七氟醚和丙泊酚對患者術(shù)后疼痛的影響及其鎮(zhèn)痛機(jī)制研究進(jìn)展

李冬(綜述)，張曉慶(審校)

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海200065

七氟醚和丙泊酚對患者術(shù)后疼痛的影響及其鎮(zhèn)痛機(jī)制研究進(jìn)展

李冬(綜述)，張曉慶(審校)

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海200065

術(shù)后疼痛(postoperative pain)是指手術(shù)后發(fā)生的急性疼痛，通常為傷害性疼痛，一般持續(xù)7 d以內(nèi)，是臨床上常見的和需要緊急處理的疼痛。它不僅給患者造成極大的痛苦，還可引起機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的病理生理改變，并導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，從而影響患者的預(yù)后。為了尋求一種更為優(yōu)越的維持麻醉方式，很多學(xué)者將全憑靜脈麻醉維持的主要藥物丙泊酚(2，6－二異丙基苯酚，propofol)和吸入麻醉維持的主要藥物七氟醚(氟甲基－六氟－異丙基醚，Sevoflurane)做了一系列的對比研究。而關(guān)于七氟醚吸入維持麻醉和丙泊酚靜脈維持麻醉對全麻患者術(shù)后疼痛的影響如何，經(jīng)過近10年的研究仍存在著一些分歧，現(xiàn)對其作一綜述。

術(shù)后疼痛;丙泊酚;七氟醚;鎮(zhèn)痛機(jī)制

七氟醚和丙泊酚作為兩種麻醉維持的主要用藥，最初一般均被認(rèn)為只具有鎮(zhèn)靜作用，而不具備鎮(zhèn)痛作用。由于吸入麻醉的廣泛使用而引起對七氟醚的深入研究發(fā)現(xiàn)七氟醚兼具鎮(zhèn)痛效果。近年由于新型靜脈麻醉藥物的問世和研究，以及靜脈靶控輸注(target controlled infusion，TCI)技術(shù)的發(fā)展，丙泊酚的全面研究也不斷完善，而丙泊酚是否具有鎮(zhèn)痛作用尚存爭議［3，9］。關(guān)于七氟醚吸入和丙泊酚靜脈維持麻醉對全麻患者術(shù)后疼痛影響的研究結(jié)果尚無明確結(jié)論。因此有必要對之前的研究文獻(xiàn)回顧，進(jìn)行綜述。

1 七氟醚和丙泊酚維持麻醉對患者術(shù)后疼痛的影響

早期的一項(xiàng)對比丙泊酚和七氟醚對患者術(shù)后惡心嘔吐的臨床研究中疼痛作為一個(gè)次要觀察指標(biāo)被記錄和分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚與七氟醚維持麻醉相比患者術(shù)后疼痛減輕［1］。Cheng等［2］在其研究中也得出相同結(jié)論:在80例開腹子宮切除手術(shù)中丙泊酚維持麻醉的患者在術(shù)后第1天疼痛評(píng)分和患者自控消耗的嗎啡量顯著低于七氟醚維持麻醉的患者。

Chan等［3］在對1 282例行肝臟手術(shù)患者的回顧性分析研究中，對比了95例術(shù)中使用七氟醚吸入麻醉維持和95例丙泊酚靜脈維持患者術(shù)后疼痛評(píng)分和阿片類藥物消耗量的差異。在靜息疼痛評(píng)分中兩組無明顯差別;但在前兩天的咳嗽評(píng)分中，使用丙泊酚全憑靜脈麻醉維持組要比七氟醚吸入麻醉維持組評(píng)分低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在第3天兩組無明顯差別;每日消耗嗎啡量和3日消耗嗎啡總量，丙泊酚組均小于七氟醚組。另外一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)［4］以80例開腹全子宮切除術(shù)的患者為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚對比七氟醚維持麻醉可以減輕術(shù)后早期的急性疼痛。在術(shù)后的前4 h的疼痛評(píng)分中，無論是靜息評(píng)分還是運(yùn)動(dòng)評(píng)分，丙泊酚組均低于七氟醚組。其他學(xué)者的幾個(gè)研究也得出一致結(jié)論［5-6］。在一個(gè)兒童疝修補(bǔ)術(shù)的研究中，丙泊酚也顯示出與降低患者術(shù)后疼痛的發(fā)生率相關(guān)［7］。關(guān)于術(shù)后慢性疼痛的研究中也發(fā)現(xiàn)，和丙泊酚維持麻醉組相比七氟醚組患者更易發(fā)生術(shù)后慢性疼痛［8］。

