重新認識阿糖胞苷在急性髓系白血病治療中的作用

龐艷彬，任 杰，范麗霞，羅建民

（1.河北大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科河北保定071000；2.易縣縣醫(yī)院，河北易縣074200；3.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液內(nèi)科，河北石家莊050000）

重新認識阿糖胞苷在急性髓系白血病治療中的作用

龐艷彬1，任 杰2，范麗霞1，羅建民3

（1.河北大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科河北保定071000；2.易縣縣醫(yī)院，河北易縣074200；3.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液內(nèi)科，河北石家莊050000）

阿糖胞苷是治療急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的重要藥物。目前標準誘導治療方案是柔紅霉素＋阿糖胞苷的“3＋7”治療方案，其可以使60%～80%AML患者（非急性早幼粒細胞白血?。┇@得完全緩解，但其中多數(shù)患者最終因疾病進展而死亡，因此大部分專家認為標準誘導治療方案并非AML治療的最佳方案。雖然近20年來我們對于AML生物學認識日益細化并且開發(fā)了靶向治療藥物，但是其療效不盡人意。當前對于AML治療仍然是依靠對標準治療方案藥物劑量的調(diào)整。通過調(diào)整阿糖胞苷的給藥方案則可能產(chǎn)生了比標準劑量阿糖胞苷好的治療效果。如何根據(jù)患者的臨床特點調(diào)整阿糖胞苷治療以使療效最大化并降低嚴重的不良反應(yīng)是今后亟待解決的問題，因此，我們重新回顧阿糖胞苷在AML治療中的作用。

白血病，髓樣；阿糖胞苷；緩解誘導

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是以髓系原始細胞在骨髓和外周血中克隆性擴增為特點的一組異質(zhì)性惡性疾?。?-2］。50多年前認為AML是一組不可治愈的疾病，40多年前柔紅霉素＋阿糖胞苷的聯(lián)合誘導治療方案即柔紅霉素（60 mg／m2，連續(xù)3天）、阿糖胞苷（100～200 mg／m2，連續(xù)7天）的3＋7方案可以使60%～80%AML患者獲得完全緩解（complete response，CR）［3-4］，從而使該方案成為治療AML的標準方案沿用至今。然而CR的患者中，超過50%的年輕患者和80%的老年患者終因疾病進展而死亡［5］，因此大部分專家認為標準治療方案的藥物組成及最佳有效劑量有待調(diào)整以提高療效［6］。在過去20多年中，全反式維甲酸和亞砷酸可以治愈急性早幼粒細胞白血病，代表了AML治療領(lǐng)域最突出地進展，但是阿糖胞苷在高危急性早幼粒細胞白血病的治療中仍然具有重要作用；過去的15年中，我們對AML的分子生物學認識日益深入，并開發(fā)了靶向藥物，但療效不盡如人意［4］。因此，目前對急性非早幼粒細胞白血病的治療仍是通過對標準治療方案進行調(diào)整。雖然柔紅霉素的劑量可能對AML的預后產(chǎn)生了影響，但是大部分臨床試驗將重點放在柔紅霉素的替代藥物上。因此，在AML的治療中效果并沒有產(chǎn)生一致的結(jié)果［7］，而通過調(diào)整阿糖胞苷的劑量如中劑量阿糖胞苷（intermediate-dose cytarabine，IDAC；0.5～1 g／m2，每12小時1次，連用3～4天）、大劑量阿糖胞苷（high-dose cytarabine，HDAC；2～3 g／m2，每12小時1次，連用3～6天）則對治療結(jié)果產(chǎn)生了影響［6］。如何根據(jù)患者的臨床特點選擇合適劑量的阿糖胞苷以獲得最大療效而降低嚴重的不良反應(yīng)是今后亟待解決的問題，因此，我們重新回顧阿糖胞苷在AML治療中的作用。

