精準醫(yī)療與結核病

王旭陽，劉其會，張文宏

復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

·特約專稿·

精準醫(yī)療與結核病

王旭陽，劉其會，張文宏

復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

精準醫(yī)療概念的提出開啟了一個醫(yī)學新時代，且在世界范圍內(nèi)引起了一場科技競爭。精準醫(yī)療的實質(zhì)包括精準診斷和精準治療，其具體內(nèi)容，結合各國實際情況各不相同。對中國而言，慢性傳染病特別是結核病造成了嚴重疾病負擔，應作為重點研究對象，實際上該領域中各種形式的精準醫(yī)療已然展開。精準醫(yī)療作為一種新的理念，貫穿于結核病的研究和治療中，勢必對人類結束結核病的肆虐和消除結核病作出重大貢獻。

精準醫(yī)療；結核??；分子診斷；宿主導向治療

繼“人類基因組計劃”之后，2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出“精準醫(yī)學計劃”，希望精準醫(yī)學可以引領一個醫(yī)學新時代。2015年3月，習近平主席親自指示科技部召開了國家首次精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家座談會，指示精準醫(yī)學將為我國醫(yī)學發(fā)展帶來一場新的改革或顛覆性革命。一場全球性的科技競爭已經(jīng)展開。

精準醫(yī)療計劃一經(jīng)提出即制定了短期目標和長期目標。短期目標是擴大精準醫(yī)療在腫瘤領域的應用，長期目標是將精準醫(yī)療的理念擴展到醫(yī)療領域的方方面面。為實現(xiàn)這個目標，美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)發(fā)起了“全面健康研究項目”(All of Us)，擬從全美收集100萬名志愿者的臨床樣本用于后續(xù)研究。目前，此計劃已開始試實行，所得數(shù)據(jù)均可公開獲取。

對于精準醫(yī)療計劃的詳細內(nèi)容，各國各有不同，亦各有側(cè)重點。但就精準醫(yī)療本身，是將疾病分子層面的認識落實到個體化治療中?；瘜W家、藥理學家、生物物理學家和醫(yī)師根據(jù)來自分子層面的疾病(包括病原與宿主)信息來開發(fā)相應的針對性治療方案。因此，不能將精準醫(yī)療僅僅理解為基因測序，也不能將精準醫(yī)療僅僅理解為個體化醫(yī)療。

廣義上，從醫(yī)療實踐角度而言，精準醫(yī)療的實質(zhì)包括兩方面，即精準診斷和精準治療。從最初“美國式精準醫(yī)療”制定后頒布的內(nèi)容來看，腫瘤與心腦血管疾病及糖尿病等慢性退行性疾病被列為重點。針對中國的具體情況，精準醫(yī)療的概念應落實到中國的臨床實踐中，即那些引起嚴重疾病負擔，對病死率有重大貢獻度的慢性傳染性疾病應作為研究重點之一。

結核病是傳染性疾病的重要例子，多年來此領域中各種形式的精準醫(yī)療已全面展開。

1 結核病的精準診斷

病原學診斷是結核病精準醫(yī)療的切入點。傳統(tǒng)的痰涂片抗酸染色法雖然特異度較高，但靈敏度低，波動于20%～80%[1]。更重要的是，痰涂片同為抗酸陽性，但經(jīng)標準治療療效不佳，臨床表現(xiàn)特殊的病例需鑒別結核與非結核分枝桿菌。傳統(tǒng)的細菌培養(yǎng)方法鑒別菌種需時較長[2]，而菌種分子鑒定是明確分枝桿菌最精準、快速的診斷技術，因此必要時菌種分子鑒定可作為重要手段。國際上已有一系列分子快速診斷技術得到世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的認可，如LPA(line-probe assay)、Xpert MTB/RIF、TB-LAMP assay[3]。其中，測序是最基本的方法。

