藥物性肝損傷的研究進展

袁 玲，楊永耿，沈有秀，馬穎才

(青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，西寧 810000)

藥物性肝損傷的研究進展

袁 玲，楊永耿，沈有秀，馬穎才

(青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，西寧 810000)

隨著新藥的不斷研發(fā)及其臨床應(yīng)用，藥物性肝損傷的發(fā)生率不斷增高。為加強對藥物性肝損傷的認識，給臨床預(yù)防提供參考，對引起藥物性肝損傷的藥物、發(fā)病機制、診斷、分型、治療及預(yù)防等方面的進展進行了綜述。

藥物性肝損傷； 診斷； 治療； 預(yù)防； 綜述

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是目前臨床上比較常見的肝臟疾病之一，發(fā)病率逐年上升，僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，DILI已成為全球病死原因的第5位[1]。DILI約占所有藥物不良反應(yīng)的3.0%～9.0%[2]，占肝炎患者的10%[3]，近年來，隨著新藥的不斷出現(xiàn)、臨床用藥種類的不斷增加、中草藥的廣泛應(yīng)用，DILI的發(fā)病率也隨之增多。

1 引起DILI的藥物

據(jù)國內(nèi)外報道，有超過1100種藥物可能引起DILI[4]，研究[5-6]顯示，中草藥和膳食補充劑分別占DILI的16%和20%。常見引起肝損傷的藥物有：(1)抗結(jié)核藥物，異煙肼、利福平、乙胺丁醇、乙(丙)硫異煙肼等[7-8]；(2)中藥及中成藥，據(jù)報道[9]，至少有60種以上的中草藥能引起肝損傷，常見的有土三七、何首烏、馬兜鈴、雷公藤、大黃等，中成藥有壯骨關(guān)節(jié)丸、天麻丸、小柴胡湯等；(3)抗生素，氨芐西林、氨曲南、氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲基異惡唑、羅紅霉素、阿奇霉素等；(4)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，撲熱息痛、消炎痛、布洛芬等；(5)降糖藥物，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特等；(6)神經(jīng)系統(tǒng)用藥，苯巴比妥、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等；(7)心血管用藥，鈣離子拮抗劑、蛇毒抗栓酶、依達拉奉等[10]；(8)消化系統(tǒng)用藥，嗎丁啉、奧美拉唑、西咪替丁等[11]。值得注意的是，一些治療肝病的保肝、降酶藥物同樣可引起DILI。此外，反復(fù)使用美容、減肥及保健藥品也能導(dǎo)致DILI[12-13]。據(jù)統(tǒng)計[14-15]，我國導(dǎo)致DILI的藥物以中藥為主，而西方國家中引起DILI的最常見物質(zhì)為抗微生物藥、草藥及食品添加劑。

2 DILI的發(fā)病機制

藥物所致的肝損傷取決于兩方面的因素，一方面是藥物及其活性代謝產(chǎn)物本身對肝細胞主要結(jié)構(gòu)產(chǎn)生直接毒性作用；另一方面是機體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，而遺傳因素、年齡、性別、免疫因素、基礎(chǔ)疾病等均可影響其特異質(zhì)反應(yīng)[16]。

2.1 中毒性肝損傷 引起肝損傷主要是由于藥物通過細胞色素P450酶系代謝產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基等，與肝內(nèi)大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、核酸等)共價結(jié)合，改變細胞膜流動及通透性，破壞離子梯度，甚至誘發(fā)免疫損傷，使細胞結(jié)構(gòu)和功能破壞，最終導(dǎo)致肝細胞壞死、凋亡[17-18]。通常在應(yīng)用治療量時，藥物產(chǎn)生的親電子基、自由基等有害活性產(chǎn)物可通過谷胱甘肽結(jié)合、環(huán)氧化物水解和苯醌降解失活，但當藥物過量時，該失活過程不能代償，從而導(dǎo)致肝細胞的損傷，這種損傷通?？梢灶A(yù)測，其嚴重程度通常與藥物劑量有關(guān)，且具有相對穩(wěn)定的潛伏期。常見藥物有異煙肼、對乙酰氨基酚等。

