一家被“核查風(fēng)暴”改變命運(yùn)的公司

邱銳

面對應(yīng)接不暇的訂單，蔡緒柳不勝唏噓，一年多以前的他，還在發(fā)愁客戶太少，自己開的藥物臨床試驗第三方稽查公司能否生存下去。而現(xiàn)在，他需要考慮的是，如何婉拒客戶過多的請求，以保證服務(wù)質(zhì)量。

蔡緒柳的事業(yè)轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)于2015年7月22日，國家食藥監(jiān)督總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》。要求所有申請藥品注冊的機(jī)構(gòu)，要自查核查藥物臨床試驗數(shù)據(jù)，因為這一數(shù)據(jù)是申請藥品注冊必備基礎(chǔ)，也是衡量藥物質(zhì)量重要的指標(biāo)之一。

雖然在業(yè)內(nèi)人士眼里，公告引發(fā)了一場大陸制藥界“風(fēng)暴”，讓藥物臨床試驗領(lǐng)域陷入了“哀鴻遍野”的境地，無論是藥企、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)還是合同研究組織（CRO），都在食藥監(jiān)總局的重拳之下“人人自危”，但是蔡緒柳的公司卻意外站在風(fēng)口之上。在收獲應(yīng)接不暇的客戶之余，蔡緒柳也目睹了在這場“風(fēng)暴”之下，內(nèi)地制藥業(yè)對臨床試驗質(zhì)量轉(zhuǎn)折性的態(tài)度變化。

不過，火熱的業(yè)務(wù)并未讓蔡緒柳放下心中大石。

為提供“靠譜”的臨床試驗結(jié)果而成立的公司

2009年，蔡緒柳從國內(nèi)某大型藥企的一類新藥臨床試驗管理崗位離職創(chuàng)業(yè)，成立了國內(nèi)第一家藥物臨床試驗第三方稽查公司——北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技公司。

核查藥物臨床試驗數(shù)據(jù)是蔡緒柳公司的主要業(yè)務(wù)。用他的話來說，公司的業(yè)務(wù)是：“作為獨立第三方機(jī)構(gòu)，為國內(nèi)藥企提供專業(yè)客觀的臨床研究質(zhì)量稽查報告，確保他們掌握真實的藥械研發(fā)數(shù)據(jù)”。

制藥企業(yè)在人體（患者或健康志愿者）上進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究被稱為“藥物臨床試驗”。在此之前，按照GCP規(guī)定必須執(zhí)行的稽查往往由藥企內(nèi)部質(zhì)控或者承擔(dān)項目的CRO公司內(nèi)部稽查部人員完成。蔡緒柳將這項工作單獨拎出來，做成了一項“買賣”。

剛有創(chuàng)業(yè)念頭時，蔡緒柳非常興奮，認(rèn)為自己發(fā)現(xiàn)了一個巨大的“商機(jī)”。一個原因是，部分藥企對臨床試驗數(shù)據(jù)有著很強(qiáng)的需求。雖然藥物已經(jīng)成型，但研發(fā)人員對藥物內(nèi)在原理仍然有許多不解之處，需要依靠臨床試驗來加深理解。

在藥物研發(fā)行業(yè)，有一句名言：Fail earlier Fail cheaper.（失敗越早越便宜）。前期的研究是為后期的試驗方向提供數(shù)據(jù)支持，越往后，失敗成本越高，所以研究人員希望根據(jù)臨床試驗結(jié)果，確定是否需要繼續(xù)研發(fā)。

更重要的原因則是，現(xiàn)代制藥界近百年不斷試錯已經(jīng)形成了一個共識：臨床試驗是衡量藥物質(zhì)量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是藥物研發(fā)最重要的一個環(huán)節(jié)。因為試驗的最終目的就是了解藥物在人體內(nèi)的療效以及毒副作用。

藥物臨床試驗的重要性讓蔡緒柳認(rèn)為，國內(nèi)藥企一定需要客觀真實的試驗結(jié)果。而當(dāng)時的國內(nèi)臨床試驗極不規(guī)范，也讓他更加相信自己的判斷。

20世紀(jì)90年代，中國開始效仿國際慣例，試行藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP），此后經(jīng)多次修改，三易其稿，最終由食藥監(jiān)總局于2003年9月頒布了現(xiàn)行的藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。

這一年，蔡緒柳正巧在國內(nèi)某大型藥企監(jiān)督藥物臨床試驗過程。他發(fā)現(xiàn)了當(dāng)時在藥物臨床試驗過程中普遍存在的一個“誤解”：藥物臨床試驗有兩位主角：藥企和臨床試驗機(jī)構(gòu)。按照GCP規(guī)定，進(jìn)行藥物臨床試驗，藥企必須在國家指定的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)（通常為三甲醫(yī)院）中進(jìn)行。但是重心在出診看病的三甲醫(yī)院專家們常年累月經(jīng)手千百計重復(fù)的仿制藥臨床，他們認(rèn)為這些已經(jīng)在國外上市了十幾年的藥還能有什么不安全？按照國家法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行的仿制藥臨床試驗多數(shù)成為過場。