此外，耐藥性檢測是結核病診斷的另一個重要方面。傳統(tǒng)的藥敏試驗表型檢測耗時較長[4]，且部分藥物(如吡嗪酰胺與某些二線藥物)的表型檢測具有不穩(wěn)定性[5-6]。目前，對于利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、喹諾酮類藥物，均可采用分子檢測，在數(shù)小時內(nèi)給出精準的藥敏結果，對重癥結核病的治療意義重大[4]。目前WHO推薦，對疑似耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)或人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)相關結核病患者的最初診斷應采用Xpert MTB/RIF方法，而不是傳統(tǒng)的顯微鏡檢查、培養(yǎng)和藥敏試驗[7]。Xpert MTB/RIF也被推薦用于疑似肺外結核病患者的首選初始檢測方法[8]。目前，多種分子生物學檢測方法正在研發(fā)或評估中，可為不同國家和地區(qū)的結核病檢測提供更多、更準確、更便捷的選擇。本課題組對一系列分子檢測技術進行評估，發(fā)現(xiàn)采用分子技術檢測抗結核一線與二線藥物的敏感性還存在較大的不一致性，需進一步展開更細致的大數(shù)據(jù)分析。

此外，影像學方法診斷結核病也有進展。研究表明，正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emission computed tomography，PET)/CT可診斷結核性肉芽腫并評估結核分枝桿菌的活性及疾病嚴重程度[9-10]?；钴S的結核分枝桿菌可攝取18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)，但結核病患者的免疫狀態(tài)比預想的變化要大[11-12]。在結核病灶處檢測到的標準攝取值(standardized uptake value，SUV)高有可能是結核病活躍狀態(tài)，也有可能是活躍的抗結核免疫反應[13]。因此，當患者沒有結核癥狀及既往史，僅結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)或γ干擾素釋放試驗(interferon γ release assays，IGRA)陽性時，用PET/CT診斷活動性結核要非常謹慎[10]。

IGRA因不受環(huán)境中結核分枝桿菌及卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)的影響，具有良好的特異性，近年來應用廣泛；且因其在診斷潛伏性結核中的重要價值，對控制結核分枝桿菌的傳播也有重要意義[14]。

2 特殊人群的藥理學參數(shù)與藥物代謝相關的分子標記

20世紀90年代中期，WHO提出直接督導下短程化療(directly observed therapy short course，DOTS)方案及聯(lián)合、全程用藥的原則，結核病的治愈率明顯提高，但仍有約14%患者治療失敗[15]。事實上，個體對抗結核藥物的耐受性存在差異，合并艾滋病、肝腎功能不全及MDR-TB患者不斷增加，抗結核治療方案的制訂需個體化；同時，治療過程中出現(xiàn)不良反應后，如藥物過敏、藥物性肝損傷、血液系統(tǒng)改變等，治療方案需及時調(diào)整。研究表明，治療藥物濃度可反映患者服藥情況，評估患者依從性，還與治療過程中出現(xiàn)的不良反應、耐藥的發(fā)生相關[16-17]。因此，治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)在結核病的控制中具有重要意義。抗結核藥物的藥物代謝動力學/藥物效應動力學(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)研究為TDM在結核病治療中的應用提供了依據(jù)[18]。TDM目前廣泛應用于腫瘤患者、移植患者及部分抗生素應用領域，對重癥與病情特殊的結核病患者而言，也屬于非常重要的精準治療。

在分子藥理學進展基礎上，目前發(fā)現(xiàn)不同抗結核藥物(如異煙肼與利福平等)均有代謝及不良反應相關的宿主基因位點標記，可根據(jù)這些標記來判斷如何選擇藥物，或在用藥前對其不良反應進行預測。如氨基糖苷類的耳毒性與宿主MT-RNR1線粒體基因中A1555G位點變異有關[19]。此外，目前研究較多的是N-乙?；D(zhuǎn)移酶2(N-acetyltransferase 2，NAT2)。人NAT2等位基因與快乙?；吐阴；嘘P，慢乙?；蛐捅瓤煲阴；蛐透味拘缘陌l(fā)生率高[20]，而中國人群中NAT2*6A基因型發(fā)生肝損傷的頻率最高[21]。

因此，結核病的精準治療需根據(jù)PK/PD理論，通過結合患者基因型特點、TDM及體外抗結核藥物敏感試驗結果來制訂合適的劑量，優(yōu)化給藥方案，從而提高療效。

3 針對病原體生命周期分子靶點的直接作用藥物研發(fā)