1 標準治療方案在AML治療中的現(xiàn)狀

阿糖胞苷是治療AML的重要藥物［1，6］，從1970至今，AML的標準誘導治療方案就是柔紅霉素＋阿糖胞苷的3＋7方案。標準方案適用于年輕AML患者（年齡＜60歲）和部分老年（年齡≥60歲）患者（NPM1突變和CBF的AML患者），可以使≥80%的年輕患者和38%～62%老年患者獲得CR［2］。然而年輕患者的5年總生存期（OS）在35%～40%、老年患者的5年OS只有5%～15%，不適合標準誘導治療的老年患者的中位生存期只有5～10個月［1，4］，因此，大部分專家認為標準誘導治療方案在AML的治療中有待改進［6］。有研究者開始在標準治療方案的基礎(chǔ)上對藥物的劑量和方案的構(gòu)成進行改進，以期望獲得較好的療效。

2 對HDAC在AML治療中的認識

在AML的早期臨床試驗中，HDAC提高了患者的CR和長期生存率，然而，隨著聯(lián)合化療的的進步，尤其是蒽環(huán)類藥物劑量和替代藥物在AML治療中的作用日益受到重視，目前對HDAC在AML治療中的作用，特別是HDAC的最佳有效劑量和鞏固治療次數(shù)產(chǎn)生了不同的認識。

2.1 早期HDAC在AML誘導治療中的效果 標準治療方案雖可以使大部分AML患者獲得CR，但是只有25%的患者實現(xiàn)長期生存［8］。因此，有研究者嘗試將含有HDAC的方案用于AML的治療。1975－1985年Herzig等［8］率先將阿糖胞苷以每平米體表面積3 g（3 g／m2）、每12小時1次、連續(xù)6天共12次給藥的方式用于78例復發(fā)的AML患者（年齡＜60歲）獲得53%的CR率，明顯高于標準誘導治療方案25%的再CR率，從而開啟HDAC在AML中的治療。隨后澳大利亞的研究者進行標準阿糖胞苷和HDAC方案（兩組均聯(lián)合柔紅霉素和依托泊苷）的隨機臨床試驗，結(jié)果表明接受HDAC治療的AML患者，其中位CR時間45個月，5年無病生存（disease-free survival，DFS）率49%，明顯優(yōu)于標準阿糖胞苷的12個月和24%的治療效果［6］。此外，Kern等［7］通過對含有3項臨床試驗、1 691例AML患者的meta分析的研究結(jié)果表明接受HDAC治療患者在DFS、OS方面均優(yōu)于標準阿糖胞苷。

上述結(jié)果表明在年輕的AML患者中HDAC比標準方案在CR率及長期生存方面具有優(yōu)勢，可能由于老年AML患者對HDAC的毒性難以耐受，病死率增加抵消其潛在治療優(yōu)勢。因此，在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南里明確提出，＜60歲的AML患者可采用經(jīng)典DA／IA方案或HDAC聯(lián)合蒽環(huán)類作為誘導緩解治療的選擇。

2.2 早期HDAC在AML鞏固治療中的效果HDAC作為誘導治療方案在臨床試驗中取得成功，此后有研究者將其用于鞏固治療。Mayer等［9］對596例CR的AML患者進行的隨機對照試驗：HDAC組（阿糖胞苷3 g／m2，q12h，第1、3、5天給藥，共治療4療程）40%的4年DFS率明顯高于100 m g／m2的標準治療組患者24%（P＝0.002）。Moore等［10］對309例CR的患者隨機接受3療程HDAC治療或多藥序貫治療［第1療程HDAC、足葉乙甙1 800 m g／m2連續(xù)靜點25～26小時，第2療程給予環(huán)磷酰胺50 mg／kg，靜脈滴注2小時，連用2天；第3療程給予diaziquone 28 mg／m2、維持靜脈滴注24小時、米托蒽醌12 mg／（m2·d）治療3天］，結(jié)果表明HDAC的DFS期為1.1年（95%CI＝0.9～1.7年），聯(lián)合治療組1.0年（95%CI＝0.9～1.3年），多藥聯(lián)合治療組并無明顯生存優(yōu)勢（P＝0.66），但治療相關(guān)細胞毒效應(yīng)明顯高于HDAC組。因此，大部分臨床醫(yī)生認為對于年輕AML患者應(yīng)給予4個療程的大劑量阿糖胞苷鞏固治療，有利于提高AML患者OS。

