胎兒非免疫性水腫臨床指南

中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會胎兒醫(yī)學學組

胎兒水腫是指胎兒軟組織水腫及體腔積液，超聲表現(xiàn)為2處及2處以上的胎兒體腔異常積液，包括胸腔積液、腹腔積液、心包積液及皮膚水腫（皮膚厚度＞5 mm）［1］，臨床其他常用的輔助超聲指標還有胎盤增厚（孕中期胎盤厚度≥4 cm［2，3］）和羊水過多。胎兒水腫分為免疫性水腫和非免疫性水腫（nonimmune hydrops fetalis，NIHF）2種，其中 NIHF占 90% 以上，發(fā)生率為 （1～3）／（1700～3000）［4-6］。由于早中孕期的很多水腫胎兒在得到診斷前已胎死宮內(nèi)，因此實際發(fā)生率可能更高［7］。NIHF的病因較為復雜，需要制定個性化臨床診斷及治療流程；同時胎兒水腫會伴隨嚴重的妊娠并發(fā)癥，臨床處理較為困難。本指南依據(jù)循證醫(yī)學的證據(jù)，對NIHF的病因、孕期診斷流程、孕期母體并發(fā)癥的處理、可能提供的宮內(nèi)干預及圍產(chǎn)期處理進行闡述，為臨床醫(yī)生提供幫助和指導。本指南證據(jù)推薦等級見表1。

表1 證據(jù)推薦等級及解釋

問題1：如何對胎兒水腫分類？

臨床發(fā)現(xiàn)胎兒水腫后，首先要區(qū)分是免疫性水腫還是NIHF。免疫性水腫通常指母胎血型不合引起的胎兒水腫，因母體對來自其配偶的抗原發(fā)生同種異體免疫反應，從而產(chǎn)生抗體，該抗體又通過胎盤傳遞給胎兒，使胎兒發(fā)生溶血、水腫甚至宮內(nèi)死亡，其中Rh血型不合最為常見。近年來，隨著抗D免疫球蛋白的廣泛使用、大腦中動脈血流速度用于評估胎兒宮內(nèi)貧血技術(shù)的推廣及宮內(nèi)輸血技術(shù)的發(fā)展，免疫性水腫胎兒的預后得到很大改善［8，9］。NIHF是指排除免疫性水腫之后，由其他原因引起的胎兒水腫，但其中的一些特殊情況不在此指南中討論，包括：①孕早期頸項透明層增厚及頸部水囊瘤（將在孕期超聲遺傳標志物相關(guān)指南中討論）；②單絨毛膜雙胎特殊并發(fā)癥中的一胎水腫，如雙胎輸血綜合征Ⅳ期或動脈反向灌注序列中泵血兒水腫等（將在雙胎妊娠指南或相關(guān)共識中進行討論）。

問題2：NIHF的病因？

NIHF最常見的病因包括：胎兒心血管系統(tǒng)異常、染色體異常、血液系統(tǒng)異常、胎兒心血管系統(tǒng)以外的其他結(jié)構(gòu)異常（特別是胸廓異常）、先天性感染、胎盤異常以及遺傳代謝性疾病等，見表2。具體病因如下：①心血管系統(tǒng)異常：占20%，是NIHF最常見的病因［10］。通常預后較差，報道的胎兒和新生兒死亡率高達92%［11］。②染色體異常：在 NIHF的病因中約占13%。產(chǎn)前NIHF最常見的原因為染色體非整倍體異常，發(fā)生胎兒水腫的孕周較早［4，12，13］。水腫胎 兒 一 旦 合 并 染 色 體 異 常，結(jié) 局 往往很差。③胎兒貧血：包括先天遺傳性（如血紅蛋白病）以及后天獲得性（如胎母輸血等）貧血。在血紅蛋白病中，最常見病因為α-地中海貧血導致的巴氏水腫胎，預后較差。其他原因引起的胎兒貧血，可能通過宮內(nèi)輸血術(shù)改善妊娠結(jié)局。④感染性因素：如巨細胞病毒、弓形蟲、梅毒、細小病毒B19感染等，占全部病因的 5%～10%［5，10，14，15］。⑤胎兒其他結(jié)構(gòu)異常：如胸腔異常，常見的肺部病變是先天性肺氣道畸形（congenital pulmonary airway malformation，CPAM），原稱為先天性肺囊腺瘤樣畸形（congenital cystic adenomatoid malformation of lung，CCAM ），并發(fā)水腫者預后較差［16］；此外少見的病因還包括泌尿道及消化道結(jié)構(gòu)異常。⑥胎兒腫瘤：包括淋巴管瘤、血管瘤、畸胎瘤（骶尾部、咽部等）以及神經(jīng)母細胞瘤［11，17，18］，一些腫瘤由于血液供應極其豐富，可導致胎兒高輸出量性心功能衰竭，引起胎兒水腫。⑦胎盤與臍帶病變：包括胎盤絨毛膜血管瘤、臍帶血管黏液瘤、臍血管動脈瘤、臍靜脈血栓、臍靜脈扭轉(zhuǎn)、臍帶真結(jié)和羊膜束帶［6，11，18］。⑧先天性代謝缺陷及其他遺傳因素：占NIHF病因的1%～2%，最典型的是溶酶體貯積?。?9，20］，這些疾病多數(shù)為常染色體隱性遺傳病，盡管在所有NIHF病因中所占比例不高，但有較高的再發(fā)風險。Noonan綜合征和多發(fā)性翼狀胬肉綜合征等遺傳綜合征也與NIHF相關(guān)。