傳統(tǒng)抗結核藥物具有非常清晰的作用靶位，如利福平抑制細菌RNA聚合酶[22]，異煙肼抑制細胞壁合成[23-24]，鏈霉素作用于核糖體抑制細菌蛋白翻譯[25]，喹諾酮類抑制DNA解旋酶而阻止DNA合成[26]。它們也分別作用于結核分枝桿菌復制環(huán)節(jié)中的某一分子靶位，屬于直接作用藥物。2014年，WHO指南在第5組抗結核藥物中增加了兩種新藥：貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)和德拉馬尼(delamanid，Dlm)，主要用于治療MDR-TB。貝達喹啉是第1個新型抗結核藥物，作用機制是干擾結核分枝桿菌ATP合成酶質(zhì)子泵，破壞細胞能量產(chǎn)生的過程。德拉馬尼曾被稱為OPC-67683，是一種新的硝基咪唑類藥物，能抑制分枝菌酸合成，而分枝菌酸是分枝桿菌細胞壁的組成成分[27]。這兩種藥物已在國外上市，并即將在國內(nèi)上市，是傳統(tǒng)抗結核藥物的重要補充。將來會有更多的直接作用的抗結核藥物問世，包括抑制結核分枝桿菌細胞壁合成的SQ109和 PBTZ-169、抑制蛋白合成的AZD-5847 和 Sutezolid，以及抑制呼吸鏈的新型藥物Q203[28]。大多數(shù)新型靶向藥物比現(xiàn)有藥物具有更好的抑制效果，對耐藥結核病也有療效。

4 宿主導向抗結核精準治療

宿主導向治療(host-directed therapy，HDT)是抗結核治療范疇中非常新的概念。其主要是調(diào)控宿主對抗胞內(nèi)細菌的免疫通路，影響炎癥反應，通過抑制炎癥反應或加強宿主免疫而清除病原菌。HDT分為正向與負向兩大類。

4.1 正向調(diào)控的藥物

正向調(diào)控的藥物主要針對病原菌抑制機體免疫通路的機制，通過解除抑制或強化炎癥通路而清除結核分枝桿菌。相對于傳統(tǒng)抗結核治療而言，這是一個重大進展，在治療耐藥結核病、清除結核分枝桿菌、縮短療程等方面具有極大的潛在價值。盡管目前尚無相應藥物上市，但有相當多的待選藥物進入臨床前期和臨床試驗。已有一系列具有HDT作用的藥物或化合物進入臨床前或臨床試驗階段，包括增強巨噬細胞及效應細胞功能的藥物，以及降低炎癥反應、減少肺組織損傷的藥物。典型藥物如下。①磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)抑制劑：是沙利度胺類似物，能直接調(diào)節(jié)宿主cAMP水平，而cAMP可調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)水平，抑制cAMP產(chǎn)生即可抑制TNF及其他前炎性細胞因子產(chǎn)生。PDE4聯(lián)合異煙肼治療家兔結核病，可減少組織壞死、纖維化、肉芽腫數(shù)量和大小及荷菌量[29]。這些治療的目的是限制TNF過多造成的免疫病理反應。②阿司匹林：是經(jīng)過完善檢驗的低風險的有效承認用藥。阿司匹林作為環(huán)氧合酶1(cycloxygenase 1，COX-1)/COX-2的抑制劑，可抑制前列腺素產(chǎn)生；修飾COX-2可產(chǎn)生阿司匹林誘導的脂氧素，其強力的促脂質(zhì)溶解作用在體內(nèi)能促進中性粒細胞聚集及炎性細胞因子釋放[30]。阿司匹林的抗炎作用意味著其可能改善高炎癥反應結核病患者的預后[31]。兩項對照實驗表明，阿司匹林作為輔助治療方法，可降低結核性腦膜炎中偏癱、腦卒中、死亡的發(fā)生率[32-33]。這些效應的準確機制，除假定的抑制有害炎癥反應外，有待進一步研究。關于其臨床最佳用量及療程，仍需進一步臨床試驗予以明確。③他汀類藥物：可減少膽固醇水平，促進吞噬體的成熟和自噬，在結核分枝桿菌感染背景下對宿主有利[34]。④二甲雙胍：體外研究顯示其可促進吞噬溶酶體的融合，增強線粒體活性氧的產(chǎn)生而抑制結核分枝桿菌生長；動物研究結果顯示，其可明顯降低結核病小鼠模型的肺損傷和荷菌量[35]。⑤抗血管內(nèi)皮生長因子：貝伐單抗可使家兔結核性肉芽腫中的血管分布范圍及數(shù)量發(fā)生變化，使其趨向正常化，并提高結核性肉芽腫對小分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運能力，起內(nèi)氧合作用[36]。

