腸道菌群在肝膽疾病中的作用機制

韓美林 綜述，龔振華 審校

(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 普外科，上海 200240)

腸道菌群在肝膽疾病中的作用機制

韓美林 綜述，龔振華 審校

(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 普外科，上海 200240)

腸道菌群是人體最大的微生物群體，參與機體多種生理過程，腸道菌群紊亂與人類多種疾病有關(guān)。由于肝臟和胃腸道之間相互作用、相互影響，腸道菌群在肝膽疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。用宏基因組學(xué)研究能更全面更系統(tǒng)地了解腸道菌群特征及其對機體健康和疾病的影響。介紹了非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、肝細(xì)胞癌及自身免疫性肝病患者腸道菌群的變化及其相關(guān)作用機制的研究進(jìn)展。

腸桿菌科； 肝疾?。?膽道疾??； 基因組學(xué)； 綜述

1 宏基因組學(xué)概況

宏基因組學(xué)(metagenomics)又稱元基因組學(xué)、環(huán)境基因組學(xué)，是應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)對特定環(huán)境中全部微生物的遺傳物質(zhì)進(jìn)行研究，從而分析微生物群體遺傳特征、菌群多樣性，發(fā)現(xiàn)功能基因的新興學(xué)科領(lǐng)域[1]。自1998年Handelsman等[2]首次提出宏基因組學(xué)的概念以來，隨著高通量測序技術(shù)的普及，宏基因組學(xué)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于環(huán)境、農(nóng)業(yè)、工業(yè)、能源、食品、醫(yī)藥等各個領(lǐng)域。

腸道菌群是人體數(shù)量最多的微生物群體，早期腸道菌群研究以細(xì)菌分離培養(yǎng)為主，但是腸道微生物絕大多數(shù)是專性厭氧菌，因此傳統(tǒng)的細(xì)菌分離培養(yǎng)技術(shù)很難全面反映菌群整體結(jié)構(gòu)。而宏基因組學(xué)技術(shù)可從全基因組水平分析腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，從而更好地了解腸道菌群特征及其對人體健康和疾病的影響。

2 腸道菌群的組成及功能

人類胃腸道內(nèi)寄生著大量的微生物，其總數(shù)達(dá)1013～1014個，約為人體自身細(xì)胞數(shù)量的10倍，包括細(xì)菌、真菌、古生菌等，以細(xì)菌為主，約有500～1500種，包含55個菌門，其中擬桿菌門豐度最大，其次是厚壁菌門，變形菌門及放線菌門豐度較低[3]。腸道菌群所包含的基因數(shù)目約為人體自身基因數(shù)目的150倍[4]。以前認(rèn)為個體出生后微生物才開始在腸道定植，約1～3歲達(dá)成人水平，而現(xiàn)在觀點是可能在母體子宮內(nèi)胎兒腸道就有微生物定植，直至青春期腸道微生物仍在變化，健康兒童腸道微生物在結(jié)構(gòu)及功能上與健康成人差異很大，不同個體之間腸道微生物差異同樣較大[5]。宿主基因型、年齡、健康狀況、飲食及抗生素的使用是影響腸道菌群結(jié)構(gòu)的重要因素[6]。

腸道微生物參與宿主多種生理功能，包括食物消化、營養(yǎng)攝入、免疫調(diào)節(jié)、腸道發(fā)育、腸動力、大腦發(fā)育和行為等。腸道菌群可酵解食物中較復(fù)雜的碳水化合物，生成短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)，SCFA主要包括乙酸、丙酸和丁酸[7]。SCFA是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的合成在維持腸屏障完整性中發(fā)揮重要作用。SCFA與宿主G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor,GPR)41/ GPR43結(jié)合參與調(diào)節(jié)機體能量平衡及促進(jìn)機體炎癥反應(yīng)[8]。此外，腸道菌群還參與膽汁酸代謝，并通過膽汁酸代謝物抑制病原菌生長[9]。而腸道菌群來源的芳香族氨基酸衍生物如吲哚、色胺、苯乙胺等調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)，并聯(lián)結(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響機體多種功能[10]。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物通過淋巴、血液系統(tǒng)進(jìn)入機體多個臟器并影響其功能，而腸道菌群失調(diào)可引起一系列的病理過程，與人類多種疾病有關(guān)，如代謝性疾病、過敏、炎癥性腸病、自身免疫性疾病、自閉癥和肝臟疾病等[11-12]。