2.3 近期的臨床試驗對HDAC在AML治療中的劑量以及療程提出了新的認識 基礎(chǔ)試驗表明當阿糖胞苷3 g／m2時，白血病細胞胞漿中的有效成分阿糖胞苷三磷酸濃度遠超過飽和濃度。因此，推測阿糖胞苷在2～3 g／m2時可能已超過其有效治療劑量［6］。Lowenberg等［11］的隨機對照臨床試驗最有說服力：分別對431例和429例初治的AML患者進行標準劑量（200 m g／m2）和IDAC（1 g／m2）誘導治療，CR后的患者分別接受IDAC＋安丫啶和HDAC（2 g／m2）鞏固治療，兩組CR率、5年DFS率、OS分別為80%和82%，34%和35%，40%和42%，差異均無統(tǒng)計學意義（P＝0.45，P＝0.79，P＝0.87）。Schaich等［12］對933例AML患者進行含IDAC（1 g／m2）多藥聯(lián)合雙誘導治療，CR后分別給予HDAC（3 g／m2）和IDAC鞏固治療，鞏固治療結(jié)束后給予IDAC維持治療或造血干細胞移植?；颊?年OS和DFS率分別為30%和33%，37%和38%，二者之間差異沒有統(tǒng)計學意義（P＝0.77，P＝0.86）。其結(jié)果均表明在現(xiàn)代聯(lián)合治療條件下，1 g／m2的阿糖胞苷已達到最大治療劑量，再提高阿糖胞苷的劑量可能并不能提高患者的臨床治療反應(yīng)（表1）。

表1 中劑量和大劑量阿糖胞苷治療方案的比較［11-12，14］

在當前聯(lián)合化療條件下，患者CR后HDAC鞏固1療程足以產(chǎn)生最大治療效應(yīng)［11］。Bradstock等［13］對292例15～60歲的AML患者應(yīng)用HDAC（3 g／m2，q12h，共8次）聯(lián)合去甲氧柔紅霉素和依托泊苷進行誘導治療后，對202例CR的患者隨機進行1療程的原方案或2療程的標準計量阿糖胞苷聯(lián)合去甲氧柔紅霉素和依托泊苷的鞏固治療，兩組3年DFS率（49%vs 46%）和OS率（61%vs 62%）差異均無統(tǒng)計學意義（P＝0.91，P＝0.66）。Weick等［14］對標準劑量阿糖胞苷誘導治療后達CR的275例AML患者隨機進行標準劑量阿糖胞苷和HDAC方案進行鞏固治療，兩組DFS率（P＝0.46）和OS率（P＝0.77）差異無統(tǒng)計學意義。因此，是否還有必要對CR的患者進行4療程HDAC的鞏固治療還有待于大樣本臨床實驗進一步明確。

HDAC作為AML的誘導治療方案可能已獲得最大的抗白血病細胞效應(yīng)，多次HDAC鞏固治療可能不會進一步提高療效，其原因可能與多次HDAC治療后正常造血恢復緩慢有關(guān)：Willemze等［15］的研究結(jié)果表明誘導治療過程HDAC組與標準阿糖胞苷組血小板恢復時間差異無統(tǒng)計學意義，而在鞏固治療后HDAC組患者造血恢復時間明顯延長［11，15］。正常造血恢復時間延長提示HDAC對造血干細胞的細胞毒性更明顯［16-17］。大劑量化療還可能對造血微環(huán)境中支持正常造血的間充質(zhì)干細胞功能產(chǎn)生抑制［18-19］，而發(fā)生惡變獲得增殖自主性的腫瘤細胞則不受間充質(zhì)干細胞的影響［20］。此外，多次HDAC的鞏固治療導致患者正常造血恢復時間延長必然延長患者的骨髓抑制期，從而延長患者的住院時間和增加治療相關(guān)病死率，從而抵消HDAC的治療優(yōu)勢［11，15］。