然而，也有一些研究卻得出不一致的結(jié)論。Fassoulaki等［9］在他的研究中發(fā)現(xiàn)丙泊酚麻醉維持和七氟醚麻醉維持對患者術(shù)后嗎啡消耗量和第2、4、8、24 h疼痛評(píng)分無明顯差異。Oritiz等［10］的對腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者術(shù)后疼痛的研究結(jié)果顯示與異氟醚、七氟醚比較，丙泊酚麻醉并不能減輕患者術(shù)后疼痛。Pokkinen等［11］對腹腔鏡下子宮切除患者研究中發(fā)現(xiàn)丙泊酚和七氟醚麻醉維持對患者術(shù)后羥考酮的需求量和疼痛強(qiáng)度相當(dāng)。

對這些研究進(jìn)行對比分析后可以發(fā)現(xiàn)，造成這些結(jié)論相互矛盾的可能原因有三。首先，在研究對象選擇方面的差異。認(rèn)為丙泊酚優(yōu)于七氟醚的臨床試驗(yàn)多是選擇的開腹手術(shù):比如Cheng等［2］及Ogurlu等［4］選擇的都是行開腹全子宮切除患者; Chan等［3］選擇的是行肝葉切除手術(shù)患者;而發(fā)現(xiàn)丙泊酚和七氟醚無明顯差別的試驗(yàn)大多選擇的是腔鏡手術(shù):如Oritiz等［10］選擇的是腹腔鏡下膽囊切除術(shù)，Pokkinen等［11］選擇的是腹腔鏡下子宮切除術(shù)。不同的手術(shù)部位和手術(shù)方式可能影響著術(shù)后疼痛的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和疼痛峰值出現(xiàn)時(shí)間。腹腔鏡手術(shù)作為一種微創(chuàng)手術(shù)，其術(shù)后疼痛比開腹手術(shù)減輕，加上完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛就更難比較出丙泊酚組和七氟醚組之間的差異。其次，術(shù)中鎮(zhèn)痛藥的選擇不同。大部分試驗(yàn)術(shù)中維持鎮(zhèn)痛藥選擇芬太尼，而少數(shù)試驗(yàn)選擇瑞芬太尼維持。瑞芬太尼造成患者術(shù)后痛覺過敏和爆發(fā)性疼痛可能對試驗(yàn)結(jié)果造成一定的干擾。最后，關(guān)于術(shù)后疼痛管理和消耗止痛藥的類型選擇多樣。大多術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)選擇嗎啡，而Ogurlu的試驗(yàn)未使用PCA，Pokkinen試驗(yàn)中PCA藥物為羥考酮，緊急鎮(zhèn)痛用藥也各不相同，有哌替啶、曲馬多、雙氯芬酸鈉、羥考酮等，這些都給統(tǒng)計(jì)對比術(shù)后需要鎮(zhèn)痛藥的量帶來干擾。其他還有一些試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的細(xì)節(jié)不同:如疼痛評(píng)估方法、數(shù)據(jù)采集時(shí)間點(diǎn)、是否做術(shù)前焦慮評(píng)分排除焦慮患者、術(shù)中麻醉維持深度、術(shù)后切口是否局麻浸潤、患者對PCA使用的認(rèn)知情況等等，這些都是造成研究結(jié)果相互矛盾的可能原因。

2 七氟醚的鎮(zhèn)痛機(jī)制研究

近年來，許多離體研究結(jié)果顯示，七氟醚的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制涉及細(xì)胞膜、多種受體、離子通道及神經(jīng)遞質(zhì)，但確切機(jī)制遠(yuǎn)未闡明。大量的研究表明其可能與N－甲基－D-天門冬氨酸(NMDA)受體、甘氨酸(GlyR)受體和神經(jīng)元煙堿受體(nnAChRs)關(guān)系較緊密。