表2 非免疫性水腫的常見病因

問題3：如何理解NIHF的病理生理學機制？

NIHF的發(fā)生機制與水腫的病因密切相關(guān)，是各種病因引起的疾病的終末期表現(xiàn)。NIHF的可能機制包括：心臟結(jié)構(gòu)異常時右心壓力增加，導致中心靜脈壓增加；肺部占位性病變引起動靜脈血流受阻；胎兒心律失常引起心室舒張期充盈不足；肝靜脈充血引起肝功能異常及白蛋白合成減少；宮內(nèi)感染導致毛細血管滲透性增加；貧血引起高輸出量性心臟功能衰竭、髓外造血及肝功能異常；淋巴管發(fā)育異常及淋巴管梗阻導致水囊瘤；先天性腎病導致滲透壓降低等。以上這些異常會引起血管與組織間隙之間體液分布的不平衡，組織間隙體液增加或淋巴液回流減少［21］。

問題4：NIHF的預后如何？

胎兒水腫的預后取決于水腫的具體病因及發(fā)生孕周。在胎兒有存活能力之前，無論何種病因?qū)е碌奶核[，預后多不良。24周前診斷為NIHF的病例中，約50% 的病因是染色體非整倍體異常，預后極差。在不合并染色體異常的病例中，存活率也＜50%［13］。

問題5：如何制定NIHF的診斷、鑒別診斷及評估流程？

胎兒水腫的診斷及鑒別診斷過程是尋找胎兒水腫可能病因的過程（表3）。一旦發(fā)現(xiàn)胎兒水腫，應詳細收集病史，特別是種族背景和家族遺傳性疾病史、有無近親結(jié)婚、近期母體感染或藥物治療情況、不良孕產(chǎn)史等。

超聲是胎兒水腫的首選檢查。在進行詳細超聲檢查的過程中，應牢記引起NIHF的已知病因。許多胎兒疾病、臍帶及胎盤疾病 （如胎盤血管瘤 ）都是在最初的超聲檢查中做出診斷或予以排除的。胎兒心臟異常（包括心臟結(jié)構(gòu)異常和心律失常）和骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常、胎兒胸腹腔占位性病變等都很容易通過超聲進行診斷。應評估大腦中動脈血流收縮期峰值流速（middle cerebral artery-peak systolic velocity，MCA-PSV）來篩查胎兒嚴重貧血，同時應監(jiān)測靜脈導管等其他多普勒血流指標，建議行胎兒心臟超聲檢查。磁共振檢查對于排除一些胎兒腫瘤（如Gallen血管瘤、胸腔縱隔占位性病變、骶尾部腫瘤）有一定價值。

對于母體的初步檢查應包括引起免疫性水腫的相關(guān)因素的檢查：血型和間接Coombs試驗。此外還應包括血紅蛋白病篩查、母血中查找胎兒紅細胞的Kleihauer-Betke（K-B）試驗、梅毒滴度檢測、細小病毒和 TORCH ［toxoplasma（弓形蟲）、others（其他）、rubella（風疹病毒）、cytomegalovirus（巨細胞病毒）、herpes（單純皰疹病毒）］感染等檢查。因胎兒水腫可能會伴隨妊娠期并發(fā)癥，如鏡像綜合征、子癇前期等，應同時行母體生命體征檢查及常規(guī)生化、尿蛋白的檢測。

