緩解，但存在復發(fā)現象[27-29]。目前FMT在克羅恩病的臨床應用研究尚缺乏RCT試驗，其治療克羅恩病的有效性亦有待驗證。

3 FMT在UC治療中的療效分析

2003年有報道記錄了6 例嚴重的反復發(fā)作的UC患者經FMT治療獲得了完全的臨床癥狀、結腸鏡檢以及組織學治愈[30]。Borody等[31]對6例接受免疫抑制劑和(或)美沙拉嗪治療的重度頑固性UC患者給予FMT治療，臨床癥狀和內鏡下表現緩解，提示FMT對治療UC有效且復發(fā)率低。Moayyedi等[32]的隨機對照試驗顯示，24%的FMT組患者和5%的對照組患者獲得臨床緩解，組間差異有統計學意義，且該試驗還提示對于初發(fā)患者早期采用FMT或可延長緩解期，減少復發(fā)。Rossen等[33]的隨機雙盲試驗結果顯示，12 周時30.4%的異體FMT組患者和20.0%的自體FMT組患者均獲得臨床緩解。這兩項隨機對照試驗均肯定了FMT對UC的治療價值，但效果有別，可能與兩項研究的治療次數、治療劑量不同以及實驗室方法學上的差異有關。研究討論中所強調的方法學問題有待在后續(xù)研究中得到明確。Cui等[34]采用階梯療法對16例激素依賴型UC患者行FMT治療，結果顯示57.1%患者臨床癥狀可得到改善，28.6%患者能夠獲得臨床緩解，該研究認為FMT有望成為治療激素依賴型UC的一種新的嘗試。FMT對于UC不僅可達到臨床緩解且可達到臨床及組織病理學的治愈[35]。2012年，一項對62例UC患者的回顧性分析表明，接受FMT治療的患者中67.7%達到臨床完全緩解[36]。FMT在UC的治療中日益得到重視，很多專家也對其治療效果及方案進行了研究，由此可見FMT治療UC的遠大應用前景。上述研究均缺乏大樣本量，FMT是否能作為治療UC行之有效的方式仍然需大樣本、多中心的臨床研究證實。

4 FMT的實施方式

FMT有多種不同的實施方式，包括鼻飼管、胃鏡、腸鏡、灌腸等，其中灌腸是最簡便可行的方式，而結腸鏡因更接近病變部位，較灌腸更有效，通過鼻飼管或胃鏡較通過腸鏡和灌腸途徑用量少[37]，也有應用口服、冷藏膠囊式的FMT[38]，口服膠囊簡便易行，但活菌消耗、膠囊封裝技術、膠囊胃內滯留等問題尚有待解決。對于嚴重腹瀉、結腸炎癥范圍廣泛、內鏡插入結腸有風險或不能插入的患者，經中消化道可能是最佳移植途徑[39]。外科消化道造瘺后也可從造瘺口輸注進行FMT，可預防或治療手術后應激性、抗生素等致腸道菌群失調。近年來，建立糞便捐獻庫從而使用標準化的冷凍糞便樣品作為FMT的原材料被認為在臨床中更加可行[40-41]；服用糞菌液膠囊的腹瀉總緩解率達90%，這項研究初步驗證了口服、冷藏膠囊式的FMT的實現形式更具有可行性與安全性[42]。

