超聲造影在前列腺癌診斷和治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

李春寶，馬忠武，朱小敏，孫茂盛

（武警浙江省總隊(duì)嘉興醫(yī)院 特檢科，浙江 嘉興 314000）

?綜 述?

超聲造影在前列腺癌診斷和治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

李春寶，馬忠武，朱小敏，孫茂盛

（武警浙江省總隊(duì)嘉興醫(yī)院 特檢科，浙江 嘉興 314000）

經(jīng)直腸超聲成像常用于前列腺癌診斷，傳統(tǒng)灰階超聲成像在前列腺癌中的診斷準(zhǔn)確性不高。超聲造影通過靜脈注射造影劑，可以反映正常組織和病變組織的血流灌注情況。相比于傳統(tǒng)灰階超聲成像，超聲造影提高了前列腺癌的診斷準(zhǔn)確性。超聲造影診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性與腫瘤大小及分化程度有關(guān)。超聲造影引導(dǎo)靶向穿刺提高了穿刺活檢的陽性率，減少了不必要的穿刺，但其仍不能取代系統(tǒng)性穿刺活檢。超聲造影不僅可以診斷前列腺癌，其在前列腺癌治療計(jì)劃的制定、監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展、評(píng)估治療效果和及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)中也發(fā)揮著重要作用。

超聲造影；前列腺癌；診斷；治療；綜述文獻(xiàn)

前列腺癌是歐美國(guó)家最常見的男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異[1]。傳統(tǒng)灰階超聲成像和彩色多普勒血流成像技術(shù)在前列腺癌的診斷及鑒別診斷中能力仍有限?，F(xiàn)階段，經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下的系統(tǒng)性多方位穿刺活檢成為診斷前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)性檢查，且對(duì)于疑似腫瘤組織往往不進(jìn)行穿刺活檢，使經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下的系統(tǒng)性穿刺活檢不夠準(zhǔn)確[2]，因此，提高超聲引導(dǎo)下的穿刺效率顯得十分重要。

1 超聲造影原理及其在前列腺癌診斷中的應(yīng)用

超聲造影利用造影劑使后散射回聲增強(qiáng)，明顯提高超聲診斷的分辨率，有效增強(qiáng)實(shí)質(zhì)性器官的二維超聲信號(hào)和多普勒信號(hào)，反映正常組織和病變組織的血流灌注情況。超聲造影最先應(yīng)用于心肌血流灌注的測(cè)量[3]。隨著技術(shù)的發(fā)展，超聲造影也可應(yīng)用于其他部位惡性腫瘤的診斷[4-5]。相比于正常前列腺組織，前列腺癌組織內(nèi)毛細(xì)血管豐富[6-7]，經(jīng)靜脈注射的微泡超聲造影劑，經(jīng)過肺循環(huán)后流入腫瘤組織，使得腫瘤組織內(nèi)豐富的末梢血管顯影。二代超聲造影劑由內(nèi)含惰性氣體的顆粒構(gòu)成，這種顆粒具有更低的機(jī)械指數(shù)和更長(zhǎng)的強(qiáng)化時(shí)間，從而可以獲得較低噪聲的實(shí)時(shí)諧波圖像。特異性對(duì)比成像技術(shù)的使用能夠區(qū)分微泡造影劑發(fā)出的非線性信號(hào)和組織內(nèi)的線性信號(hào)，從而反映局部的血流情況。

相比于傳統(tǒng)灰階超聲，超聲造影可以提高前列腺癌的診斷準(zhǔn)確性。以往研究[8-9]顯示，前列腺組織快速?gòu)?qiáng)化，其內(nèi)出現(xiàn)不規(guī)則的血管征象都高度提示為前列腺癌。SEITZ等[8]研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影診斷前列腺癌的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為71.0%、50.0%、91.7%、18.2%，明顯高于傳統(tǒng)灰階超聲（45.2%、75.0%、93.3%、18.0%）。HALPERN等[10]研究顯示，超聲造影可以提高診斷前列腺癌的敏感性。而XIE等[11]對(duì)比研究了傳統(tǒng)灰階超聲、多普勒超聲和超聲造影在診斷前列腺癌中的準(zhǔn)確性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲造影的診斷準(zhǔn)確性與多普勒超聲和灰階超聲并無顯著性差異，而超聲造影聯(lián)合多普勒超聲及灰階超聲可以顯著提高診斷準(zhǔn)確性。

