肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致的胃腸結(jié)構(gòu)和功能改變及其臨床表現(xiàn)

尚祉胤，楊敬貌，陳麗萍，劉 敏，程 開，李耀華，艾迎春，程計林

(1 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化科，黑龍江 佳木斯 154000； 2 上海市公共衛(wèi)生臨床中心 消化科，上海 201500；3 溫州醫(yī)科大學(xué)，浙江 溫州 325000； 4 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，上海 201500)

肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致的胃腸結(jié)構(gòu)和功能改變及其臨床表現(xiàn)

尚祉胤1，2，楊敬貌3，陳麗萍2，劉 敏1，程 開1，李耀華4，艾迎春1，程計林2

(1 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化科，黑龍江 佳木斯 154000； 2 上海市公共衛(wèi)生臨床中心 消化科，上海 201500；3 溫州醫(yī)科大學(xué)，浙江 溫州 325000； 4 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，上海 201500)

臨床上高達80%的肝硬化門靜脈高壓患者存在不同程度胃腸癥狀，這與肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致的胃腸結(jié)構(gòu)改變、胃腸功能失調(diào)及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)改變有關(guān)?；仡櫫烁斡不T靜脈高壓對胃腸結(jié)構(gòu)改變、胃腸功能失調(diào)及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)改變的影響，以及這些改變所導(dǎo)致的消化道臨床表現(xiàn)，提示對肝硬化門靜脈高壓胃腸結(jié)構(gòu)改變進行研究，可以有效地預(yù)防和治療肝硬化的并發(fā)癥，改善胃腸癥狀；另外，對胃腸功能進行調(diào)節(jié)，可改善患者癥狀，有助于延緩肝硬化進展，建議定期內(nèi)窺鏡評估肝硬化患者胃腸黏膜和血管的改變，有助于早期治療和減少并發(fā)癥。

肝硬化; 門靜脈壓; 胃腸道; 綜述

1 肝硬化門靜脈高壓胃腸道結(jié)構(gòu)改變與臨床表現(xiàn)

1.1 胃腸黏膜改變 臨床上高達80%的肝硬化患者存在不同程度胃腸癥狀[1]。胃黏膜表現(xiàn)主要為門靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)，發(fā)病率約20%～98%，內(nèi)鏡下胃黏膜呈馬賽克樣改變，紅斑、灰褐色斑等，以近端胃分布為特征，巴韋諾會議共識[2-3]將PHG分為輕度和重度。肝硬化門靜脈高壓的消化性潰瘍發(fā)病率為10%或更高，與Child-Pugh評分呈正相關(guān)，且有更高的出血風(fēng)險和復(fù)發(fā)率[4]。

膠囊內(nèi)鏡的發(fā)展，使門靜脈高壓性小腸病得到廣泛認(rèn)識，黏膜主要為炎癥樣改變，如水腫、充血、紅斑、質(zhì)脆、顆粒樣改變和炎癥性息肉等[5-6]，大約50%的肝硬化門靜脈高壓患者有十二指腸損傷，如紅斑、糜爛、潰瘍、毛細血管擴張和絨毛異常[7]。病理改變有黏膜充血、絨毛減少、固有層淋巴細胞浸潤、上皮細胞異型、腺體細圓齒樣改變、毛細血管擴張、血管壁增厚、肌纖維增生、新生血管及血管內(nèi)纖維蛋白栓[5]。

門靜脈高壓性腸病發(fā)病率約25%～70%[2]，黏膜改變和PHG、門靜脈高壓性小腸病相似，為黏膜水腫、紅斑、顆粒改變、質(zhì)脆和血管病變[8]。病理改變?yōu)轲つっ氀軘U張伴增厚的血管壁，固有層水腫、輕度慢性淋巴細胞和單核細胞浸潤[2]。

