膽汁酸代謝異常與腸易激綜合征相關性研究

李 攀，孫鳳霞，李曉玲，隋京利，王 琮，戚團結

1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院感染科，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學

膽汁酸代謝異常與腸易激綜合征相關性研究

李 攀1,2，孫鳳霞1，李曉玲1，隋京利1，王 琮1，戚團結1

1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院感染科，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種以腹痛或腹部不適伴排便習慣和糞便性狀改變?yōu)橹饕憩F的胃腸功能紊亂性疾病，臨床上根據排便特點和糞便的性狀可分為腹瀉型、便秘型和混合型。IBS的發(fā)生與膽汁酸代謝密切相關，膽汁酸具有促進結腸運動的功能，膽汁酸產生過多、重吸收減少會導致腹瀉發(fā)生，相反，膽汁酸產生過少、重吸收增加則會引起便秘。與健康人群相比，IBS患者在糞便膽汁酸含量、血清C4水平、結腸運動頻率等方面均有顯著改變。治療膽汁酸相關性IBS的思路主要在于調節(jié)膽汁酸代謝，通過負反饋機制直接調節(jié)膽汁酸的分泌，或通過膽汁酸轉運機制影響膽汁酸的重吸收率，或間接通過調節(jié)益生菌恢復膽汁酸代謝都是治療IBS的有效機制。

膽汁酸；腸易激綜合征；腹瀉；便秘

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種以腹痛或腹部不適伴排便習慣和糞便性狀改變?yōu)橹饕憩F的胃腸功能紊亂性疾病，臨床上根據排便特點和糞便的性狀可分為腹瀉型、便秘型和混合型。根據Lee等[1]在2009年做的一項調查，IBS在中國的發(fā)病率為5.4%，約1/3的腹瀉型IBS患者有膽汁酸合成或排泄增多[2]。近年來，研究發(fā)現膽汁酸代謝異常存在于IBS患者中，提示膽汁酸循環(huán)異常與IBS的發(fā)病有關。膽汁酸是內源性瀉藥且通過腸道微生物區(qū)代謝，與IBS有著密切聯(lián)系。本文就膽汁酸與IBS的發(fā)病機制、臨床表現及治療作一概述。

1 發(fā)病機制

1.1 膽汁酸的代謝膽汁酸作為膽汁的重要成分，在肝細胞內由膽固醇轉化而來，膽固醇向膽汁酸的轉化在膽固醇平衡中起重要作用,且是膽固醇代謝的主要途徑[3]，膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydrosy alse, CYP7A1)是膽汁酸生成經典途徑的限速酶。膽汁酸種類的區(qū)別在于羥基化和結合狀態(tài)不同，鵝脫氧膽酸和膽酸是肝內由膽固醇轉化而來的初級膽汁酸，各自與?；撬?、甘氨酸結合成初級結合型膽汁酸。在結腸內，細菌解離膽汁酸。之所以鵝脫氧膽酸和膽酸在糞便膽汁酸中所占比例甚少，是因為他們被脫羥基化，分別形成了石膽酸和脫氧膽酸，后兩者在糞便膽汁酸中占主導地位[4]。

肝腸循環(huán)(enterohepatic circulation, EHC)是負責膽汁酸從肝臟運送到小腸并重新回到肝臟的重要機制，膽汁酸的EHC依賴于回腸末端和結腸對膽汁酸的重吸收。膽汁酸合成以后便由肝細胞分泌到毛細膽管，再經膽管進入到小腸，在小腸中對膽固醇、脂肪、脂溶性維生素的吸收和溶解發(fā)揮重要作用[5]。進入小腸的一部分膽汁酸在近端小腸經過被動機制被重吸收，而絕大部分(約95%)的膽汁酸被回腸末端豐富的膽汁酸轉運體(IBAT)，也被稱為鈉離子依賴性膽汁酸轉運體質量新利用，因此，正常情況下，只有一小部分膽汁酸到達結腸[6]。

1.2 膽汁酸與腸道的相互作用膽汁酸對腸道的作用主要體現在消化和運動兩個方面。膽汁酸的腸肝循環(huán)在維持正常腸道脂肪消化吸收功能和消除體內膽固醇等方面發(fā)揮重要作用。而膽汁酸的合成與分泌平衡對結腸的分泌與運動至關重要。膽汁酸濃度升高加速結腸運動，促進糞便排出[7]。而腸道對膽汁酸的作用主要體現在腸道菌群對初級結合膽汁酸的脫羥基方面。哺乳動物的胃腸道寄生著數以百計的腸道微生物種類，這些微生物對健康有益，一旦菌群失調便會使內環(huán)境紊亂，導致疾病發(fā)生。