2 超聲造影與腫瘤大小和分化程度

盡管超聲造影在診斷前列腺癌中十分有效，但腫瘤大小和分化程度的不同，也會(huì)影響超聲造影的診斷效能。不同Gleason分級(jí)的前列腺病灶，其內(nèi)微血管密度存在差異，Gleason分級(jí)越低，組織內(nèi)微血管密度就越低，從而增強(qiáng)后強(qiáng)化程度越低[12]。STRAZDINA等[13]對(duì)65名疑似前列腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，超聲造影僅能診斷出35.5%的低級(jí)別前列腺癌和80%的中等級(jí)別前列腺癌。JIANG等[14]研究了超聲造影中影響前列腺癌組織強(qiáng)化程度的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲造影圖像中增加的峰值強(qiáng)度代表前列腺癌組織中新生血管的生成，前列腺病灶組織Gleason評(píng)分越高，就越傾向于顯示出明顯的強(qiáng)化程度。另一方面，腫瘤大小也會(huì)影響病灶的強(qiáng)化程度。AIGNER等[9]對(duì)44例前列腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤的尺寸為中等大小，且位于周圍帶時(shí)，超聲造影的診斷敏感性和陰性預(yù)測(cè)值分別達(dá)到100.0%和99.8%，而位于移形帶的腫瘤難以診斷，可能由于移形帶易發(fā)生前列腺增生導(dǎo)致血管豐富從而表現(xiàn)出強(qiáng)化征象。JIANG等[14]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積越大，病灶就越易顯示出明顯強(qiáng)化?？傮w而言，腫瘤尺寸越大，分化級(jí)別越高，超聲造影診斷效能越高[8]。

3 超聲造影與靶向活檢

相比于傳統(tǒng)超聲引導(dǎo)下系統(tǒng)穿刺活檢，超聲造影技術(shù)的應(yīng)用提高了超聲引導(dǎo)下穿刺活檢的檢出率，同時(shí)避免了重復(fù)穿刺[10，15]。研究[11，16-17]顯示，超聲造影引導(dǎo)下的靶向活檢具有很高的診斷準(zhǔn)確性。UEMURA等[16]對(duì)71例疑似前列腺癌患者的研究顯示，超聲造影引導(dǎo)下的靶向穿刺活檢與系統(tǒng)性穿刺活檢對(duì)前列腺癌的陽性檢出率分別為32.4%和31.0%。超聲引導(dǎo)下靶向穿刺次數(shù)為313針，其中有8例（占11.3%）前列腺癌患者僅在超聲造影引導(dǎo)下的靶向穿刺中呈陽性，這意味著超聲造影引導(dǎo)下的靶向穿刺活檢可以提高診斷前列腺癌的敏感性，同時(shí)可以減少不必要的穿刺。ZHAO等[17]研究顯示，超聲造影聯(lián)合靶向穿刺活檢可以提高前列腺癌的診斷敏感性。