門靜脈高壓胃腸黏膜上皮的改變是胃腸癥狀的重要發(fā)病基礎(chǔ)，如食欲不振、腹痛、腹脹、便秘、腹瀉等，而具有生命危險的癥狀即消化道出血，嚴(yán)重程度并不低于食管胃靜脈曲張出血，約2%～12%的PHG發(fā)生急性消化道出血，10%因慢性失血而導(dǎo)致貧血[2-3]。消化性潰瘍是上消化道出血的最常見原因[9]，門靜脈高壓除外靜脈曲張出血后，消化性潰瘍是出血的主要原因，其中胃潰瘍64%，十二指腸潰瘍20%，胃十二指腸潰瘍4%[3]。不明原因消化道出血以貧血為主要表現(xiàn)，門靜脈高壓性小腸病可出現(xiàn)貧血、黑便、便血、吐血或無癥狀，也可發(fā)生致命的靜脈曲張出血[5]，是不明原因消化道出血的重要病因。門靜脈高壓性腸病可導(dǎo)致下消化道慢性失血導(dǎo)致貧血，但多無癥狀，出血并不常見[2,8]。因為門靜脈高壓可導(dǎo)致全消化道黏膜病變，在消化道出血后，應(yīng)用內(nèi)窺鏡評估全消化道黏膜病變情況，減少漏診；另外，黏膜病變?nèi)鄙偬禺愋裕杞Y(jié)合病史，作出內(nèi)鏡診斷，同時需和一般性炎癥、潰瘍等相鑒別。

1.2 胃腸血管改變

肝硬化門靜脈高壓的胃腸血管病變累及全消化道[4]，主要為門體側(cè)支循環(huán)建立，分為食管胃底靜脈曲張和異位靜脈曲張，包括十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸、膽囊、膽管、子宮、橫隔膜等[8-10]。

1.2.1 食管胃靜脈曲張 約50%的肝硬化患者發(fā)生食管胃靜脈曲張，胸段食管靜脈主要通過奇靜脈和半奇靜脈系統(tǒng)分流，與上腔靜脈交通，部分從支氣管和肺靜脈分流；腹部食管靜脈經(jīng)門靜脈分支-胃左靜脈(left gastric vein，LGV)，部分通過膈上、膈下靜脈注入下腔靜脈(inferior vena cava，IVC)，LGV引流食管-賁門大部分，部分胃底，78%的患者LGV與奇靜脈和上腔靜脈交通，12%引流入IVC[10]。

胃靜脈曲張根據(jù)部位分為賁門或胃底靜脈曲張，來源于LGV、胃短靜脈和胃后靜脈血液，而LGV前支的黏膜下分支形成賁門靜脈曲張，和食管下段靜脈曲張相連，孤立的胃靜脈曲張和胃網(wǎng)膜靜脈有關(guān)，位于胃體部；胃分流支直接或間接注入門靜脈：胃短靜脈引流胃底部入脾靜脈，左胃網(wǎng)膜靜脈沿大彎側(cè)入脾靜脈，右胃網(wǎng)膜靜脈沿右側(cè)大彎入腸系膜上靜脈，LGV、右胃靜脈沿小彎入門靜脈；84%的胃靜脈曲張通過食管靜脈曲張和上腔靜脈相連，大部分胃靜脈曲張經(jīng)胃腎分流(80%～85%)入IVC，很少通過腰升靜脈和椎靜脈叢注入奇靜脈；脾腎分流，類似于血液直接從LGV后支分流入食管周圍靜脈和奇靜脈，不伴食管靜脈曲張[10]。