3 肝膽疾病中腸道菌群的變化

由于肝臟特殊的解剖位置，門靜脈運輸胃腸道及脾臟血液進(jìn)入肝臟，供給肝臟70%的血供，使肝臟持續(xù)暴露于多種腸源性毒素、腸道微生物及其代謝產(chǎn)物。而肝臟分泌膽汁到腸道影響營養(yǎng)物質(zhì)代謝及腸道微生物組成。肝臟與腸道在結(jié)構(gòu)及功能上直接相互作用、相互影響，即“腸-肝軸”，因此腸道菌群組成及功能上的改變將明顯影響肝臟的病理生理過程。近年來，腸道菌群在肝膽疾病中的作用備受關(guān)注，其中研究較多的是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)、自身免疫性肝病過程中腸道菌群的變化。

3.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是與肥胖、代謝綜合征等相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟疾病。隨著肥胖及代謝綜合征發(fā)病率增高，NAFLD在全球范圍內(nèi)的發(fā)生率也不斷增高。目前認(rèn)為約10%的NAFLD可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并可能進(jìn)展為肝硬化甚至HCC[13]。然而由單純性脂肪肝發(fā)展為NASH的機制仍不是十分明確。由于研究[14-15]證實腸道菌群在能量儲存及肥胖的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，約75%的肥胖者并發(fā)NAFLD，因此腸道菌群在NAFLD發(fā)生及進(jìn)展中的作用逐漸受到關(guān)注。研究[16]表明肥胖個體與普通個體的腸道菌群組成差異較大，肥胖者腸道厚壁菌門豐度增加而擬桿菌門減少，這種改變可引起機體能量攝取增加從而促進(jìn)體質(zhì)量增長、高血糖和胰島素血癥。NAFLD患者使用增加腸道擬桿菌、降低厚壁菌豐度的益生菌6個月后其肝臟脂肪浸潤明顯改善[17]。分析NAFLD患者腸道菌群發(fā)現(xiàn)NAFLD患者與健康對照者相比，其擬桿菌門比例降低，而普雷沃氏菌屬及卟啉單胞菌屬比例增高[18]，因此腸道菌群失調(diào)參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。此外，NAFLD發(fā)生與Toll樣受體(TLR)2、TLR4、TLR5及TLR9等參與的信號通路密切相關(guān)。NAFLD患者存在小腸細(xì)菌過度生長及腸黏膜通透性增加等病理現(xiàn)象，腸道菌群及其代謝物進(jìn)入肝臟，結(jié)合肝星狀細(xì)胞或Kupffer細(xì)胞表面TLRs而激活這些細(xì)胞釋放促炎因子。Imajo等[19]發(fā)現(xiàn)肥胖誘導(dǎo)的瘦素通過STAT3信號通路上調(diào)CD14表達(dá)，引起機體對低劑量脂多糖(LPS)高度敏感，LPS結(jié)合于肝細(xì)胞或Kupffer細(xì)胞表面TLR4并激活這些細(xì)胞，上調(diào)TNFα、IL-1β等促炎因子的表達(dá)，從而導(dǎo)致肝臟炎癥及纖維化。此外，TLR9可介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞促進(jìn)IL-1β釋放，誘導(dǎo)NAFLD模型動物肝臟發(fā)生炎癥和纖維化[20]。研究[18]發(fā)現(xiàn)NASH兒童腸道大腸埃希菌明顯增多，該細(xì)菌可產(chǎn)生內(nèi)源性酒精，從而導(dǎo)致NASH的發(fā)生?？傊?，腸道菌群通過影響機體能量吸收和儲存，引起脂肪重新生成及肝臟脂肪浸潤；此外，腸道菌群及代謝物移位，作用于肝臟TLRs介導(dǎo)促炎因子釋放，導(dǎo)致肝臟炎癥及纖維化；腸道菌群產(chǎn)生內(nèi)源性酒精直接加重肝細(xì)胞損傷。腸道菌群通過以上機制參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

