基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中醫(yī)內(nèi)外合治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)免疫炎癥的影響

端淑杰　劉健　張帆　忻凌

【摘 要】目的：采用關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析劉健采用中醫(yī)健脾單元療法中醫(yī)內(nèi)外合治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)患者炎癥及免疫指標(biāo)的影響，為臨床治療提供依據(jù)。方法：使用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)提取并整理安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的資料。采用SPSS 17.0軟件中

t檢驗(yàn)和SPSS Clementine 12.0軟件Aprior模塊分析中藥、外用藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的關(guān)系。結(jié)果：臨床最常用4類中藥為健脾化濕藥、活血通絡(luò)藥、清熱利濕藥、祛風(fēng)除濕藥，以歸脾、胃、肝、腎經(jīng)為主，外敷藥為芙蓉膏和消瘀接骨散；單純中藥組和內(nèi)外合治組中紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗CCP抗體、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、IgG、IgA、C3、C4、血小板計(jì)數(shù)（PLT）治療后比治療前均下降；2組治療后指標(biāo)比較，內(nèi)外合治組ESR、hs-CRP、RF、PLT下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與ESR、hs-CRP、RF、抗CCP抗體支持度和置信度相對(duì)較高的中藥是蒲公英、黃芩、白花蛇舌草、威靈仙、豨薟草；與α1-AGP、IgG、IgA、C3、C4支持度和置信度相對(duì)較高的中藥是薏苡仁、山藥、茯苓、陳皮、白花蛇舌草、雞血藤，與PLT支持度和置信度高的中藥是丹參和山藥。芙蓉膏聯(lián)合消瘀接骨散與ESR、hs-CRP、RF下降有明顯關(guān)聯(lián)。結(jié)論：清熱利濕藥和祛風(fēng)除濕藥與炎癥指標(biāo)有關(guān)聯(lián)，健脾化濕藥和清熱利濕藥、活血通絡(luò)藥與免疫指標(biāo)有關(guān)聯(lián)，活血通絡(luò)藥與凝血有關(guān)聯(lián)，外敷藥與炎癥指標(biāo)下降關(guān)聯(lián)密切，中醫(yī)內(nèi)外合治采用多途徑、多靶點(diǎn)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，取得良好的療效。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；關(guān)聯(lián)規(guī)則；中醫(yī)內(nèi)外合治

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性炎性疾病，臨床以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)滑膜炎和血管炎為主，可累及全身多關(guān)節(jié)和肺臟、心臟等。RA病程長(zhǎng)、致殘率高，嚴(yán)重者生活不能自理。尋找治療RA行之有效的用藥方案是亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉健多年來(lái)運(yùn)用中醫(yī)藥治療RA的病例資料表明，中醫(yī)藥可改善患者臨床癥狀，控制或延緩疾病進(jìn)展，減少疾病復(fù)發(fā)，提高患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量。RA的發(fā)生發(fā)展伴隨著炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)，而中醫(yī)藥治療RA的作用機(jī)制與炎癥和免疫反應(yīng)是否有聯(lián)系，本研究采用關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)此進(jìn)行研究，為探討治療機(jī)制提供一定依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 運(yùn)用電子病例軟件統(tǒng)計(jì)2012年

5月至2015年10月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科診斷為RA的住院患者2374例，男349例，女2025例；平均年齡（53.07±13.14）歲；平均住院時(shí)間（18.93±9.73）d。根據(jù)有無(wú)使用外敷藥分為單純內(nèi)治組853例和內(nèi)外合治組1521例，

這些病例資料皆含有治療前后紅細(xì)胞沉降率（ESR）、

超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗CCP抗體、白細(xì)胞（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、補(bǔ)體（C3、C4）、免疫球蛋白（IgG、IgA）的檢查結(jié)果。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，或2009年ACR和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的最新RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)，根據(jù)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分，總得分6分以上可診斷為RA。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中痹病的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2002年“中藥新藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則”標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②同意參加本研究并簽署知情同意書；③治療前后均有實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；②妊娠或哺乳期婦女；③精神病患者。

2 方 法

2.1 治療方法 中藥治療：根據(jù)患者就診時(shí)癥狀，辨證論治，隨癥加減，每日1劑，水煎服，分2次服用。外治法：采用院內(nèi)制劑芙蓉膏、消瘀接骨散以1∶1調(diào)和敷在關(guān)節(jié)腫痛處，厚2 mm，范圍超出關(guān)節(jié)腫痛周圍1 cm，用紙棉包裹固定，敷6 h，每日1次。所有患者均采用中藥內(nèi)服，對(duì)于關(guān)節(jié)腫痛的RA患者（不同意采用外敷藥治療或?qū)ν夥笏庍^(guò)敏除外）予中藥內(nèi)服聯(lián)合外治法。常規(guī)非甾體抗炎藥治療。