2．1 NMDA受體

NMDA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的興奮性氨基酸受體，多項(xiàng)研究提示NMDA受體參與了脊髓疼痛信息的調(diào)節(jié)過程［12-13］。Sumikura等［14］研究發(fā)現(xiàn)大鼠鞘內(nèi)注射NMDA受體的拮抗劑AP5 10 mg能使七氟醚的肺泡氣最低有效濃度(minimum alveolar concentration，MAC)下降25．8%(P＜0．01)。另一項(xiàng)研究在鞘內(nèi)注射NMDA受體的拮抗劑MK801能使異氟醚的MAC下降約65%(P＜0．001)，并且發(fā)現(xiàn)MAC下降的程度與脊髓中MK801的濃度呈正相關(guān)［15］。在一項(xiàng)動(dòng)物行為學(xué)試驗(yàn)研究中也發(fā)現(xiàn)，NMDA鞘內(nèi)注射可劑量依賴性的降低七氟醚和異氟醚鎮(zhèn)痛小鼠的熱板法痛閾(pain threshold inhotplatetest，HPPT)和增加醋酸扭體反應(yīng)次數(shù)，較大劑量甚至可以完全拮抗吸入麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用［16］。這些研究提示脊髓的NMDA受體是吸入麻醉藥鎮(zhèn)痛作用的重要靶位。

Masaki等［17］在大鼠側(cè)腦室注射NMDA受體拮抗劑D-AP5也能夠明顯減少七氟醚的MAC(P＜0．05)。提示高位中樞的NMDA受體也可能參與了七氟醚鎮(zhèn)痛作用的調(diào)制過程。

2．2 甘氨酸受體

甘氨酸受體(glycine receptor，GlyR)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要抑制性離子通道受體。GlyR激活引起的Cl－內(nèi)流可使突觸后膜超極化，神經(jīng)元興奮性降低，而大多數(shù)吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥都對GlyR有一定的調(diào)節(jié)作用。許多離體實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，GlyR在吸入麻醉藥的作用中起重要的作用，大多數(shù)吸入麻醉藥都能夠增強(qiáng)GlyR的功能［18］。士的寧(strychnine，Stry)是GlyR特異的競爭性拮抗劑，陳龔等［19］的研究，在小鼠熱板實(shí)驗(yàn)中鞘內(nèi)注射Stry可使吸入麻醉藥七氟醚、異氟醚鎮(zhèn)痛小鼠的熱板法痛閾(HPPT)明顯降低。Cheng等［18］發(fā)現(xiàn)異氟醚、恩氟醚等對GlyR介導(dǎo)的微小抑制性突觸后電流(m IPSC)都有增強(qiáng)作用，鞘內(nèi)給予甘氨酸受體拮抗劑Stry能增大異氟烷的MAC，且這種作用具有封頂效應(yīng)，最多可增大異氟烷的MAC值達(dá)47%。這些提示脊髓GlyR可能是吸入麻醉藥七氟醚和異氟醚鎮(zhèn)痛作用的重要靶位。

2．3 神經(jīng)元煙堿受體

神經(jīng)元煙堿受體(neuronal nicotinic acetylcholine receptors，nnAChRs)分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，包括多種亞型，具有廣泛的生理作用，近年來許多研究表明全身麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用與nnAChRs有密切的關(guān)系。閆肅等［20］在nnAChRs與異氟醚、七氟醚催眠和鎮(zhèn)痛作用的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室注射煙堿能夠劑量依賴性地縮短異氟醚、七氟醚催眠小鼠的睡眠時(shí)間(ST)，大劑量(40μg)時(shí)表現(xiàn)出較強(qiáng)的拮抗作用;在熱板法中，鞘內(nèi)注射煙堿能劑量依賴性地降低異氟醚、七氟醚鎮(zhèn)痛小鼠的HPPT;但在扭體法中鞘內(nèi)注射煙堿對扭體次數(shù)卻無明顯影響。這表明nnAChRs是異氟醚、七氟醚催眠作用的重要靶位，也是異氟醚、七氟醚抗熱刺激傷害的重要靶位，但與其抗化學(xué)內(nèi)臟痛作用關(guān)系不大。