3.2 肝硬化 肝硬化患者由于膽汁分泌減少及門靜脈高壓影響腸道菌群生長及結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)小腸細(xì)菌過度生長及腸黏膜通透性增高的現(xiàn)象，繼而導(dǎo)致腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物移位，誘發(fā)肝臟炎癥及纖維化。Qin等[21]用宏基因組學(xué)方法分析肝硬化患者腸道微生物，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者腸道擬桿菌門和厚壁菌門減少，而鏈球菌及韋榮球菌增多，兩者均為口腔來源細(xì)菌，表明肝硬化時口腔細(xì)菌侵入腸道，這可能與肝硬化時膽汁及胃酸分泌減少從而對外源性細(xì)菌防御作用減低有關(guān)。正常情況下膽汁酸及胃酸具有抗菌功能，且能維持胃腸道屏障完整性從而阻止口腔細(xì)菌定植到下消化道[22]。此外，肝硬化患者糞便微生物中潛在致病菌如腸桿菌、梭桿菌、產(chǎn)堿桿菌及紫單胞菌明顯增多，常駐菌群毛螺旋菌和Ruminococcaceae豐度減少，而腸桿菌、梭桿菌及韋榮球菌與肝硬化時較重的炎癥反應(yīng)有關(guān)，產(chǎn)堿桿菌和紫單胞菌則與肝性腦病患者較差的認(rèn)知功能有關(guān)，因此腸道菌群可通過細(xì)菌及其產(chǎn)物移位參與并加重肝臟炎癥，且與肝性腦病等并發(fā)癥有關(guān)[23]。Ruminococcaceae和毛螺旋菌參與腸道膽汁酸代謝及SCFA合成，其豐度減少將影響腸道菌群結(jié)構(gòu)及腸黏膜屏障完整性。肝硬化患者肝臟及血中LPS、炎癥因子水平明顯高于健康對照組，Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者腸道大腸埃希菌及異菌屬增多，而有益菌乳酸桿菌、雙歧桿菌及腸球菌等明顯減少，此種菌群失調(diào)可增加門靜脈LPS水平，一方面LPS與肝臟Kupffer表面細(xì)胞TLR4結(jié)合誘發(fā)肝臟炎癥，另一方面LPS也可結(jié)合肝星狀細(xì)胞表面TLR4，激活肝星狀細(xì)胞分泌TGFβ，促進(jìn)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)合成，從而發(fā)生肝纖維化；動物實驗[25-26]發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)扎鼠用抗生素處理后血LPS水平明顯降低并能防止肝纖維化及肝硬化發(fā)生。Chen等[27]從功能水平分析肝硬化患者腸道菌群，發(fā)現(xiàn)鏈球菌水平與Child-Pugh評分呈正相關(guān)，而毛螺旋菌與Child-Pugh評分呈負(fù)相關(guān)，因此分析腸道菌群還有助于判斷肝硬化預(yù)后?？傊斡不颊吣c道潛在致病菌增多，而有益菌減少，腸道菌群及其衍生物移位可引起全身性及肝臟的炎癥和肝纖維化。