2.2 數(shù)據(jù)挖掘

2.2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 用藥后ESR、hs-CRP、α1-AGP、RF、抗CCP抗體、C3、C4、IgG、IgA、PLT下降取值定為T，不變或上升取值定為F。有芙蓉膏取值定為T，無(wú)取值定為F。治療中藥有取值定為T，無(wú)取值定為F。

2.2.2 數(shù)據(jù)挖掘處理 描述性分析：將資料按以上數(shù)據(jù)處理規(guī)定輸入Excel表中，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，分析藥物使用頻率，并根據(jù)高頻藥物性味歸經(jīng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用Clementine 12.0軟件Aprior模塊為挖掘工具，以藥物為前項(xiàng)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為后項(xiàng)，探討中藥、外敷藥芙蓉膏、消瘀接骨散與炎癥、免疫、凝血指標(biāo)的關(guān)系。中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為60%，支持度設(shè)為30%。外用藥與炎癥、凝血指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為50%，支持度設(shè)

為10%。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以

P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療后，

2組ESR、hs-CRP、α1-AGP、RF、抗CCP抗體、C3、C4、IgG、IgA、PLT較治療前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。單純內(nèi)治組和內(nèi)外合治組均能降低RA患者的炎癥和免疫、凝血指標(biāo)。與單純內(nèi)治組比較，內(nèi)外合治組治療后ESR、hs-CRP、α1-AGP、RF、抗CCP抗體、IgA、PLT下降相對(duì)明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而C3、C4、IgG下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。內(nèi)外合治組較單純內(nèi)治組降低RA患者炎癥及凝血指標(biāo)更明顯。見(jiàn)表1。

3.2 中藥使用情況 共涉及380味中藥，統(tǒng)計(jì)藥物使用頻次最高的前20味中藥，并分析藥物之間配伍的網(wǎng)絡(luò)圖發(fā)現(xiàn)，常用藥物主要為健脾化濕藥、活血通絡(luò)藥、清熱利濕藥、祛風(fēng)除濕藥。提取各類藥物前4味，每味藥使用頻次、頻率、性味、歸經(jīng)見(jiàn)表2。使用頻次 > 50%的藥物有茯苓、陳皮、薏苡仁、山藥、丹參、桃仁、紅花、雞血藤、威靈仙、豨薟草、蒲公英、澤瀉、白花蛇舌草，其中健脾化濕藥最常用。健脾化濕藥歸經(jīng)以脾、胃、肺、腎為主，活血通絡(luò)藥以心、肝經(jīng)為主，祛風(fēng)除濕藥以肝、腎、膀胱經(jīng)為主，清熱利濕藥以肺、肝、腎及六腑為主。藥物味多辛、苦、甘。

3.3 中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析 采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析兩兩藥物組合與炎癥、免疫、凝血指標(biāo)下降之間的關(guān)系，經(jīng)Aprior模塊分析得出：清熱利濕藥和祛風(fēng)除濕藥與炎癥指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)，薏苡仁和陳皮與α1-AGP下降關(guān)聯(lián)密切，清熱利濕藥白花蛇舌草和健脾化濕藥（薏苡仁、茯苓、山藥）組合與免疫指標(biāo)（C3、C4、IgA）下降有關(guān)聯(lián)，雞血藤和山藥組合與IgG下降有關(guān)聯(lián)，活血通絡(luò)藥（丹參、紅花）與凝血指標(biāo)（PLT）下降有關(guān)聯(lián)。見(jiàn)表3。

3.4 外敷藥與炎癥、凝血指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析 經(jīng)Aprior模塊分析得出：院內(nèi)制劑芙蓉膏、消瘀接骨散與ESR、hs-CRP、RF、抗CCP抗體、α1-AGP、PLT下降關(guān)聯(lián)支持度均 > 10%，置信度均 > 50%；同時(shí)芙蓉膏聯(lián)合消瘀接骨散與ESR、hs-CRP、RF、抗CCP抗體、α1-AGP、PLT下降關(guān)聯(lián)支持度均 > 60%，置信度均 > 50%；芙蓉膏、消瘀接骨散與上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)，可降低RA患者炎癥及凝血指標(biāo)。見(jiàn)表4。

4 討 論

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，臨床以關(guān)節(jié)疼痛、麻木、重著、屈伸不利或關(guān)節(jié)腫大、僵直、畸形、肌肉萎縮，活動(dòng)障礙，或累及臟腑為常見(jiàn)癥狀。劉健基于長(zhǎng)期臨床觀察、實(shí)驗(yàn)研究以及中醫(yī)理論探討，認(rèn)為本病的中醫(yī)病機(jī)為脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生，氣血不足、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)阻滯[1]，臨床證候多以脾虛濕盛、虛實(shí)夾雜為主，從而提出了脾虛致痹和從脾論治的觀點(diǎn)[2]，以健脾化濕通絡(luò)為基本治法，創(chuàng)建了由中醫(yī)辨證論治和中醫(yī)特色治療、中醫(yī)外治法組成的中醫(yī)健脾單元療法[3-4]，在臨床上治療RA取得了較好的療效。