1.2.2 異位靜脈曲張 異位靜脈曲張主要分為以下幾種:(1)十二指腸靜脈曲張，占門靜脈高壓靜脈曲張的1%～3%，通過胰十二指腸靜脈入腸系膜上靜脈，注入門靜脈系統(tǒng)，可通過Retzius靜脈(右腎靜脈、性腺靜脈、右腎上腺靜脈、右膈下靜脈等)與IVC交通，還可經(jīng)黏膜下靜脈和腰升靜脈注入上腔靜脈；(2)空回腸靜脈曲張和十二脂腸靜脈曲張類似，通過腸系膜上靜脈注入門靜脈系統(tǒng)，通過Retzius靜脈和IVC交通；(3)結(jié)腸靜脈曲張多發(fā)生在回盲部和乙狀結(jié)腸，右半結(jié)腸由腸系膜上靜脈的分支分流，余結(jié)腸由腸系膜下靜脈分流，主要經(jīng)Retzius靜脈和IVC交通；(4)直腸靜脈曲張經(jīng)直腸上靜脈注入腸系膜下靜脈連接門靜脈系統(tǒng)，經(jīng)直腸外靜脈叢穿過肌層和直腸內(nèi)靜脈叢相接，經(jīng)髂內(nèi)靜脈、直腸下靜脈和IVC交通[10]。

門體分流是門靜脈高壓的代償機制，在有效減輕壓力的同時，逐漸導(dǎo)致門體血流的重新分布，最終出現(xiàn)肝硬化失代償?shù)呐R床并發(fā)癥：(1)靜脈曲張出血是門體分流最重要的臨床急性并發(fā)癥，病死率為10%～20%，而且?guī)缀?5%的出血來自胃食管靜脈曲張[11]。靜脈曲張出血的年發(fā)病率約5%～15%，盡管目前有良好的胃鏡診斷和胃鏡下止血治療措施，如套扎和硬化劑注射治療等，但出血后的6周病死率仍高達20%[12]，因此有必要對肝硬化患者進行門靜脈壓力測定和內(nèi)窺鏡下全消化道血管評估，制訂最佳的預(yù)防和治療方案，減少靜脈曲張出血的病死率。異位靜脈曲張出血是消化道出血的少見原因，占靜脈曲張出血的5%[8]，常規(guī)內(nèi)鏡檢查未發(fā)現(xiàn)食管胃靜脈曲張出血，應(yīng)考慮異位靜脈曲張出血的可能，減少漏診。(2)肝性腦病是門體分流的致死性并發(fā)癥，由于門體分流，門靜脈血流增加，代謝產(chǎn)物可直接進入體循環(huán)，同時肝臟缺血，導(dǎo)致肝功能受損，解毒功能下降，大約50%的肝硬化患者發(fā)生肝性腦病[11，13]，因此臨床如何保存殘余肝功能和減輕門靜脈高壓是預(yù)防肝性腦病的重要問題。(3)肝硬化患者門靜脈血流速顯著低于健康者，且伴高凝狀態(tài)，可能是門靜脈血栓的最重要原因，發(fā)病率約5%～20%，這可加重門靜脈高壓[14]；高凝狀態(tài)也是腸系膜靜脈血栓的重要原因，可導(dǎo)致腸系膜缺血[15]，引起腹痛、黑便、出血等，因此門靜脈高壓伴不可解釋的腹痛或出血，當(dāng)考慮腸系膜靜脈血栓，可選擇血管造影檢查并介入溶栓或抗凝治療；(4)門靜脈高壓可致內(nèi)臟血管擴張，循環(huán)血量增加，是形成腹水的重要原因，因此治療腹水應(yīng)針對門靜脈壓和循環(huán)血量采取措施。

1.3 腸道屏障的變化

1.3.1 機械屏障 門靜脈高壓可通過促使腸壁水腫膨脹導(dǎo)致細胞間隙增寬，影響腸道屏障的完整性[1]。未經(jīng)治療的門靜脈高壓患者與接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療的患者相比，腸道通透性明顯升高[16]。血循環(huán)中存在的大量NO發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致細胞骨架改變和細胞損傷，破壞腸道上皮細胞緊密連接[7]。腸道緊密連接由孔道蛋白結(jié)構(gòu)構(gòu)成，而肝硬化門靜脈高壓患者孔道蛋白claudin-2表達增加，occludin 和claudin-1顯著減少，可能與體內(nèi)內(nèi)毒素水平有關(guān)[1]，部分解釋了肝硬化腸道通透性增加的原因[17]。