3 目前對HDAC在特定的AML亞型中的治療優(yōu)勢有待大樣本臨床試驗的證實

雖然研究結(jié)果表明HDAC對核結(jié)核因子陽性和RAS突變的AML患者具有明顯的治療優(yōu)勢，但是該結(jié)論是建立在小樣本研究基礎(chǔ)之上，其病例數(shù)分別只有57例和34例，因此不能有力說明HDAC的治療優(yōu)勢［21］。Lowenberg等［11］對88例核結(jié)核因子陽性的AML患者分析后發(fā)現(xiàn)阿糖胞苷的劑量超過1 g／m2時并沒有提高患者的治療反應(yīng)。Schaich等［12］對472例具有不良預后核型或FIL3-ITD＋的AML患者的研究結(jié)果也表明與標準劑量阿糖胞苷治療方案相比，HDAC方案在CR率（71.9%vs 60.3%，P＝0.08）、和OS方面沒有顯著治療優(yōu)勢，因此HDAC在小樣本臨床實驗中獲得的結(jié)果有待進一步擴大樣本量進行研究。

4 HDAC可能對更為年輕或繼發(fā)AML具有治療優(yōu)勢

盡管近年有研究表明HDAC并沒有使小于60歲的AML患者整體受益［11-12］，但在更為年輕的、繼發(fā)的、或具有嚴重不良預后的AML患者中具有治療優(yōu)勢。Lowenberg等［11］的結(jié)果表明HDAC在小于36歲的患者中OS（52%）優(yōu)于IDAC（42%），但差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.14）。Willemze等［15］對968例14～45歲AML患者進行標準劑量阿糖胞苷＋柔紅霉素＋依托泊苷和HDAC誘導治療，CR后均給予1療程的IDAC（0.5 g／m2）的鞏固治療，隨后進行造血干細胞移植，隨訪6年后發(fā)現(xiàn)，HDAC組15～45歲的AML患者中6年OS 51.9%明顯優(yōu)于標準阿糖胞苷的43.3%（P＝0.01），而932例46～60歲患者的OS分別為32.9%和33.9%，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.91）。說明HDAC對年輕患者的移植效果具有潛在影響。

HDAC在繼發(fā)或具有不良預后核型和預后AML中的治療優(yōu)勢同樣體現(xiàn)在年輕患者中。Willemze等［15］等進一步對AML的亞群分析發(fā)現(xiàn)，HDAC在老年繼發(fā)性AML中的6年DFS率（26.6%vs 20.59%，P＝0.38）、6年OS具有優(yōu)勢（37.0%vs 28.6%，P＝0.5），略高于標準劑量的阿糖胞苷，但差異無統(tǒng)計學意義；在年輕患者中HDAC則表現(xiàn)出明顯治療優(yōu)勢，6年DFS率（76.5%vs 24.6%，P＝0.002）、6年OS具有明顯優(yōu)勢（76.5% vs 28.7%，P＝0.005）。在243例具有不良預后核型或FIL3-ITD＋的15～45歲的AML患者中，HDAC方案與標準劑量的阿糖胞苷相比，能顯著提高患者的OS（30.6%vs 20.0%，P＝0.02），而對45～60歲的老年患者OS則無明顯影響（20.1%vs 14.1%，P＝0.14）。上述結(jié)果表明HDAC對于更為年輕和繼發(fā)的AML比標準劑量的阿糖胞苷具有治療優(yōu)勢。