4.2 負向調(diào)控的藥物

負向調(diào)控的藥物旨在抑制結核病的炎癥反應，緩解疾病癥狀或組織疾病進展及肉芽腫形成。目前，大多數(shù)正向調(diào)控的HDT仍停留在臨床研究和實驗室研究階段，而負向調(diào)控藥物已廣泛用于臨床。①糖皮質(zhì)激素：是最早用于臨床的負向調(diào)控藥物，已有較多指南支持在重癥結核病(如結核性腦膜炎、心包炎、胸膜炎等)中應用糖皮質(zhì)激素作為一種標準療法。2016年，一項關于結核性腦膜炎的糖皮質(zhì)激素治療效果的薈萃分析表明，糖皮質(zhì)激素的應用使死亡率下降25%，且不良反應發(fā)生率在實驗組與對照組之間沒有明顯不同[37]。2013年，一項關于糖皮質(zhì)激素的薈萃分析表明，41項臨床試驗中病死率下降17%[38]。對于HIV合并結核分枝桿菌感染中的結核相關免疫重建炎性綜合征(tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome，TB-IRIS)，潑尼松(強的松)輔助治療可緩解癥狀[39]。但關于結核病重癥患者何時應用糖皮質(zhì)激素效果最佳，仍是精準治療臨床實踐中需解決的關鍵問題。以斑馬魚為模型的研究表明，糖皮質(zhì)激素用于炎癥反應過高的患者療效更顯著，用于炎癥反應過低的患者適得其反。而炎癥反應的強弱與LTA4H基因表達有關，LTA4H (TT 純合子)有較高的炎癥反應，LTA4H (CC 純合子)炎癥反應不足。因此，TT型患者應用糖皮質(zhì)激素效果更佳，預后更好[31]。此結論仍需臨床試驗進一步證實。這也預示了精準醫(yī)療的未來價值：給予合適的患者適當?shù)闹委?，對改善預后具有極大的意義。對于合適的患者，其具體用量為地塞米松(兒童每天0.6 mg/kg，成人每天0.4 mg/kg)或潑尼松龍(兒童每天2～4 mg/kg，成人每天2.5 mg/kg)，療程4周，之后2～4周減量。②PDE：cAMP在炎癥和TNF產(chǎn)生中起重要作用，cAMP能調(diào)節(jié)TNF水平，因此cAMP可被宿主PDE嚴密調(diào)節(jié)。然而，細菌腺苷酸環(huán)化酶可促進宿主細胞中cAMP產(chǎn)生。③沙利度胺：基于其對麻風的有效性，人們認為其調(diào)節(jié)過分的炎癥/TNF水平對宿主是有利的。沙利度胺可治療炎癥反應相關結節(jié)性紅斑。④齊留通(Zileuton)：是用于治療哮喘的白三烯抑制劑，可通過降低Ⅰ型干擾素產(chǎn)生，降低局部炎癥反應，從而減少肺組織損傷[4]。

5 結語

綜上所述，結核病的精準治療不是孤立于精準醫(yī)學之外的獨立天地。在免疫學、分子生物學、生物大數(shù)據(jù)、臨床微生物學等多學科交叉領域，包括其他領域，應用老藥進行抗結核治療，都可能為結核病的精準治療翻開新的一頁。精準醫(yī)療本身也并非新酒，而是在個體化治療與基因組計劃及免疫學研究等多學科發(fā)展基礎上演變出來的新概念。確切地說，其代表的是學科和臨床醫(yī)療的方向，與其說是新事物，還不如說是新理念。這種理念貫穿于結核病的研究和治療，勢必對人類結束結核病的肆虐和消除結核病作出重大貢獻。

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. ZHANG Wenhong, E-mail: zhangwenhong@fudan.edu.cn

Precisionmedicineandtuberculosis

WANG Xuyang, LIU Qihui, ZHANG Wenhong

DepartmentofInfectiousDiseases,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

The new conception “precision medicine” has started a new era of medical practice and initiated a worldwide battle for new technologies. It essentially includes precision diagnosis and precision treatment. Its implementation in individual region may have its own uniqueness based upon the national conditions. In China, chronic infectious diseases especially tuberculosis have given rise to great burden on public health, which should be put more focus on. In fact, many modalities of precision medicine have been applied in the field of tuberculosis. Application of the concept of precision medicine throughout the study and treatment of tuberculosis will certainly contribute to the control of tuberculosis in China.

Precision medicine; Tuberculosis; Molecular diagnosis; Host-directed therapy

張文宏

2017-05-25)