2.2 免疫介導(dǎo)性肝損傷 有些藥物雖然無明顯毒性，但藥物或藥物活性代謝產(chǎn)物可與內(nèi)源性蛋白共價結(jié)合形成免疫復(fù)合物，從而誘發(fā)細胞免疫或體液免疫，最終導(dǎo)致免疫性肝細胞損傷。通常情況下，機體對藥物及其代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性蛋白共價結(jié)合形成的免疫復(fù)合物具有免疫耐受性，但當肝細胞被破壞或出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，免疫復(fù)合物被釋放至細胞外，形成特異性抗體或誘導(dǎo)機體相應(yīng)地活化T淋巴細胞增殖，從而引起肝損傷[19]。這種肝細胞損傷不具有可預(yù)見性，通常與遺傳因素及特異質(zhì)有密切關(guān)系，而與所用藥物劑量無關(guān)[20]。常見藥物有氟烷類麻醉藥等。

3 DILI的診斷

由于缺乏特異性的臨床癥狀、實驗室檢查及組織學(xué)改變，DILI的診斷相對困難。首先需明確肝損傷的存在及其與藥物的因果關(guān)系，同時需除外其他原因所致肝損傷，即除外性診斷[21]。因此，詳細了解患者的用藥史，特別是明確具有肝細胞損傷的藥物應(yīng)用史，對DILI的臨床診斷具有重要意義。DILI的臨床癥狀可表現(xiàn)為多種多樣，從無癥狀的單純轉(zhuǎn)氨酶升高到急性肝衰竭均有可能發(fā)生，因此，診斷DILI需依賴臨床綜合評估。國際通用的診斷標準有1988年提出的DILI因果關(guān)系評價標準[22]，并于1993年改進制訂RUCAM(Roussel Uclaf causality assessment method)量表[23]和1997年發(fā)表的改良診斷標準[24]。歐洲國家主要采用1997年的改良診斷標準，該標準通過用藥與肝損傷發(fā)病的時間關(guān)系、除外項目、肝外癥狀和該藥物致肝損傷的報道情況量化評分，根據(jù)總的積分作出DILI的診斷。而我國2015年10月由中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[14]推薦使用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進行評估。RUCAM量表通過用藥史、病程及生化指標、危險因素、伴隨用藥、排除非藥物所致肝損傷因素、藥物以往的肝毒性信息、藥物再激發(fā)反應(yīng)等進行評估，而其評分結(jié)果分為極可能、很可能、可能、不太可能、可排除5個等級。

4 DILI的分型

依據(jù)DILI的病程，分為急性DILI和慢性DILI，我國2015年《藥物性肝損傷診治指南》[14]指出，急性DILI指發(fā)病6個月以內(nèi)肝功能恢復(fù)到發(fā)病前水平，通常起病急，肝功能恢復(fù)較快；DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)為慢性DILI。急性DILI包括急性肝細胞損傷型、急性肝內(nèi)淤膽型、混合型、亞臨床型肝損傷等[25-26]。慢性DILI包括慢性肝炎型、慢性肝內(nèi)淤膽型、慢性脂肪肝型、肝血管病變型、肝纖維化和肝硬化、良惡性腫瘤等[27]。根據(jù)Zakim分型標準分為:(1)肝細胞性損傷，主要表現(xiàn)為血清ALT水平明顯升高，其臨床診斷標準為血清ALT升高至少超過正常值上限2倍，血清ALP正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值≥5；(2)膽汁淤積性損傷，主要表現(xiàn)為ALP水平升高較為明顯，其臨床診斷標準為血清ALP水平超過正常值上限2倍，血清轉(zhuǎn)氨酶正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值≤2；(3)混合性損傷，血清ALT和ALP水平同時升高，其中ALT升高必須超過正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2～5之間[28]。研究[29]指出，肝細胞性損傷較膽汁淤積性及混合性損傷更為常見。