3.3 肝細(xì)胞癌(HCC) HCC主要病因包括乙型肝炎、丙型肝炎及慢性飲酒等，然而隨著肥胖發(fā)生率逐漸增高，由NAFLD發(fā)展的HCC也不斷增加。肝臟慢性炎癥及纖維化可促進(jìn)肝臟癌變，而慢性肝臟疾病通常伴有腸道菌群紊亂及細(xì)菌移位，因此腸道菌群在HCC發(fā)生及進(jìn)展中的作用引起了廣泛關(guān)注。無菌鼠HCC發(fā)生率明顯低于有菌鼠，說明腸道菌群在HCC發(fā)生發(fā)展中有重要作用。Dapito等[28]發(fā)現(xiàn)在二乙基亞硝胺和CCl4誘導(dǎo)的鼠肝癌模型中，去除腸道微生物可阻止HCC發(fā)生，用抗生素處理可減少腫瘤數(shù)量及體積，而低劑量LPS慢性處理可導(dǎo)致鼠肝臟腫瘤數(shù)量及體積增加。但LPS激活TLR4引起的損傷及炎癥只與HCC進(jìn)展有關(guān)，而與肝臟最初癌變無關(guān)。Yoshimoto等[29]發(fā)現(xiàn)肥胖鼠腸道菌群產(chǎn)生去氧膽酸增多，而去氧膽酸可損害DNA，去氧膽酸腸肝循環(huán)增加誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞表現(xiàn)為衰老相關(guān)分泌型，導(dǎo)致肝臟內(nèi)促炎因子及腫瘤誘導(dǎo)因子分泌增加，從而促進(jìn)肝癌進(jìn)展。此外，輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17與HCC較差的預(yù)后有關(guān)，可能是其可促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤生長，而Th17來源于腸道并與腸道菌群相互作用[30]，鼠肝癌模型用益生菌處理后腸道有益菌數(shù)量增多，而Th17數(shù)量減少，腫瘤生長減慢且體積減小，因此HCC與Th17和腸道菌群關(guān)系密切[31]。另一方面，在鼠肝癌模型發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝物丙酸可抑制肝癌細(xì)胞增殖[32]。因此，腸道菌群既可能誘發(fā)HCC也可能抑制HCC發(fā)生，腸道微生物對HCC的影響仍待進(jìn)一步研究。

3.4 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病包括原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)和自身免疫性肝炎。PSC是膽汁淤積性肝病，特征為肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維化，最終膽管不同程度狹窄、肝硬化甚至肝衰竭，病因未明，可能與遺傳、免疫及環(huán)境等多個因素有關(guān)。由于約75%的PSC患者合并存在炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，而3%的IBD患者合并有PSC，已證實IBD患者存在腸道菌群紊亂[33-34]。此外，小腸細(xì)菌過度生長大鼠模型表現(xiàn)為肝臟匯管區(qū)炎癥、膽管增生及破壞，與PSC組織病理學(xué)表現(xiàn)相似[35]，因此腸道菌群可能在PSC發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。PSC患者膽汁中可發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌及假絲酵母菌，且真菌感染者預(yù)后相對較差[36]。用宏基因組學(xué)方法進(jìn)一步證實了腸道菌群參與PSC發(fā)病過程。Kummen等[37]發(fā)現(xiàn)PSC患者腸道菌群多樣性降低，與IBD及健康對照組相比其韋榮球菌豐度明顯增加，而研究表明韋榮球菌與其他臟器慢性炎癥及纖維化有關(guān)[38]，因此韋榮球菌是否參與PSC患者肝纖維化有待進(jìn)一步研究。Torres等[39]比較PSC患者與IBD患者及健康對照者結(jié)腸黏膜微生物發(fā)現(xiàn)，PSC患者Blautia及Barnesiellaceae明顯增加，主要是梭菌目發(fā)生改變，Rossen等[40]同樣發(fā)現(xiàn)PSC患者腸道梭菌目豐度降低，而梭菌目是將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸的主要細(xì)菌，且調(diào)節(jié)結(jié)腸的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量、功能及分化，在維持結(jié)腸穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[41]，因此腸道菌群可能通過影響膽汁酸代謝及腸道微環(huán)境參與PSC 發(fā)病。Sabino等[42]發(fā)現(xiàn)PSC患者糞便腸球菌、梭菌屬及乳桿菌豐度明顯增加，且腸球菌豐度與反映肝臟炎癥的指標(biāo)ALP水平呈正相關(guān)。PSC動物模型鼠Mdr2(-/-)去除腸道菌群后其反映肝功能的生化指標(biāo)及肝組織學(xué)表現(xiàn)明顯惡化，且膽管上皮細(xì)胞衰老明顯，而用熊去氧膽酸處理體外培養(yǎng)的膽管細(xì)胞可改善細(xì)胞衰老，因此腸道菌群及其代謝物可能對PSC具有保護(hù)作用[43]。從治療方面講，PSC患者使用抗生素治療與單獨使用熊去氧膽酸相比，其反映疾病活動性的生化指標(biāo)及組織學(xué)參數(shù)明顯改善[44]。這些研究均表明PSC存在腸道菌群紊亂，發(fā)病機制可能為腸道菌群及其代謝物通過受損的腸黏膜屏障進(jìn)入門靜脈及膽管系統(tǒng)，導(dǎo)致機體發(fā)生異常的免疫反應(yīng)。