絕大多數(shù)NIHF病例都應行胎兒遺傳學檢測。通過染色體熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH），能夠快速診斷主要的染色體非整倍體異常，如 T21［21-三體（trisomy 21）］、T18［18-三體（trisomy 18）］、T13［13-三體（trisomy 13）］及45，X。目前應用最多的是染色體微陣列（chromosomal microarray，CMA）技術(shù)，檢測是否存在基因組的微缺失或微重復綜合征。隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，二代測序技術(shù)［如外顯子測序、基因組合（gene panel）］也被運用到胎兒水腫的病因?qū)W檢測中，特別是不明原因的復發(fā)性水腫病例。對于反復發(fā)生胎兒水腫的患者，在排除免疫性貧血所致水腫后，要高度考慮單基因疾病所致水腫，由于父母雙方均為隱性基因攜帶者，每次生育均有25% 的概率再次妊娠水腫胎兒。當懷疑存在感染時，在介入性產(chǎn)前診斷操作的同時可取羊水或臍血樣本送病原學檢查。如獲得胎兒血液樣本，可送檢用于其他檢查，如全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)，以排除胎兒貧血或血小板減少癥。如行胎兒胸腔穿刺術(shù)或?qū)Ч芤餍g(shù)，可同時行胸水常規(guī)檢查及淋巴細胞分類。

產(chǎn)后或死胎組織的檢查易被忽略。胎兒娩出后應行胎盤臍帶的病理檢查及細菌培養(yǎng)。應仔細檢查新生兒或死胎外觀并拍照存檔。應留取足夠的胎兒組織保存至標本庫以備進一步行病因?qū)W檢查。水腫胎兒分娩前應該聯(lián)系好兒科醫(yī)師，充分做好新生兒復蘇準備。新生兒應被送到NICU進行進一步的病因探究及治療。

問題6：需要注意哪些與NIHF相關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥？

雖然NIHF指的是胎兒或新生兒的一種病理狀態(tài)，但其有時會合并一些產(chǎn)科的并發(fā)癥。其中最常見的并發(fā)癥包括羊水過多、巨大兒、妊娠期高血壓疾病、母體的嚴重貧血、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、產(chǎn)傷、胎盤殘留或胎盤娩出困難等［22，23］。治療羊水過多時，通常使用前列腺素抑制劑，且經(jīng)常需要反復行羊水減量術(shù)，因此應注意醫(yī)源性藥物使用及介入性操作導致的胎兒動脈導管早閉、胎膜早破、胎盤早剝、感染等并發(fā)癥的風險。

表3 非免疫水腫的診斷流程

鏡像綜合征是胎兒水腫特有的少見母體并發(fā)癥，發(fā)生率不詳。其特點是不同程度的母體水腫、伴或不伴高血壓、蛋白尿等。鏡像綜合征通常不是一開始就存在，常常發(fā)生于胎兒水腫保守治療的過程中，其典型的母體癥狀包括體重增加和水腫，母體水腫大多數(shù)局限在雙下肢，但隨著體重增加和血管容量擴張也可能進展為全身性水腫［24］。除此之外，還可表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、進行性呼吸短促、羊水過多、皮膚瘙癢、少尿、頭痛、視覺改變等。文獻報道，鏡像綜合征母體高血壓的發(fā)生率為60%，蛋白尿的發(fā)生率為42.9%，肺水腫的發(fā)生率為21.6%［25］，發(fā)病孕周為19～34周，平均（26.78±3.44）周［25］。鏡像綜合征有時與子癇前期臨床表現(xiàn)相似，鑒別要點為鏡像綜合征可發(fā)生在胎兒水腫出現(xiàn)的任何孕周，主要與血液稀釋有關(guān)，表現(xiàn)為非貧血性的血紅蛋白及血細胞容積下降；而子癇前期主要起因于全身小動脈痙攣，與血液濃縮有關(guān)，表現(xiàn)為血細胞容積升高。在胎盤方面，子癇前期的胎盤較小，病理檢查常提示呈栓塞性改變；而鏡像綜合征胎盤表現(xiàn)為水腫，胎盤病理可見絨毛水腫。鏡像綜合征的診斷前提為胎兒存在水腫，而子癇前期的胎兒多數(shù)表現(xiàn)為生長受限［26］。除非存在有效手段能緩解胎兒水腫，多數(shù)學者認為出現(xiàn)鏡像綜合征后不建議繼續(xù)妊娠［27，28］。有報道細小病毒引起胎兒水腫后并發(fā)的母體鏡像綜合征可以是自限性的，當胎兒水腫緩解后，母體鏡像綜合征也能得到緩解［29］。也有報道嚴重的胎兒貧血導致胎兒水腫后，繼發(fā)母體鏡像綜合征，經(jīng)胎兒宮內(nèi)輸血后，母體和胎兒的水腫均得到緩解［30］。