RA的發(fā)生發(fā)展伴隨著免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，既往研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期RA患者炎癥指標(biāo)高、免疫平衡失調(diào)，機(jī)體處于高凝狀態(tài)[5]。本研究基于中醫(yī)診療技術(shù)，發(fā)現(xiàn)單純中醫(yī)辨證論治、中醫(yī)辨證論治聯(lián)合中醫(yī)外治法均能降低患者的炎癥指標(biāo)（ESR、hs-CRP、α1-AGP）、免疫指標(biāo)（RF、抗CCP抗體、C3、C4、IgG、IgA）及凝血指標(biāo)（PLT），以阻礙疾病的進(jìn)展。中醫(yī)內(nèi)外合治法相對(duì)單純內(nèi)治法能明顯降低RA患者炎癥及凝血指標(biāo)，更好地改善關(guān)節(jié)局部癥狀。

臨床采用中醫(yī)辨證論治，因人制宜，使用個(gè)體化方案，通過(guò)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，2374例RA患者共涉及中藥380味，主要為健脾化濕藥、活血通絡(luò)藥、清熱利濕藥、祛風(fēng)除濕藥，其中健脾化濕藥相對(duì)其他3類藥使用頻次和頻率高，這與劉健提出的從脾論治相對(duì)應(yīng)。使用頻率 > 80%的藥物是茯苓、陳皮、薏苡仁、蒲公英、威靈仙、丹參、紅花，分別隸屬于上述4類藥物，可見(jiàn)治療RA以健脾化濕通絡(luò)清熱為常用治法。健脾化濕藥多歸脾、胃、肺、腎經(jīng)，肺為上焦，主通調(diào)水道，脾為中焦，主肉，運(yùn)化水濕，腎為下焦，主津液，健脾化濕藥分別作用于肺、脾、腎三臟，祛邪扶正兼顧，使水濕之邪從三焦而出?；钛ńj(luò)藥多歸心、肝經(jīng)，心主血脈，肝藏血，使血液運(yùn)行順暢，改善血瘀狀態(tài)。祛風(fēng)除濕藥多歸肝、腎、膀胱經(jīng)，肝主筋，腎主骨，祛除筋骨關(guān)節(jié)中的邪濕。清熱利濕藥以歸肺、肝、腎及六腑常見(jiàn)，祛除體內(nèi)濕熱之邪。藥物味多辛、苦、甘，辛具有發(fā)散、行氣、行血的作用，可改善氣血阻滯狀態(tài)；苦有清熱燥濕、苦溫燥濕、清泄火熱、泄降氣逆、瀉火存陰的作用，既可清體內(nèi)實(shí)火，又可清體內(nèi)虛火；甘有滋養(yǎng)補(bǔ)虛、調(diào)和藥性、緩急止痛的作用，既治療身體諸痛，又調(diào)和藥物毒性，使藥物有效且安全。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，清熱利濕藥蒲公英、祛風(fēng)除 濕藥威靈仙組合與ESR下降有關(guān)聯(lián)，同時(shí)蒲公英和祛風(fēng)除濕藥豨薟草組合與hs-CRP下降有關(guān)聯(lián)，清熱利濕藥白花蛇舌草和祛風(fēng)除濕藥威靈仙組合與抗CCP抗體下降有關(guān)聯(lián)，清熱利濕藥黃芩和白花蛇舌草組合與RF下降有關(guān)聯(lián)；清熱利濕藥和祛風(fēng)除濕藥配伍能降低炎癥指標(biāo)和免疫指標(biāo)。蒲公英清熱解毒、消腫散結(jié)、活血化瘀，現(xiàn)代研究表明，其有抗炎、抗氧化、抗血栓、免疫促進(jìn)等作用[6]；威靈仙祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、通利經(jīng)絡(luò)，具有鎮(zhèn)痛抗炎、抗纖維化、改善血液微循環(huán)等作用[7]；豨薟草祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)，有抗炎鎮(zhèn)痛、抗血栓、抗過(guò)敏等作用[8]。薏苡仁和陳皮與α1-AGP下降關(guān)聯(lián)密切；薏苡仁健脾益氣、利濕、舒筋除痹、清熱，陳皮理氣健脾、燥濕化痰、調(diào)中，兩者均有抗炎作用。白花蛇舌草和薏苡仁組合關(guān)聯(lián)C3下降，白花蛇舌草和茯苓組合關(guān)聯(lián)C4下降，白花蛇舌草和山藥組合關(guān)聯(lián)IgA下降，清熱利濕藥和健脾化濕藥組合與免疫指標(biāo)（C3、C4、IgA）下降有關(guān)聯(lián)。其中茯苓健脾寧心、利尿滲濕，能調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化等[9]，山藥健脾益腎、強(qiáng)筋骨、化痰涎，能提高免疫、抗氧化等[10]。雞血藤和山藥組合與IgG下降有關(guān)聯(lián)，活血通絡(luò)藥與健脾化濕藥配伍可調(diào)節(jié)免疫。丹參、紅花關(guān)聯(lián)PLT下降，活血通絡(luò)藥與凝血指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)。紅花活血通經(jīng)、祛瘀止痛，丹參活血祛瘀、養(yǎng)血安神、涼血消腫，兩者均能擴(kuò)張血管、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗血小板聚集等[11]。上述內(nèi)容為劉健采用健脾化濕藥、活血通絡(luò)藥、清熱利濕藥、祛風(fēng)除濕藥組方治療RA提供了依據(jù)。