PBC特征是免疫細(xì)胞異常活化，直接損害膽管上皮細(xì)胞引起膽汁淤積，最終可發(fā)展為肝纖維化和肝衰竭。雖然目前沒有直接分析PBC患者腸道微生物的研究，但95%的PBC患者血中可檢測到抗線粒體抗體，而抗線粒體抗體可與大腸桿菌菌體蛋白發(fā)生交叉免疫反應(yīng)。此外，患者血中還存在與產(chǎn)生丙酮酸脫氫酶復(fù)合體細(xì)菌如新鞘氨醇桿菌、分枝桿菌及乳酸桿菌等發(fā)生交叉反應(yīng)的抗體[45]。因此，腸道菌群可能通過交叉免疫反應(yīng)參與PBC發(fā)病。

4 小結(jié)

總之，腸道菌群在肝膽疾病發(fā)病中起著十分重要的作用，但相關(guān)研究尚處于初步階段，隨著宏基因組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多與肝膽疾病相關(guān)的特異性細(xì)菌將被逐漸發(fā)現(xiàn)，從而進(jìn)一步帶動發(fā)病機制的研究。從腸道菌群和“腸-肝軸”角度使用微生態(tài)制劑在理論上可能有助于肝膽疾病的防治，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡有望成為肝膽疾病綜合防治的重要組成部分。

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(本文編輯：朱 晶)

Mechanism of action of gut microbiota in hepatobiliary diseases

HANMeilin,GONGZhenhua.

(DepartmentofGeneralSurgery,Children′sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200240,China)

As the largest microbial community in human body,gut microbiota is involved in many important physiological processes,and gut microbiota dysbiosis is associated with various diseases in humans.Due to the interaction and mutual effect between the liver and the gastrointestinal tract,gut microbiota plays an important role in the development and progression of hepatobiliary diseases.Metagenomic studies can achieve a comprehensive understanding of the features of gut microbiota and its effect on human health and diseases.This article introduces the research advances in the changes of gut microbiota among patients with nonalcoholic fatty liver disease,liver cirrhosis,hepatocellular carcinoma,and autoimmune liver diseases and related mechanisms of action.

enterobacteriaceae； liver diseases； biliary tract diseases； genomics； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.040

2016-09-29；

2016-11-20。

韓美林(1990-)，女，主要從事肝膽相關(guān)疾病研究。

龔振華，電子信箱：gongzh@shchildren.com.cn。

R575

A

1001-5256(2017)02-0384-05