蔡緒柳經(jīng)?？吹接腥藨{回憶現(xiàn)場補(bǔ)填各種空白表格，而試驗入組不合格病人、沒有按要求訪視、試驗時合并使用其他功能相互干擾的藥物、隨意評價不良事件等現(xiàn)象更是經(jīng)常發(fā)生。雙方認(rèn)識上的差距致使藥企對臨床試驗的結(jié)果并不滿意。據(jù)此，蔡緒柳想到，專業(yè)的第三方稽查數(shù)據(jù)應(yīng)該能夠幫助支付了真金白銀開展臨床的藥企掌握真實的臨床數(shù)據(jù)。

“有請你們稽查的錢，還不如多做些廣告呢”

2007年前后“鄭筱萸案”的發(fā)生，則直接令蔡緒柳下決心離職創(chuàng)業(yè)。當(dāng)年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局局長鄭筱萸因受賄被判處死刑。鄭當(dāng)政期間，藥品行業(yè)生產(chǎn)規(guī)范（GMP）成為了一種明碼標(biāo)價的“商品”，數(shù)千家藥企“購買”了GMP認(rèn)證，造成國內(nèi)假藥劣藥泛濫。例如，2006年相繼爆發(fā)了“齊二藥”假藥案和“欣弗事件”。前者造成九人死亡，后者導(dǎo)致十人死亡。

惡劣公眾事件導(dǎo)致的結(jié)果是中國藥監(jiān)體系歷史上的大變革，從此藥物質(zhì)量安全成為藥物監(jiān)管的底線?！班嶓爿鞘录敝?，國內(nèi)GMP認(rèn)證工作得到了極大的規(guī)范，很少有藥企和官員再敢在GMP認(rèn)證過程中作假。蔡緒柳受此啟發(fā)，既然GMP認(rèn)證得到規(guī)范，那么處于上游環(huán)節(jié)的藥品臨床試驗管理得到規(guī)范也可能即將到來，屆時藥企一定對臨床試驗的質(zhì)量需求倍增。

“目前國內(nèi)批準(zhǔn)做臨床試驗的新藥有8400多個，4000個可能還需要做臨床試驗稽查，平均每個新藥稽查費(fèi)用大概是40萬，那么這4000個新藥就需要16個億。另外，每年新增新藥1000個左右，新增的市場大概是5個億到6個億。隨著投資風(fēng)險的顯現(xiàn)以及醫(yī)藥市場的日益規(guī)范，新藥‘第三方稽查上位的日子或許不遠(yuǎn)了?！?009年，蔡緒柳在公司成立之初接受媒體采訪時信心滿滿，他在名片上印出“專業(yè)稽查 信心標(biāo)志”的口號，意為給予藥企真實臨床試驗數(shù)據(jù)，希望客戶對他們的服務(wù)擁有信心。

但現(xiàn)實并沒有按照蔡緒柳預(yù)想的那樣發(fā)展。他所期望的政府對制藥業(yè)藥物臨床試驗管理進(jìn)行規(guī)范遲遲沒有到來。在缺乏有效監(jiān)管的背景下，大陸藥物臨床試驗數(shù)據(jù)不可靠成為一種普遍現(xiàn)象。

對于普通民眾來說，不可靠的臨床試驗導(dǎo)致的結(jié)果可能是致命的，因為誰也不知道服下去的藥物是否有效和安全；對蔡緒柳的公司來說，造假泛濫的影響則關(guān)乎公司生死——高質(zhì)量的藥物臨床試驗既可以保證藥物安全和有效，也可以促進(jìn)藥企研發(fā)決策。但國內(nèi)大部分藥企并不注重研發(fā)，只在意是否能夠取得藥品上市批文。既然臨床試驗結(jié)果的真假與能否獲得藥品上市批文并無很大關(guān)系，藥企為什么要花費(fèi)很大力氣獲得所謂的客觀真實的臨床試驗結(jié)果呢？

自從有了創(chuàng)業(yè)的意識之后，蔡緒柳結(jié)交了一大批制藥界的朋友?？梢坏╅_口談業(yè)務(wù)，卻常常被婉拒，有人直白告知：“有請你們稽查的錢，還不如多做些廣告呢！”

“如果是惡意造假，任何機(jī)構(gòu)也無能為力”

2012年，在公司成立3年后，終于拿到了第一單“業(yè)務(wù)”。邀請蔡緒柳做臨床試驗稽查的是一家相對注重研發(fā)的藥企。這也成為日后蔡緒柳尋找客戶的一個經(jīng)驗：注重研發(fā)，特別是首席研究者具有海外藥企從業(yè)經(jīng)歷的公司一般才會注重臨床試驗，也才可能有稽查的需求。

蔡緒柳至今對第一次稽查經(jīng)歷記憶猶新。由于希望做稽查的藥企正在成都某三甲醫(yī)院進(jìn)行藥物臨床試驗，蔡緒柳從北京飛過去，卻在這家三甲醫(yī)院里碰了軟釘子。對方冷言冷語，并不配合，甚至拒絕提供臨床試驗資料。畢竟，一家名不見經(jīng)傳的公司突然跑過來要求看厚厚的臨床試驗資料，對這家醫(yī)院來說還是頭一回的事情。