1.3.2 生物屏障 腸道細菌過度生長、運動障礙、屏障功能受損等，是細菌易位的常見原因[1]。當(dāng)潘氏細胞抗菌防御能力下降，更易發(fā)生細菌易位[18]，加上腹水治療，易發(fā)生自發(fā)性腹膜炎[19-20]。Kim等[21]認(rèn)為腸道通透性增加預(yù)示著肝硬化腹腔細菌感染。脂多糖結(jié)合蛋白被認(rèn)為是有嚴(yán)重細菌感染風(fēng)險的有效生物標(biāo)志物，伴有腹水的肝硬化患者脂多糖結(jié)合蛋白水平顯著高于無腹水的肝硬化患者[16]。

1.3.3 免疫屏障 肝硬化患者體內(nèi)細菌過度生長，腸道細菌代謝物、內(nèi)毒素、細菌DNA導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的激活[17]，可誘發(fā)肝性腦病發(fā)生[22]。肝臟內(nèi)毒素的清除減少，而腸道細胞因子分泌增加，如致敏性內(nèi)毒素、巨噬細胞釋放NO和促炎癥細胞因子，如TNFα和IL-6[16]，可進一步破壞腸道免疫功能，也預(yù)示著肝臟疾病的進展[17,23-24]。此外分泌性IgA下降也提示腸道免疫受損[16]。

腸道屏障功能受損，除了出現(xiàn)腸道吸收和運動功能異常外，最重要的是滲透性增加和細菌異位，導(dǎo)致腸道毒素吸收增加和細菌感染，出現(xiàn)肝性腦病和自發(fā)性細菌性腹膜炎，常引起患者死亡。可見保證腸道屏障的完整性可以改善臨床癥狀和預(yù)后，目前臨床常用的有谷氨酰胺、益生菌、五羥色胺受體激動劑等，但都存在局限性，如何更好的保護腸道屏障仍有待研究。另外，應(yīng)合理使用抗生素，在有效治療感染的同時，預(yù)防和減少腸道菌群紊亂。

2 肝硬化門靜脈高壓胃腸功能異常與臨床表現(xiàn)

2.1 食管運動功能異常 主要是食管下端括約肌功能異常，Schechter等[25]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化伴食管靜脈曲張患者胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)發(fā)病率為37%，且80%的患者為夜間反流，另外腹水和NO可能是GERD的重要原因。國內(nèi)學(xué)者[26]對無靜脈曲張肝硬化患者下端括約肌功能進行了研究，發(fā)現(xiàn)食管下端括約肌壓、收縮振幅、收縮持續(xù)時間、收縮速度顯著低于對照組(P<0.05)，并發(fā)現(xiàn)混合酸和膽汁反流是GERD主要的反流模型，而且Child B、C級反流發(fā)生率高于Child A級，食管下端括約肌壓力和Child-Pugh評分呈負相關(guān)。

2.2 胃運動功能異常

2.2.1 胃容受性改變 21例酒精性肝硬化患者的超聲研究[1]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者食物誘發(fā)的胃容受性舒張與對照組相比顯著減少；15例肝硬化伴腹水患者單光子發(fā)射計算機斷層顯像研究[1]顯示，肝硬化腹水患者胃容受性舒張受損，大量穿刺腹水后，容受性改善，飲食攝取增加，提示肝硬化腹水可能是胃容受性受損的原因；然而，胃恒壓器檢測了16例無腹水的肝硬化患者，卻顯示食物誘導(dǎo)的胃容受性舒張增加[1]。因此，目前肝硬化對胃容受性的影響仍不十分清楚。