1.3 膽汁酸與IBS發(fā)病的關系IBS主要與膽汁酸代謝異常有關。由于膽汁酸對腸道運動的特殊作用，當膽汁酸分泌過多，運送到結腸的膽汁酸增多，同時伴有膽汁酸重吸收減少，研究表明，超過25%的腹瀉型IBS患者伴有膽汁酸吸收障礙[8]，分泌過多加上重吸收減少導致結腸中的膽汁酸含量大量增加，發(fā)揮其促分泌和促運動功能，導致結腸蠕動增快,從而發(fā)生腹瀉。由于大部分膽汁酸都隨糞便排出體外，體內反饋機制會促進膽汁酸的分泌，從而形成惡性循環(huán)。25%～33%慢性功能性腹瀉或IBS患者伴有膽汁酸腹瀉,可能是由于回腸激素FGF-19的缺乏，這種激素能為膽汁酸合成提供負反饋[9]，FGF-19的缺乏弱化了這種負反饋，更加促進了膽汁酸合成速度。研究表明，腹瀉型IBS患者的肝臟膽汁合成量與糞便膽汁排出量比健康人及便秘型IBS患者要高[10]。而膽汁酸合成和分泌過少，進入結腸的膽汁酸相應減少，或腸上皮對膽汁酸的回收增強，導致結腸分泌功能與運動大大減弱，造成便秘的發(fā)生。

2 實驗室數據

根據羅馬Ⅲ診斷標準確診的IBS患者，一般會有如下指標的改變，如糞便膽汁酸含量、血清C4水平及結腸運動頻率的改變。一般來講，腹瀉型IBS患者的以上指標多升高，便秘型IBS患者則降低。

2.1 結腸運動由于膽汁酸有促進結腸運動的作用，膽汁酸含量與結腸運動呈正相關。有數據顯示，便秘型IBS患者的結腸運動比健康人快50%，而腹瀉型IBS患者則比健康人慢20%[11]。

2.2 糞便膽汁酸含量Shin等[12]報道了腹瀉型IBS患者糞便中的初級非結合膽汁酸含量比健康人明顯增多，而便秘型IBS患者的兩種效力最強的膽汁酸：鵝脫氧膽酸和脫氧膽酸則大大減少,而非分泌性的石膽酸占了主導地位。糞便中膽汁酸成分受細菌的脫羥基作用影響。影響糞便中膽汁酸百分率的因素之一便是結腸運動的持續(xù)時間，另一因素則是腸道微生物群的作用。Duboc等[13]報道了14例腹瀉型患者和18名健康人群對照試驗，發(fā)現兩者腸道菌群分布大體一致，不同之處在于腹瀉型患者的大腸桿菌增多，梭菌和雙歧桿菌減少，參與膽汁酸轉化的腸道菌群發(fā)生內部失調,由于腸道微生物群是初級膽汁酸向次級膽汁酸轉化的專有途徑，故腸道菌群的紊亂導致膽汁酸轉化率降低，從而導致糞便中膽汁酸含量和成分比例的改變。

2.3 血清C4水平腹瀉型IBS患者的血清(C4)水平比便秘型IBS患者或健康人群要高[13]。 C4是膽汁酸合成過程中的一種中間產物，能夠從外周血中檢測到，其濃度能夠準確反應CYP7A1的活性,由于后者是膽汁酸合成的限速酶，因此外周血C4的濃度測定能夠反應膽汁酸合成的速度[6]。

3 治療

飽受IBS折磨的患者也承受著心理與精神上的困擾，病急亂投醫(yī)的他們可能會采用多重用藥，隨之而來的便是藥物相互反應的風險，健康狀況的惡化及醫(yī)療保健費用的激增[14]。一項近期的系統(tǒng)綜述發(fā)現IBS 患者每人每年的直接花費達到1 600～7 500美元[15]。由于該病的機制并不明確，因此治療的主要目的在于消除患者顧慮，改善癥狀，提高生活質量，治療方法以對癥治療為主。Dior等[16]研究發(fā)現IBS患者同時存在菌群失調和膽汁酸代謝異常，主要是血清和糞便初級膽汁酸增多和次級膽汁酸減少，膽汁酸解離活性降低，尤其是腹瀉型IBS患者。提示直接調節(jié)膽汁酸代謝，或間接通過益生菌恢復膽汁酸代謝可能成為治療IBS的新思路。

3.1 腹瀉型IBS的治療法尼醇X受體(FXR)是在人體組織高含量表達的細胞核激素受體，參與肝臟、大腸、腎臟等在內的膽紅素代謝，膽汁酸是FXR的天然配體。FXR調控CYP7A1的的代謝，并能刺激回腸產生FGF-19,對膽汁酸合成形成負反饋。FXR激動劑有可能成為治療膽汁酸腹瀉的方法之一[17]。奧貝膽酸，一種天然人類膽汁酸鵝去氧膽酸(CDCA)的6A-乙烷基衍生物，是首創(chuàng)的選擇性FXR激動劑，比CDCA效力強100倍，有望成為治療膽汁酸型腹瀉的新型方案。

膽汁酸鰲合劑，如消膽胺能夠提高糞便總膽汁酸和脫氧膽酸的排泄量，增加肝臟合成膽汁酸的量，提高血清C4水平，增加糞便稠度，并能避免腹瀉型IBS患者的脂肪瀉，是治療腹瀉型IBS的藥物之一，此外，臨床還常用對膽汁酸鰲合劑(如消膽胺)的反應來作為膽汁酸腹瀉的診斷方法。腸運動與糞便中的鰲合膽汁酸總量呈負相關[2]。