5 FMT應用于UC存在的問題

5.1 FMT的不良反應 FMT常見的不良反應主要有腹部不適、腹脹、腹瀉、便秘、發(fā)熱等，多在2 d內緩解，其他不良反應多與糞菌輸注路徑有關[43]。Kunde等[44]對青少年UC患者研究顯示，首次接受FMT治療后有5%的患者會出現寒戰(zhàn)、發(fā)熱、噯氣、腹瀉、腹脹、便秘等表現，但上述不良反應多數可自行緩解。關于FMT的臨床報道有極少數出現嚴重不良反應的病例：De Leon等[45]報道了1例長期處于緩解期的老年男性UC患者未接受免疫抑制劑或美沙拉秦治療，因出現CDI后給予FMT，結果導致UC復發(fā)。Angelberger等[24]對5例僅接受抗菌藥物和益生菌制劑治療的中-重度UC患者實施了FMT，結果2例接受FMT后癥狀加重。Quera等[46]報道了1例FMT治療合并RCDI的老年克羅恩病患者，FMT后24h出現菌血癥。由于FMT應用于UC的治療相關病例中不良事件和治療相關性缺乏對照很難嚴格確定，因此需要采用標準化方法的隨機對照臨床試驗來定性定量分析FMT治療的安全性。所以在FMT廣泛應用于治療UC之前，其長期療效及安全性仍需要進一步的研究。

5.2 FMT的倫理與社會問題 FMT治療UC目前面臨的現狀是在別無選擇的情況下才成為其最佳治療方案，更多的是作為試驗性治療手段開展。盡管FMT給許多疾病的治療開辟了新領域， 但其仍處于初期發(fā)展階段， 面臨著知情同意、風險受益評估、隱私和保護、商業(yè)化等問題[47]。審美學缺陷和倫理社會學等問題將成為其發(fā)展并走向臨床治療的“硬傷”。隨著標準化的糞菌分離和移植、安全性和風險的有效評估以及加強FMT的審批及監(jiān)管措施，或可成為未來提升FMT臨床實踐可行性的方式。

6 FMT治療UC的應用前景

Petrof等[48]將健康人糞便分離出的33 種細菌培養(yǎng)后制成細菌混合物，通過常規(guī)的FMT途徑成功治愈了2例復發(fā)性CDI患者，揭示用糞人工組合菌群移植(synthetic microbiotatransplantation，SMT)代替FMT的可能性。這種標準化模式的SMT，不但可獲得安全可控的細菌來源，并進行有效質控，減少供體篩查環(huán)節(jié)，還可將做成凍干粉或膠囊的人工合成細菌直接口服或經內鏡輸入。因此，標準化SMT或將是FMT治療UC的重要發(fā)展方向[49]?；贔MT的療效帶給科學家的啟示和腸道菌群宏基因組的研究，發(fā)現和開發(fā)新的菌群干預靶標或途徑，也是一個重要的新技術轉化領域[19]。雖然如此，FMT治療UC仍然處在臨床試驗階段，進一步發(fā)展需更深入的探索。

7 結 語

因UC的發(fā)病機制不明，導致其治療存在不確定性，長期療效不佳，而治療目的主要為誘導病情緩解、維持緩解、恢復并維持正常的腸道菌群調節(jié)功能、提高患者生活質量[50]。FMT作為一種安全又合理的治療UC的方案之一，有著廣闊的應用前景。但是糞便的構成非常復雜，以現有的研究技術難以鑒定糞便全部成分，對于FMT存在未知的風險可能。此外，研究發(fā)現腸道微生物群的組成與肥胖、代謝綜合征及自身免疫性疾病等疾病的發(fā)生有關，而FMT后是否會導致或影響這些疾病的發(fā)生發(fā)展尚不明確。所以未來還需要大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗來研究FMT治療UC的安全性及可行性，并為FMT治療UC制定相應的規(guī)范和指南；但不可否認的是FMT治療UC仍然具有無法比擬的優(yōu)越性。

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(本文編輯：劉玉巧)

國家自然科學基金青年基金(81202661)

1. 200021上海，上海中醫(yī)藥大學曙光臨床醫(yī)學院；2. 200021上海，上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院脾胃病科

蔡 淦,E-mail: caiganp@126.com

彭麗娜,蔡 淦,叢 軍.糞菌移植治療潰瘍性結腸炎的研究進展[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(2):171-174.

R574

A

1672-271X(2017)02-0171-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.02.015

2017-02-08；

2017-02-28)