5 DILI的治療

DILI目前尚無特效療法，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早停藥，并特異性的給予保肝解毒藥物，其治療基本原則是停止用藥、查明原因、對癥支持治療。

5.1 停止應(yīng)用致病藥物 DILI治療的關(guān)鍵是及時停止引起肝損傷的藥物。有研究[30]指出DILI一旦確診應(yīng)及時停用肝損傷相關(guān)的藥物，而且也應(yīng)盡可能避免使用同一生化家族的藥物。絕大多數(shù)患者停藥后可恢復(fù)[31]，少數(shù)發(fā)展為慢性，僅有極少數(shù)進展至肝衰竭。

5.2 檢查原因 檢查患者體質(zhì)，尋找發(fā)生DILI的主要原因。

5.3 促進體內(nèi)藥物清除 應(yīng)用催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、藥用碳吸附、利尿等方法早期清除體內(nèi)藥物。

5.4 一般治療 臥床休息，加強支持治療，密切監(jiān)測肝功能、凝血等指標。

5.5 藥物治療 乙酰半胱氨酸是對乙酰氨基酚中毒唯一有效的解毒藥，且有研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，早期使用乙酰半胱氨酸可提高非對乙酰氨基酚所致肝損傷的肝衰竭患者生存率；還原型谷胱甘肽可改善肝損傷癥狀；多烯磷脂酰膽堿具有保護和修復(fù)細胞膜的作用；熊去氧膽酸具有穩(wěn)定細胞膜、免疫調(diào)節(jié)及線粒體保護的作用，可緩解患者的疲勞和瘙癢感，用于膽汁淤積性肝損傷；研究[34]發(fā)現(xiàn)，異甘草酸制劑可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI；糖皮質(zhì)激素多應(yīng)用于膽汁淤積型和混合型DILI，多適用于經(jīng)一般治療措施后仍有進行性肝損傷的患者，有研究[35]發(fā)現(xiàn)短期激素沖擊或規(guī)律減量均可有效降低膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶水平，但因激素應(yīng)用可導(dǎo)致多種嚴重并發(fā)癥，臨床應(yīng)選擇合適的治療時機，嚴格把握適應(yīng)證。

5.6 其他治療 人工肝支持治療，包括血液透析、血液濾過、血液/血漿灌流、血漿置換等，可清除體內(nèi)毒性藥物及其代謝產(chǎn)物，對DILI療效顯著。肝移植適用于重癥DILI、肝衰竭患者，對預(yù)期可能發(fā)生死亡的高?；颊咭嗫煽紤]行肝移植。

6 DILI的預(yù)防

大多數(shù)情況下,患者會在3個月內(nèi)恢復(fù)，預(yù)后良好。但研究[36]發(fā)現(xiàn)，重癥DILI病死率較高，其最常見并發(fā)癥為肝性腦病。DILI是可以預(yù)防的，應(yīng)掌握患者藥物過敏史，盡量選用同類藥物中肝毒性較小的，患者在應(yīng)用明確肝損傷藥物或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，需定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能等指標，拒絕不必要用藥，盡量減少DILI的發(fā)生。

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(本文編輯：葛 俊)

Research advances in drug-induced liver injury

YUANLing,YANGYonggeng,SHENYouxiu,etal.

(DepartmentofGastroenterology,ThePeople′sHospitalofQinghaiProvince,Xining810000,China)

With the continuous development of new drugs and their clinical application,the incidence of drug-induced liver injury continues to increase.In order to enhance the knowledge of drug-induced liver injury and provide a reference for clinical prevention,this article reviews the drugs causing drug-induced liver injury and the pathogenesis,diagnosis,typing,treatment,and prevention of drug-induced liver injury.

drug-induced liver injury； diagnosis； therapy； prevention； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.038

2016-08-24；

2016-09-29。

袁玲(1987-)，女，主要從事藥物及病毒性肝病的實驗及臨床研究。

R575

A

1001-5256(2017)02-0375-04