但是，超聲造影容易受到操作者主觀因素的影響，如腫瘤組織會(huì)出現(xiàn)早期強(qiáng)化，不同操作者的判斷標(biāo)準(zhǔn)可能不一。而且，并非所有前列腺癌病灶增強(qiáng)后呈明顯強(qiáng)化，有些則表現(xiàn)為異常強(qiáng)化。這些因素都會(huì)降低超聲造影的診斷率，增加不必要的穿刺次數(shù)，因此，超聲造影定量分析顯得尤為重要。超聲造影定量分析是通過定量分析軟件，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，描計(jì)出一定時(shí)間內(nèi)的時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time intensity curves，TIC），并從中提取出定量參數(shù)，從而實(shí)現(xiàn)定量分析。常用的定量參數(shù)主要包括到達(dá)時(shí)間（arrival time，AT）、上升時(shí)間（rise time，RT）、平均過渡時(shí)間（mean transit time，MTT）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、基礎(chǔ)強(qiáng)度（baseline intensity，BI）、達(dá)峰強(qiáng)度（peak intensity，PI）等[18]。JUNG等[19]利用超聲造影對(duì)20例前列腺癌患者中34個(gè)癌組織病灶進(jìn)行了定量灌注研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)30個(gè)癌組織病灶呈現(xiàn)早期強(qiáng)化（＜30 s），通過評(píng)估MTT和RT參數(shù)，前列腺癌組織病灶的陽性檢出率分別為29/34和25/34。在MTT、RT和早期強(qiáng)化參數(shù)中，早期強(qiáng)化參數(shù)的診斷敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值和陽性預(yù)測(cè)值最高，分別為88%、100%、60%和90%。蔡曉峰等[18]對(duì)24例前列腺癌患者共32個(gè)癌結(jié)節(jié)行超聲造影檢查，定量分析了AT、TTP和PI。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前列腺癌結(jié)節(jié)AT值低于正常前列腺組織的有31個(gè)，TTP值低于正常組織的有28個(gè)，而有27個(gè)結(jié)節(jié)的PI高于正常組織（均P＜0.05）。因此，超聲造影定量分析能更為客觀地評(píng)價(jià)前列腺癌病灶內(nèi)的血流供應(yīng)情況，更為有效地引導(dǎo)靶向穿刺活檢，減少不必要的穿刺。

4 超聲造影與前列腺癌的治療

現(xiàn)階段，前列腺癌的治療方法主要包括根治性前列腺切除術(shù)、內(nèi)分泌治療、微創(chuàng)治療、化療和外放療等。對(duì)于前列腺癌患者，過度檢查和過度治療都需要盡量避免。超聲造影不僅可以診斷前列腺癌，而且可以用于治療計(jì)劃的評(píng)估。

對(duì)于前列腺癌患者，除根治性前列腺切除術(shù)外，其余治療方法均保留前列腺，因此，監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展，評(píng)估治療效果，及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)顯得尤為重要。隨著超聲造影診斷前列腺癌的敏感性的增高，其在前列腺癌治療術(shù)后隨訪過程中也起著重要作用。一般來說，直徑＜10 μm包裹氣體的微泡可以滲透進(jìn)微血管中，并且可以充當(dāng)血管顯像劑。超聲造影利用這一原理可以顯示腫瘤組織中增生的血管情況和異常的血流類型變化[20-21]，還可以通過顯示腫瘤治療區(qū)域血流信號(hào)，作為治療術(shù)后隨訪的監(jiān)測(cè)手段。WONDERGEM等[22]的研究顯示，前列腺癌經(jīng)高強(qiáng)度聚焦超聲治療的區(qū)域，其在超聲造影中顯示為低血流灌注區(qū)域。此外，前列腺癌一般腫瘤體積小，常采用冷凍切除術(shù)和短距離放射治療術(shù)。超聲造影同樣可以用于這些治療術(shù)的療效評(píng)估及其術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)。另一項(xiàng)類似的研究[23]也顯示，超聲造影可用于前列腺癌激素治療術(shù)后的隨訪監(jiān)測(cè)，其顯示術(shù)后腫瘤組織強(qiáng)化程度減低，同時(shí)前列腺特異性抗原也降低。