中醫(yī)內(nèi)外合治是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科治療風(fēng)濕病的特色，臨床上中醫(yī)辨證論治聯(lián)合中藥外治，常用外治藥為院內(nèi)制劑芙蓉膏和消瘀接骨散。本次研究發(fā)現(xiàn)，芙蓉膏聯(lián)合消瘀接骨散與炎癥、凝血指標(biāo)下降關(guān)聯(lián)度相對(duì)單個(gè)外治藥較高；芙蓉膏、消瘀接骨散與炎癥、凝血指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)，能降低RA患者炎癥及凝血指標(biāo)。芙蓉膏主要由木芙蓉葉、藤黃、生天南星、薄荷油、冬青油等中藥經(jīng)特殊工藝調(diào)制而成，具有清熱解毒之功，能消腫止痛[12]；消瘀接骨散由五加皮、丁香、川芎、蓽茇、生天南星、白芷、桂枝、冰片、樟腦組成，有活血化瘀止痛功效；芙蓉膏和消瘀接骨散均有抗炎之效，既可緩解關(guān)節(jié)腫痛等局部癥狀，又可避免因口服藥物過(guò)多造成的脾胃功能損傷。

劉健從健脾化濕、活血通絡(luò)、清熱利濕、祛風(fēng)除濕4個(gè)方面治療RA，本研究驗(yàn)證了這4類藥物與炎癥、免疫、凝血指標(biāo)下降有關(guān)聯(lián)，同時(shí)外治藥芙蓉膏、消瘀接骨散與炎癥、凝血指標(biāo)下降關(guān)聯(lián)密切，充分說(shuō)明了劉健采用中醫(yī)健脾單元療法治療RA的合理性和有效性。中醫(yī)內(nèi)外合治作用多途徑、多靶點(diǎn)，比單純中醫(yī)內(nèi)治有明顯優(yōu)勢(shì)。

5 參考文獻(xiàn)

[1] 侯雷，馬武開(kāi).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)病因病機(jī)的研究評(píng)述[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（3）：63-66.

[2] 曹永賀，劉健.從脾論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究概

述[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（6）：65-67.

[3] 曹云祥，劉健，朱艷，等.中醫(yī)健脾單元療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（5）：384-387.

[4] 劉健，黃傳兵，汪元，等.健脾化濕通絡(luò)法對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)外病變的影響及機(jī)制研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（2）：8-11.

[5] 章平衡，劉健，談冰，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者高凝血狀態(tài)與核因子κB活化及致炎因子增加有關(guān)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2016，32（3）：364-368.

[6] 林云，江林，蔣健，等.蒲公英的藥理作用研究進(jìn)

展[J].中國(guó)現(xiàn)代中藥，2011，13（8）：42-47.

[7] 張敏.威靈仙化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展[J].中國(guó)生化藥物雜志，2015，35（7）：165-167.

[8] 滕天立，徐世芳，陳峰陽(yáng)，等.中藥豨薟草的化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2015，32（2）：250-260.

[9] 梁學(xué)清，李丹丹，黃忠威.茯苓藥理作用研究進(jìn)展[J].河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，30（2）：154-156.

[10] 孫曉生，謝波.山藥藥理作用的研究進(jìn)展[J].中藥新藥與臨床藥理，2011，22（3）：353-354.

[11] 馬丙祥，董寵凱.丹參的藥理作用研究新進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2014，25（7）：663-665.

[12] 王桂珍，劉健，黃傳兵，等.中藥內(nèi)外合治濕熱痹阻型膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（8）：1581-1584.

收稿日期：2016-07-20；修回日期：2016-11-18