在蔡緒柳的軟磨硬泡之下，醫(yī)院不情愿地拿出了其中的一部分?jǐn)?shù)據(jù)。蔡緒柳很快就查出一些不規(guī)范的地方，并指出改正方向。這讓醫(yī)院很是驚奇，很快將所有數(shù)據(jù)全盤托出。“開張生意”還算圓滿地完成了。

“如果是惡意造假，任何機(jī)構(gòu)也無能為力?！辈叹w柳說，雖然第一單生意的完成不乏僥幸，但他認(rèn)為，至少醫(yī)院還是真心想把臨床試驗做好的，只是不熟悉研究方法而已。而對于另一種情況，他至今束手無策，那就是惡意造假。

在一次稽查行動中，某醫(yī)院直接告訴他，臨床試驗的數(shù)據(jù)已經(jīng)被銷毀，還拿出“研究者應(yīng)保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后五年”的國家規(guī)定做盾牌。

“我們的試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)過了五年保存期，所以銷毀了?！彪m然院方明明知道試驗尚未完成，且銷毀試驗數(shù)據(jù)需要一系列的手續(xù)，但一位參與試驗的人員還是“理直氣壯”地說。

醫(yī)院的行為十分反常，但面對對方“有理有據(jù)”，蔡緒柳無言以對，由于他沒有強(qiáng)制檢查的權(quán)力，最終稽查只能作罷。

客戶少、沒有強(qiáng)制進(jìn)行臨床試驗檢查的資質(zhì)，讓“我們選擇了一條最難走的路”成為那段時間蔡緒柳經(jīng)常掛在嘴邊的一句話。

最困難的時候，蔡緒柳變賣了房產(chǎn)以維持公司繼續(xù)運(yùn)營，當(dāng)時他只想著“先一步步走吧”，畢竟這是一個全新的行業(yè)。如果能夠摸索出一些經(jīng)驗，至少能夠為政府形成一套行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范提供經(jīng)驗也是好的。

但是，蔡緒柳仍然沒有忘記他的目標(biāo)，希望自己的公司能夠成為臨床試驗行業(yè)內(nèi)的“4大”，任何經(jīng)過他的公司稽查的臨床試驗，都可用他的公司來做“信譽(yù)擔(dān)?！?。經(jīng)過“擔(dān)保”的數(shù)據(jù)能夠讓藥企放心，也能讓食藥監(jiān)總局松一口氣。因為評審人員對報上來的數(shù)據(jù)充滿懷疑，而且對藥品質(zhì)量又承擔(dān)終身責(zé)任，所以審批只能一切從緩，甚至讓提出申請的藥廠多次返工，補(bǔ)充材料。這既耽誤了該藥品的上市時間，也占用了其他藥品的評審資源。有了蔡緒柳公司的“信譽(yù)擔(dān)保”，可能大大加快藥品審批速度。這就意味著，民眾將能更快地用上新藥。

藥品臨床試驗造假隱憂仍在

2015年7月22日，食藥監(jiān)總局公開發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，決定對已申報生產(chǎn)或進(jìn)口的1622個待審藥品注冊申請展開藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的核查。

這次號稱“史上最嚴(yán)”的核查令頗有效果。截至2016年6月底，企業(yè)經(jīng)自查主動撤回了1193個藥品申請，占應(yīng)自查總數(shù)的83%。超過700家藥企因為不完全數(shù)據(jù)和錯誤數(shù)據(jù)牽涉其中。此外，總局還對其中存在真實性問題的30個申請作出了不予批準(zhǔn)的決定；對涉嫌數(shù)據(jù)造假的27個品種11個臨床試驗機(jī)構(gòu)和合同研究組織（CRO）予以立案調(diào)查。

在“鄭筱萸事件”過去8年之后，蔡緒柳終于等來了國家對藥物臨床試驗的大力整治。至少目前，他暫時不用擔(dān)心客戶數(shù)量的問題了，此次1193家藥企中，不少就是在蔡緒柳的建議下做出撤回決定的。

不過蔡緒柳并沒有得意忘形，他仍然在焦慮行業(yè)的前途。業(yè)內(nèi)都將此次核查稱為“風(fēng)暴”，但問題在于，風(fēng)暴到底能夠持續(xù)多長時間？尤其是在臨床試驗造假已經(jīng)形成了利益鏈條的背景下，如果沒有制度化的法律法規(guī)鞏固成果，等這陣風(fēng)過去了，或許一切又將恢復(fù)往常。那樣的話，無論是他的公司，還是民眾的用藥安全，都將再次處在風(fēng)險之下。

在給其他藥企監(jiān)察員做培訓(xùn)時，蔡緒柳經(jīng)常會給聆聽者拋出一個問題：“大家要肩負(fù)起自身的責(zé)任，要捫心自問，如果未來有一天，你在藥店看到經(jīng)你之手監(jiān)查過的藥品，你是會和朋友說：‘這個藥當(dāng)時是我做的臨床試驗監(jiān)查，請放心使用，還是勸朋友：‘千萬不要購買這個藥？”