2.2.2 胃排空 Sharma等[27]應(yīng)用超聲對門靜脈高壓兒童胃排空研究證實胃排空延遲，高達78%的肝硬化出現(xiàn)胃排空延遲，和肝臟疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，如Child-Pugh評分、膽紅素水平、凝血酶原時間，食管靜脈曲張，可出現(xiàn)消化不良、食欲減退、腹脹等癥狀。胃排空延遲還和餐后高血糖癥、高胰島素血癥及低饑餓素血癥有關(guān)[28]，在糖尿病和健康志愿者中發(fā)現(xiàn)，生理性高血糖癥可以減少胃排空，而血糖正常的高胰島素血癥也損傷胃和十二指腸蠕動，且延長胃排空[1]。

2.3 小腸運動功能異常 壓力檢測顯示肝硬化門靜脈高壓患者的小腸壓力波呈現(xiàn)高數(shù)量的成簇和頻繁的逆行傳播波[1]，小腸傳輸時間延長[29]。肝硬化腸道傳輸研究[28]發(fā)現(xiàn)，約35%的患者出現(xiàn)小腸停留時間延長。肝硬化患者小腸細菌過度生長[18]，顯示出更慢的小腸傳輸，研究[1]發(fā)現(xiàn)使用西沙比利加速口盲腸傳輸可使80%的肝硬化患者過度生長的細菌停止生長。因此，肝硬化延遲小腸傳輸可能誘導(dǎo)小腸細菌過度生長，引起腹痛和腹瀉癥狀。

2.4 胃腸吸收障礙 30%～41%的肝硬化患者存在嚴(yán)重的肌肉營養(yǎng)問題，呈現(xiàn)消瘦，而惡病質(zhì)是肝硬化的突出癥狀，對并發(fā)癥和病死率有不利影響，和生存率呈負相關(guān)[1]。肝硬化惡病質(zhì)原因：(1)炎癥反應(yīng)：如IL-1、IL-6、TNFα[16]，導(dǎo)致神經(jīng)性厭食、抑郁，蛋白分解代謝增加和胰島素抵抗；(2)吸收不良：肝臟合成功能障礙，肝硬化膽汁淤積，脂肪吸收失調(diào)，小腸局部絨毛萎縮、固有層及上皮淋巴細胞輕度浸潤，導(dǎo)致腸道吸收面積的減少[1]；(3)攝食減少：大腦色氨酸增加導(dǎo)致食欲減退[30]、腹水導(dǎo)致飽脹、低鹽飲食口味差、肝性腦病、消化道功能失調(diào)，以及升高的葡萄糖和餐后低饑餓素等[28]。

肝硬化門靜脈高壓胃腸功能異常是以胃腸結(jié)構(gòu)改變?yōu)榛A(chǔ)的，是影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后的重要原因。臨床上高達80%肝硬化患者存在不同程度胃腸癥狀[1]，如GERD可損傷食管下段黏膜，典型表現(xiàn)為反酸、燒心，可誘發(fā)急性食管靜脈曲張出血，導(dǎo)致死亡；胃排空延遲和容受性受損可導(dǎo)致早飽感、腹脹、上腹痛，可致消化不良；小腸傳輸延遲，可導(dǎo)致反復(fù)腹瀉和腹痛[28]，還可導(dǎo)致細菌過度生長和易位，誘發(fā)腹腔感染；營養(yǎng)吸收障礙導(dǎo)致嚴(yán)重惡病質(zhì)。其中，惡病質(zhì)是胃腸功能異常的最重要結(jié)果，嚴(yán)重的營養(yǎng)不良導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂，是發(fā)生肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥的重要因素，最終肝功能衰竭。因此，合理的調(diào)節(jié)胃腸功能，是肝硬化治療的重要組成部分，有助于改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。