問題7：針對NIHF胎兒，如何進行宮內(nèi)干預？

NIHF宮內(nèi)干預的目的是防止胎兒病情在宮內(nèi)進一步惡化，為出生后診治贏得時機，同時避免母體出現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥。水腫胎兒是否需要宮內(nèi)干預與其病因有關(guān)，一些病因引起的胎兒水腫可以在宮內(nèi)進行相應的治療，包括胎兒貧血、嚴重的胎兒心律失常和胸腔積液等［31-35］，見表4。

對于胎兒快速性心律失常合并胎兒水腫，Strizek等［36］在2016年的研究中指出，通過母體口服氟卡尼或地高辛，以及兩者聯(lián)合用藥能夠使室上性心動過速的胎兒成功復律，該研究18例心源性水腫胎兒中，13例成功復律。Schrey等［31］的回顧性研究針對11例并發(fā)胎兒水腫的先天性肺囊腺瘤病例（大囊泡型）進行了宮內(nèi)干預，胎兒均有較大的胸腔占位并伴有縱隔移位，宮內(nèi)手術(shù)放置了胎兒胸腔羊膜腔引流管，有1例在放置引流管術(shù)后宮內(nèi)死亡，其余10例均期待至足月分娩，平均分娩孕周38.2周。

宮內(nèi)干預可以改善某些胎兒水腫的預后，但在實施宮內(nèi)干預前需要仔細評估是否存在相應的指征，權(quán)衡宮內(nèi)干預給母體和胎兒可能帶來的風險與益處，和患者進行充分的溝通。這些評估應當由專業(yè)的胎兒醫(yī)學團隊做出，并在有資質(zhì)的胎兒醫(yī)學中心進行宮內(nèi)干預手術(shù)。

表4 常見的非免疫性胎兒水腫的宮內(nèi)干預［31-35］

問題8：如何對NIHF胎兒進行產(chǎn)前監(jiān)護？

產(chǎn)前胎兒監(jiān)護的目的是通過各種監(jiān)測手段及時發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)健康情況的惡化，便于決定分娩時機。對于NIHF胎兒，產(chǎn)前胎兒監(jiān)護并不能顯著改善圍產(chǎn)兒結(jié)局，相應監(jiān)護的指征通常也是相對的［37］，但目前并沒有足夠證據(jù)明確何時需要進行胎兒監(jiān)護。建議按照每個病例的病因?qū)W特點、病理生理機制和產(chǎn)前產(chǎn)后擬定的診療計劃，為水腫胎兒制定個性化監(jiān)護措施，旨在使胎兒通過產(chǎn)前監(jiān)護在宮內(nèi)受益。

出現(xiàn)以下情況時，可考慮NIHF胎兒的產(chǎn)前監(jiān)護：①NIHF的病因是非致死性的；②胎兒已經(jīng)達到有足夠生機的孕周；③監(jiān)護的結(jié)果能夠指導計劃性分娩。在上述情況下，當胎兒監(jiān)護提示胎兒病情惡化時，應盡快終止妊娠。表4所列NIHF的干預指征均是產(chǎn)前胎兒監(jiān)護的指征。

當針對水腫胎兒進行宮內(nèi)干預后，水腫無法消退，則預示預后往往較差。如果胎兒水腫的病因不明，則針對胎兒的預后咨詢應當謹慎，需要告知目前治療方案的局限性。針對此類胎兒，產(chǎn)前監(jiān)護并沒有明確的禁忌證，仍然可以考慮進行相關(guān)的胎兒監(jiān)護。多學科咨詢可以協(xié)助孕婦夫婦雙方了解胎兒出生后的預后［34，38］。