5 HDAC在AML的臨床治療中仍有許多問題有待進一步闡明

盡管HDAC的治療方案在AML整體治療過程中作用已得到廣泛認可，仍有許多問題有待進一步闡明，如：①阿糖胞苷的最佳治療劑量3 g／m2的治療方案雖然在AML患者中產(chǎn)生良好的治療反應(yīng)，但是近期的研究結(jié)果表明1～2 g／m2已經(jīng)能夠滿足臨床治療的需要，增加阿糖胞苷的用量并沒有顯著提高患者的治療反應(yīng)，反而明顯增加治療相關(guān)的毒性，這可能抵消增大劑量所產(chǎn)生的治療優(yōu)勢［11］。②多藥聯(lián)合治療方案：隨著柔紅霉素治療強度和去甲氧柔紅霉素能夠影響患者的預后以及氟達拉濱等新的聯(lián)合治療方案出現(xiàn)，HDAC在AML中的作用有待于進一步探索［6］。此外，HDAC的輸液速度似乎也對治療效果產(chǎn)生了影響［22］。

6 小劑量阿糖胞苷并沒有提高老年AML患者的治療反應(yīng)

對于不適合強烈化療的老年白血病患者目前尚無被一致接受的治療方案，目前可選擇的一線治療方案：支持治療、含有小劑量阿糖胞苷的CAG方案、去甲基化藥物［1］。Jin等［23］對154例老年AML進行CAG和去甲氧柔紅霉素＋阿糖胞苷的臨床試驗結(jié)果表明，CAG組患者的CR率為高達55.8%，但中位生存期只有12.1個月。盡管CAG方案與支持治療相比沒有明顯延長老年患者的OS，而只是作為同其他治療方案療效對比的標準，但是由于CAG治療方案細胞毒性低以及易于被患者接受，仍然是不適合強烈化療的老年AML患者的一種治療選擇。未來和其他藥物聯(lián)合治療可能改善老年AML患者的生存時間［24］。不同劑量阿糖胞苷的聯(lián)合治療方案對AML患者的治療效果見表2。

表2 不同劑量阿糖胞苷的聯(lián)合治療方案對AML患者的治療效果

7 結(jié) 論

雖然我們對于AML的在分子學和遺傳學認識日益深入、細化，但是我們對于AML并沒有帶來治療上的突破性進展。目前仍然是通過對標準治療方案中有關(guān)藥物劑量和療程的調(diào)整，從而提高AML患者的治療反應(yīng)。根據(jù)患者的臨床特點采用不同劑量阿糖胞苷和或聯(lián)合其他藥物，能夠進一步提高患者臨床反應(yīng)，但阿糖胞苷的用藥劑量和療程有待進一步研究。

［1］Dohner H，Weisdorf DJ，Bloomfield CD.Acute myeloid leukemia：a concise review［J］.N Engl J Med，2015，373（12）：1136-1152.

［2］Saultz JN，Garzon R.Acute myeloid leukemia：a concise review［J］.J Clin Med，2016，5（3）：33.

［3］Kadia TM，Ravandi F，Cortes J，et al.New drugs in acute myeloid leukemia［J］.Ann Oncol，2016，27（5）：770-778.

［4］Dombret H，Gardin C.An update o f current treatments for adult acute myeloid leukemia［J］.Blood，2016，127（1）：53-61.

［5］Wouters BJ，Delwel R.Epigenetics and approaches to targeted epigenetic therapy in acute myeloid leukemia［J］.Blood，2016，127（1）：42-52.

［6］Kantarjian H.Acute myeloid leukemia-major progress over four decades and glimpses into the future［J］.Am J Hematol，2016，91（1）：131-145.

［7］Kern W，Estey EH.High-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia［J］.Cancer，2006，107（1）：116-124.