3 肝硬化胃腸神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)異常

3.1 胃腸神經(jīng)調(diào)節(jié)改變 肝硬化自主神經(jīng)功能失調(diào)在胃排空延遲的病理生理中有一定作用[1]。胃電圖及心率變異分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)肝硬化患者胃腸運動減弱與自主神經(jīng)功能障礙密切相關(guān)[31]。電子顯微鏡觀察狗門靜脈高壓模型空腸和回腸壁內(nèi)神經(jīng)叢的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓可損傷腸壁內(nèi)神經(jīng)叢[32]。肝硬化鼠模型的免疫組化研究[33]顯示胃竇間質(zhì)細胞減少。迄今，有關(guān)肝硬化對胃腸神經(jīng)影響的數(shù)據(jù)較少，尚待進一步研究。

3.2 胃腸體液調(diào)節(jié)改變 胃電圖研究肝硬化胃腸激素與胃運動關(guān)系的結(jié)果顯示與健康對照組相比，肝硬化患者胃排空顯著延遲(P<0.01)，而胃泌素、促胰液素、胃動素、縮膽囊素和胰高血糖素顯著增加 (P<0.05)[34]。此外，肝硬化患者存在更高的胃泌素和消化性潰瘍的發(fā)病率[1]。Tang等[35]研究顯示，肝硬化患者血管活性腸肽、胃泌素增加，而胃動素下降，同時觀察到胃排空延遲。

4 總結(jié)

綜上所述，肝硬化通過影響胃腸道黏膜、血管、屏障結(jié)構(gòu)，以及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等方面影響胃腸功能，其中胃腸結(jié)構(gòu)改變是基礎(chǔ)。因此，一方面對肝硬化門靜脈高壓胃腸結(jié)構(gòu)改變進行研究，可以有效預(yù)防和治療肝硬化的并發(fā)癥，改善胃腸癥狀；另一方面，對胃腸癥狀進行調(diào)節(jié)，可改善患者癥狀，有助于延緩肝硬化進展，對門靜脈高壓胃腸結(jié)構(gòu)改變有著間接影響。因此，臨床中對于肝硬化患者，建議定期內(nèi)窺鏡評估胃腸黏膜、血管的改變，有助于早期治療和減少并發(fā)癥的發(fā)生。此外，胃腸神經(jīng)體液調(diào)節(jié)是否有助于改善胃腸癥狀和減輕肝硬化門靜脈高壓及并發(fā)癥的治療，有待進一步探索。

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引證本文：SHANG ZY,YANG JM,CHEN LP,et al.Changes in gastrointestinal structure and function caused by cirrhotic portal hypertension and related clinical manifestations[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):354-358.(in Chinese)

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(本文編輯：林 姣)

Changes in gastrointestinal structure and function caused by cirrhotic portal hypertension and related clinical manifestations

SHANGZhiyin,YANGJingmao,CHENLiping,etal.

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity,Jiamusi,Heilongjiang154000,China)

In clinical practice,up to 80% of patients with cirrhotic portal hypertension have varying degrees of gastrointestinal symptoms,which are associated with the changes in gastrointestinal structure,gastrointestinal dysfunction,and altered neurohumoral regulation.This article reviews the changes in gastrointestinal structure,gastrointestinal dysfunction,and altered neurohumoral regulation caused by cirrhotic portal hypertension,as well as the gastrointestinal clinical manifestations caused by such changes.It is pointed out that the research on the changes in gastrointestinal structure in cirrhotic patients with portal hypertension helps to effectively prevent and treat the complications of liver cirrhosis and improve gastrointestinal symptoms.In addition,the regulation of gastrointestinal function can improve patients′ symptoms and delay the progression of liver cirrhosis.Therefore,it is recommended to regularly evaluate the changes in gastrointestinal mucosa and vessels in patients with liver cirrhosis,in order to provide early treatment and reduce complications.

liver cirrhosis; portal pressure; gastrointestinal tract; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.034

2016-09-13；

2016-10-24。

尚祉胤(1987-)，男，主要從事肝臟相關(guān)胃腸病方面的研究。

程計林，電子信箱：chengjilin@shaphc.or；

艾迎春，電子信箱：15694548622@163.com。

R575.2

A

1001-5256(2017)02-0354-05