問題9：水腫胎兒娩出前是否需要應用糖皮質(zhì)激素？

目前尚沒有研究支持產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療能夠改善NIHF胎兒的預后，也無證據(jù)證實應用糖皮質(zhì)激素會對水腫胎兒產(chǎn)生不利影響。在2項回顧性研究中，產(chǎn)前接受糖皮質(zhì)激素治療的胎兒在新生兒存活率方面沒有得到明顯改善［39，40］。這可能是由于胎兒水腫是病理生理發(fā)展過程中的晚期階段，且早產(chǎn)率高，本身就存在非常高的患病率與死亡率。目前認為，如果在孕24～34周對水腫胎兒進行了宮內(nèi)干預，需酌情考慮在適當時機使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟。

問題10：如何制定NIHF的娩出時機？

NIHF胎兒娩出的時機需要從母體及胎兒兩方面考慮。母體方面：胎兒水腫的整體預后不佳，當母體出現(xiàn)并發(fā)癥需要終止妊娠時，則不需要過多考慮胎兒結(jié)局。尤其是在母體出現(xiàn)鏡像綜合征時，建議終止妊娠［41］。胎兒方面：引起胎兒水腫的病因多樣，預后存在不確定性。發(fā)生在孕晚期的胎兒水腫，若繼續(xù)妊娠則盡可能延長妊娠孕周，以提高圍產(chǎn)兒存活率。

問題11：如何選擇NIHF的分娩方式？

NIHF分娩方式的選擇基于對胎兒水腫病因的判斷、是否有救治的可能、孕婦自身狀況及家庭對胎兒的期望值等。除外產(chǎn)科因素，由于胎兒水腫的整體預后不良，當孕婦及家庭對胎兒的態(tài)度為順其自然時，陰道分娩是最適宜的分娩方式。當評估胎兒水腫有治愈可能，而產(chǎn)前胎兒監(jiān)測（如胎心監(jiān)護、多普勒血流評估等）提示胎兒宮內(nèi)情況惡化，或胎兒過大可能增加難產(chǎn)的發(fā)生風險時，可適當放寬剖宮產(chǎn)指征。

問題12：NIHF胎兒娩出后應進行哪些評估？再發(fā)風險如何？

胎兒娩出后需要進行詳細體檢和各項相關(guān)檢查，包括遺傳學診斷、心臟超聲、X射線檢查、胎盤病理檢查等，并保留胎兒血液或組織樣本以備進一步的分子生物學診斷。如發(fā)生新生兒死亡，則強烈建議尸檢［42］。對于復發(fā)性不明原因的胎兒水腫，可轉(zhuǎn)診到產(chǎn)前診斷中心進行專業(yè)的遺傳咨詢，必要時提供二代測序技術(shù)排查罕見的單基因遺傳病。胎兒水腫的病因?qū)W研究對于向孕婦及家屬咨詢再發(fā)風險有重要意義。胎兒水腫病因不明時，咨詢再發(fā)風險十分困難。有胎兒水腫史的孕婦再次妊娠時，仍需要加強對胎兒的監(jiān)測。

本指南撰寫人

孫路明、衛(wèi)星、鄒剛、楊穎俊、周奮翮（上海市第一婦嬰保健院 同濟大學附屬第一婦嬰保健院）

參與本指南討論的專家（按姓氏拼音順序）

邊旭明（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、陳敏（廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院）、陳敦金（廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院）、陳功立［陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（西南醫(yī)院）］、段濤（上海市第一婦嬰保健院 同濟大學附屬第一婦嬰保健院）、高勁松（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、古航（第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院）、顧圓圓（南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院）、賀晶（浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、胡婭莉（南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院）、李東至（廣州市婦女兒童中心）、李俊男（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、李笑天（復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、廖燦（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心）、劉彩霞（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）、劉俊濤（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、劉興會（四川大學華西第二醫(yī)院）、盧彥平（中國人民解放軍總醫(yī)院）、羅小平（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）、漆洪波（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、孫麗洲（江蘇省婦幼保健院）、孫路明（上海市第一婦嬰保健院 同濟大學附屬第一婦嬰保健院）、孫瑜（北京大學第一醫(yī)院）、王欣（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）、王謝桐（山東大學附屬省立醫(yī)院）、魏瑗（北京大學第三醫(yī)院）、溫弘（浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、肖梅（湖北省婦幼保健院）、熊鈺（復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、楊慧霞（北京大學第一醫(yī)院）、余海燕（四川大學華西第二醫(yī)院）、俞鋼（廣東省婦幼保健院）、趙揚玉（北京大學第三醫(yī)院）、周祎（中山大學附屬第一醫(yī)院）、朱寶生（云南省第一人民醫(yī)院）、鄒麗（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院）

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