3.2 便秘型IBS的治療治療便秘型IBS的藥物，有瀉藥、促動力劑、促分泌劑及膽汁酸調節(jié)劑[18]。迄今為止，已經有兩種膽汁酸調節(jié)劑被研究用來治療便秘型IBS，分別是鵝去氧膽酸鈉(CDC)和Elobixiba[19]。在一個近期由36例患有便秘型IBS女性患者參與的4 d雙盲隨機對照試驗中，CDC被證明能夠增加排便頻率，軟化糞便，增加糞便張力，它的局限之處在于可能會使腹痛加重[20]。

回腸膽汁酸轉運體(ileal bile transporter, IBAT)對膽汁酸的重吸收對膽汁酸內穩(wěn)態(tài)的平衡起著關鍵作用。對IBAT的抑制能夠降低回腸對膽汁酸的重吸收，增加結腸內膽汁酸的含量，因而促進結腸分泌和運動[21]。Elobixiba，舊稱A3309,是一種最佳的膽汁酸轉運體阻滯劑，目前處于治療便秘型IBS的研究中，它具有其他藥物缺乏的一些潛在優(yōu)點，例如由于重吸收微乎其微，避免了心血管毒性；與其他單純促激素或促動力劑相比，它既是促分泌劑又是促動力劑[19]。研究表明，Elobixibat對便秘型IBS有效[22-23]。然而，Elobixiba的安全問題仍有爭議，大量數據顯示，結直腸腺瘤和結直腸腫瘤患者的次級膽汁酸排泄量明顯高于常人[24-25]。腸腔中去氧膽酸和石膽酸有間接的致癌作用，可能是由于通過基因表達的改變導致了結腸增生[26]。Elobixiba是一種相對較新的藥物，對其研究相對不足。因此為了全面評估其風險和利益，我們還需做一個薈萃分析，尤其是在腫瘤相關組織和便秘型IBS的治療方面，另一方面，我們應該研制新型IBAT抑制劑，既滿足臨床治療需要，也要盡量弱化其副作用。

益生菌作用于IBS的機制尚未明確，可能與多種因素有關。有研究表明，IBS患者服用嗜乳酸桿菌有改善不適癥狀，提高生活質量的作用[27]，在臨床治療中益生菌對于一部分患者也有很好的效果。但是對于其是否通過調節(jié)膽汁酸代謝對腸道起到一定作用還有待研究。

4 總結與展望

IBS兩個類型的機制相反，所以治療不當便矯枉過正，使病情向相反的方向發(fā)展，例如治療腹瀉型IBS的藥物消膽胺能引起糖尿病患者的便秘。而臨床試驗證明，用于治療便秘型IBS的藥物CDC有引發(fā)劑量依賴型腹瀉的副作用[28]，可能與細胞內腺苷酸環(huán)化酶的活化和腸道滲透性的提高有關[29-30]。

關于膽汁酸與IBS關系的研究使我們對IBS機理有了更深一步的認識，也拓寬了治療IBS的選擇，但不可否認當前的認識仍有許多局限之處，因此未來對膽汁酸與IBS關系的研究仍有較大空間，新的致病機理、臨床表現、治療方案亟待發(fā)現。

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(責任編輯：李健)

Correlation study between bile acid metabolism and irritable bowel syndrome

LI Pan1,2, SUN Fengxia1, LI Xiaoling1, SUI Jingli1, WANG Cong1, QI Tuanjie1

1.Department of Infectious Disease, Beijing Chinese Medicine Hospital, Beijing 100029; 2.Beijing University of Traditional Chinese Medicine, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is a common disease of intestinal disorder. It is characterized by abdominal pain or discomfort along with altered bowel movement characteristics and the excrement character. It can be divided into diarrhea-predominant type, constipation-predominant type and mixed type according to the bowel movement characteristics and the excrement character. IBS is closely related to the metabolism of bile acid. Bile acid can accelerate the movement of colon. Overmuch production or reduction of reabsorption of bile acid will lead to diarrhea. On the contrary, insufficient production or too much reabsorption will lead to constipation. Compared with healthy people, IBS patients have significant changes in the colon movement frequency, content and proportion of stool bile acid and level of serum C4.The treatment of bile acid-related IBS aims at regulating the metabolism of bile acid. Directly regulating the secretion of bile acid via negative feedback, or affecting the reabsorption rate, or indirectly renewing the metabolism of bile acid are effective ways to treat IBS.

Bile acid; Irritable bowel syndrome; Diarrhea; Constipation

北京市高層次衛(wèi)生技術人才培養(yǎng)計劃(2013-3-024)

李攀，碩士研究生，研究方向：肝病。E-mail: 18810252311@163.com

孫鳳霞，博士，主任醫(yī)師，研究方向：肝病。E-mail：sunfengxia01969@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.032

R574.4

A

1006-5709(2017)01-0110-04

2016-03-29