看花卻憶去年事，空堂聽履聲登登。 鼠姑萬朵香爛漫，文梓雙干陰清澄。 重尋古寺餞殘暑，低葵疏蓼秋花凝。 惟有青松與紅杏，摩挲畫卷情難勝。 倚樹老人捻須笑，龕中歲月傳千燈。 吾儕衣鉢今有托，藉湜幸免韓門憎。 壯游山水我更羨，秀語寒餓人將懲。 闍黎有意工閱客，展卷苦道題名曾。[11]

此外，有實(shí)驗(yàn)表明脊髓的AMPA受體(谷氨酸受體的一種亞型)也可能與七氟醚的鎮(zhèn)痛作用有關(guān)［21］。

雖然目前大部分研究都認(rèn)為七氟醚的鎮(zhèn)痛效應(yīng)是通過脊髓產(chǎn)生的，但是不能排除大腦在鎮(zhèn)痛機(jī)制中的作用。吸入麻醉藥物不僅能夠促進(jìn)血漿內(nèi)阿片肽含量增加，同時(shí)對腦組織內(nèi)源性阿片肽的釋放也有調(diào)節(jié)作用。腦組織局部微透析技術(shù)以及放免分析方法都發(fā)現(xiàn)多種吸入麻醉藥物在不同腦區(qū)對多種內(nèi)源性阿片肽釋放發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用，這種現(xiàn)象與吸入麻醉藥物的抗傷害感受作用關(guān)系密切。

3 丙泊酚的鎮(zhèn)痛機(jī)制研究

目前的研究主要認(rèn)為丙泊酚的可能鎮(zhèn)痛機(jī)制主要與γ－氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)受體、NMDA受體、阿片類受體等有關(guān)。丙泊酚亦可抑制大鼠脊髓背角的傷害性刺激信號(hào)的傳遞，明顯減少脊髓背角神經(jīng)元對傷害性和非傷害性刺激的感受范圍，直接通過脊髓產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［22］。

3．1 GABA受體

GABA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性遞質(zhì)。GABA受體分為GABAA、GABAB、GABAC3種亞型，其中GABAA亞型與麻醉的關(guān)系最為密切。丙泊酚的作用機(jī)制非常復(fù)雜，一般認(rèn)為GABAA受體是其主要作用靶位之一。丙泊酚可以增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的單離子通道和全細(xì)胞電流，也可以不依賴于GABA而直接激活GABAA受體。

丙泊酚在脊髓水平發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用可能是由于丙泊酚占據(jù)GABAA受體的位點(diǎn)，直接激活GABAA受體，加強(qiáng)其抑制性效應(yīng)［23］。印防己毒素和荷包牡丹堿為經(jīng)典的GABAA受體拮抗劑，印防己毒素阻斷GABA激活的Cl－通道，而荷包牡丹堿通過與GABA競爭結(jié)合部位拮抗

3．2 NMDA受體

NMDA受體抑制也與丙泊酚鎮(zhèn)痛作用有關(guān)［25］。NMDA激動(dòng)劑可有效拮抗丙泊酚的抗傷害刺激反應(yīng)，而丙泊酚具有抗NMDA作用，可呈濃度依賴性抑制突觸前興奮性氨基酸谷氨酸的釋放，通過脊髓NMDA受體作用產(chǎn)生抗傷害刺激反應(yīng)。丙泊酚通過抑制NMDA受體，降低興奮性突觸傳遞，或通過調(diào)節(jié)脊髓背角神經(jīng)元的NMDA受體活性，抑制脊髓易化狀態(tài)等途徑阻滯傷害性感受傳遞。