［8］Herzig RH，Lazarus HM，Wolff SN，et al.High-dose cytosine arabinoside therapy with and without anthracycline antibiotics for remission reinduction of acute nonlymphoblastic leukemia［J］.J Clin Oncol，1985，3（7）：992-997.

［9］Mayer RJ，Davis RB，Schiffer CA，et al.Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia［J］.N Engl J Med，1994，331（14）：896-903.

［10］Moore JO，George SL，Dodge RK，et al.Sequential multiagent chemotherapy is not superior to high-dose cytarabine alone as postremission intensification therapy for acute myeloid leukemia in adults under 60 years of age：Cancer and Leukemia Group B Study 9222［J］.Blood，2005，105（9）：3420-3427.

［11］Lowenberg B，Pabst T，Vellenga E，et al.Cytarabine dose for acute myeloid leukemia［J］.N Engl J Med，2011，364（11）：1027-1036.

［12］Schaich M，Rollig C，Soucek S，et al.Cytarabine dose of 36 g／m compared with 12 g／m within first consolidation in acute myeloid leukemia：results of patients enrolled onto the prospective randomized AML96 study［J］.J Clinl Oncol，2011，29（19）：2696-2702.

［13］Bradstock KF，Matthews JP，Lowenthal RM，et al.A randomized trial of high-versus conventional-dose cytarabine in consolidationchemotherapy for adult de novo acute myeloid leukemia in first remission after induction therapy containing high-dose cytarabine［J］.Blood，2005，105（2）：481-488.

［14］Weick JK，Kopecky KJ，Appelbaum FR，et al.A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin inpatients with previously untreated acute myeloid leukemia：a Southwest Oncology Group study［J］.Blood，1996，88（8）：2841-2851.

［15］Willemze R，Suciu S，Meloni G，et al.High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46years with acute myeloid leukemia：results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial［J］.J Clin Oncol，2014，32（3）：219-228.

［16］Fernandez HF，Sun Z，Yao X，et al.Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia［J］.N Engl J Med，2009，361（13）：1249-1259.

［17］Estey EH，Shen Y，Thall PF，et al.Effect of time to complete remission on subsequent survival and disease-free survival time in AML，RAEB-t，and RAEB［J］.Blood，2000，95（1）：72-77.

［18］Mendez-Ferrer S，Michurina TV，F(xiàn)erraro F，et al.Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche［J］.Nature，2010，466（7308）：829-834.

［19］Kemp K，Morse R，Wexler S，et al.Chemotherapy-induced mesenchymal stem cell damage in patients with hematological malignancy［J］.Ann Hematol，2010，89（7）：701-713.

［20］Schepers K，Pietras EM，Reynaud D，et al.Myeloproliferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche into a self-reinforcing leukemicniche［J］.Cell Stem Cell，2013，13（3）：285-299.

［21］Bloomfield CD，Lawrence D，Byrd JC，et al.Frequency of Prolonged Remission Duration after High-Dose Cytarabine Intensification in Acute Myeloid Leukemia Varies by Cytogenetic Subtype［J］.Cancer Res，1998，58（18）：4173-4179.

［22］Lowenberg B.Sense and nonsense of high-dose cytarabine for acute myeloid leukemia［J］.Blood，2013，121（1）：26-28.

［23］Jin J，Chen J，Suo S，et al.Low-dose cytarabine，aclarubicin and granulocyte colony-stimulating factor priming regimen versus idarubicin plus cytarabine regimen as induction therapy for older patients with acute myeloid leukemia［J］.Leuk Lymphoma，2015，56（6）：1691-1697.

［24］Montalban-Bravo G，Garcia-Manero G.Novel drugs for older patients with acute myeloid leukemia［J］.Leukemia，2015，29（4）：760-769.

R733.72

：A

：1004-583X（2017）03-0268-05

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.022

2016-11-01 編輯：張衛(wèi)國

羅建民，Email：luojm＠163.com