3．3 阿片類受體

阿片受體(opioid receptor)屬于G蛋白耦聯(lián)受體，嗎啡等鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用即是通過激動(dòng)阿片受體(主要是μ受體)所致。納洛酮為純阿片受體拮抗劑，對μ、κ、δ阿片受體均有拮抗作用。腹腔注射納洛酮后，丙泊酚對小鼠尾部的鎮(zhèn)痛作用可被抑制，而對小鼠頸部的鎮(zhèn)痛作用沒有影響［24］。這提示丙泊酚的鎮(zhèn)痛作用有脊髓的阿片受體的參與，而與中樞阿片受體無關(guān)。由于丙泊酚不直接與脊髓δ阿片受體結(jié)合，但可引起內(nèi)源性阿片肽的釋放，而內(nèi)源性阿片肽與脊髓δ阿片受體結(jié)合，從而間接增強(qiáng)阿片受體活性，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［24］。因此，內(nèi)源性阿片受體在丙泊酚的鎮(zhèn)痛作用中起了重要的作用。丙泊酚可能通過中樞阿片受體使內(nèi)源性阿片釋放或增加釋放，后者進(jìn)而與脊髓δ阿片受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚可以直接作用脊髓中間神經(jīng)元和前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，通過抑制與疼痛信息傳遞和調(diào)控有關(guān)的脊髓背角FLI(Fos免疫陽性)神經(jīng)元的活動(dòng)，阻止疼痛信息在脊髓內(nèi)傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［26］。

丙泊酚的全麻作用機(jī)制復(fù)雜，其鎮(zhèn)痛機(jī)制也同樣復(fù)雜。除了其在脊髓部位的作用外，一項(xiàng)通過志愿者的腦功能磁共振成像(fMRI)的研究發(fā)現(xiàn)［27］，在丙泊酚淺鎮(zhèn)靜時(shí)(BIS=80～60)，可促進(jìn)機(jī)械性疼痛刺激時(shí)扣帶回、丘腦、小腦的明顯激活。這與芬太尼類似，通過特異性激活扣帶回而干擾機(jī)械性刺激作用的腦區(qū)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用;丘腦的激活也可能參與丙泊酚對疼痛的調(diào)節(jié)。丙泊酚深鎮(zhèn)靜時(shí)(BIS= 60～40)，可促進(jìn)機(jī)械性刺激時(shí)小腦的激活。推測丙泊酚可能通過增加內(nèi)源性阿片肽的釋放，與小腦的阿片受體結(jié)合，間接發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。這提供了丙泊酚具有發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的中樞基礎(chǔ)，并且推測不同濃度的丙泊酚中樞作用機(jī)制可能不同。

綜上，脊髓背角是丙泊酚鎮(zhèn)痛作用的重要部位，GABAA受體是其脊髓作用最重要的靶點(diǎn)，其次還有NMDA受體和阿片類受體等。丙泊酚的中樞鎮(zhèn)痛作用與扣帶回、丘腦、小腦等有關(guān)。而七氟醚的鎮(zhèn)痛機(jī)制主要與NMDA受體、GlyR受體和nnAChRs等有關(guān)。由于人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜，其確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

在臨床研究方面，七氟醚和丙泊酚維持麻醉對患者術(shù)后疼痛的影響雖未定論，但伴隨著對其鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究，多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)開展，越來越多的研究表明相對于七氟醚吸入維持麻醉，使用丙泊酚靜脈維持可以減輕患者的術(shù)后疼痛。這有可能成為丙泊酚靜脈麻醉新的一大優(yōu)勢，從而促進(jìn)丙泊酚靜脈麻醉更為廣泛的應(yīng)用。

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Research progress on effects of sevoflurane and propofol anesthesia on postoperative pain and related analgesic mechanisms

LIDong，ZHANG Xiaoqing
Department of Anesthesiology，Tongji Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai200065，China

Postoperative pain is an acute pain occurring after operation，usually as a nociceptive pain and lasting no more than seven days，and is a common clinical syptom that needs urgent treatment．It not only hurts patients，but also causes pathological and physiological changes in various systems of the body and leads to a series of complications，thus affecting prognosis．In order to find a superior maintenance of anesthesia，a lot of researchers have compared between propofol(a main intravenous sedative-hypnotic agent)and sevoflurane(a main inhaled anesthetics)．A fter nearly a decade of research，disagreements still existover the effect of sevoflurane inhalation formaintenance of anesthesia versus propofol intravenous anesthesia on postoperative pain．In this article，Published literatures were reviewed in this field，in an attempt to reveal possible underlying reasons．

Postoperative pain;Propofol;Sevoflurane;Analgesicmechanism

R614．2

A

2095-378X(2017)02-0128-05

10．3969/j．issn．2095-378X．2017．02．017

2017－02－21)

李冬(1989—)，男，在讀碩士研究生，從事臨床麻醉

張曉慶，電子信箱:xq_820175@163．com