放射治療是前列腺癌主要的治療方法之一，由于腫瘤常為局部多發(fā)性，常規(guī)影像學(xué)檢查無法清楚地顯示出病灶的邊界，所以通常將放射性種子植入整個(gè)前列腺體中，但這可能會(huì)使患者接受過度的放射劑量。有研究顯示，超聲造影可以定位前列腺病變區(qū)域，從而用于前列腺癌放射治療計(jì)劃的制定，在保證治療效果的前提下，達(dá)到盡可能減少放射劑量的效果[24-26]。PIETERS等[24]基于超聲造影結(jié)果，對(duì)8例前列腺癌患者接受的放射治療計(jì)劃進(jìn)行制定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于常規(guī)放射治療計(jì)劃，基于超聲造影制定放射治療計(jì)劃的140%等劑量線覆蓋病灶范圍由66.0%～67.7%升至92.5%～95.7%，同時(shí)，平均D90 由1.49～1.57 Gy/脈沖升至1.76～1.81 Gy/脈沖，而劑量體積參數(shù)并沒有改變。通過超聲造影制定的放射治療計(jì)劃，能夠很好地定位病灶，提高放射治療效率，盡可能地避免過多劑量的輻射。

隨著超聲造影劑的不斷發(fā)展，使得超聲造影不僅可以用于前列腺癌的治療評(píng)估及術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)，還可以用于前列腺癌的靶向治療。聲孔效應(yīng)是指在超聲波的作用下，細(xì)胞膜表面會(huì)產(chǎn)生孔狀結(jié)構(gòu)，停止超聲波作用后，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)又恢復(fù)常態(tài)。利用聲孔效應(yīng)，超聲微泡顆粒不僅可以作為造影劑，而且還可以作為藥物的載體[27]。當(dāng)靶向載藥微泡顆粒到達(dá)腫瘤組織，超聲波利用空化效應(yīng)可以震碎微泡顆粒，使得其內(nèi)的藥物釋放，提高了藥物的利用率。張景瑤等[28]研究制備的載有5-氟尿嘧啶的超聲微泡具有良好的腫瘤靶向性，實(shí)現(xiàn)了藥物區(qū)域釋放，減少了全身不良反應(yīng)。此外，隨著前列腺癌發(fā)生分子機(jī)制研究認(rèn)識(shí)的深入，利用微泡轉(zhuǎn)載基因療法成為了未來腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。謝鑫等[29]研究了載有HSV1-TK基因的超聲微泡顆粒聯(lián)合更昔洛韋對(duì)前列腺癌細(xì)胞的抑制效果，結(jié)果表明，利用微泡顆粒轉(zhuǎn)載目的基因的療法具有良好的靶向性，且聯(lián)合更昔洛韋能夠同時(shí)發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，顯著地抑制了前列腺癌細(xì)胞的增殖。

5 超聲造影的不足

現(xiàn)階段，超聲造影引導(dǎo)靶向穿刺仍不能取代系統(tǒng)性穿刺活檢。VAN HOVE等[30]研究表明，相比于系統(tǒng)性穿刺活檢，超聲造影引導(dǎo)靶向穿刺并沒有顯著提高診斷效率，只有當(dāng)超聲造影指導(dǎo)下靶向穿刺聯(lián)合系統(tǒng)性活檢，其診斷前列腺癌的效能會(huì)顯著提高。盡管灌注定量分析可以減少主觀因素的影響，但現(xiàn)階段的灌注分析都是基于2D探頭的橫斷面研究，隨著3D探頭的使用，灌注分析的效能將進(jìn)一步提高；超聲造影診斷前列腺癌的敏感性和特異性仍需進(jìn)一步提高，以保證其在術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性。

6 展望

超聲造影為前列腺癌的診斷提供了新的檢查手段。一方面，超聲造影提高了前列腺癌的檢出率；另一方面，提高了靶向活檢的陽性率，減少了穿刺針數(shù)及次數(shù)。現(xiàn)階段，對(duì)于前列腺特異性抗原水平升高但既往活檢陰性的患者，超聲造影是個(gè)不錯(cuò)的選擇。此外，隨著超聲造影技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，其在腫瘤局部治療術(shù)后隨訪中的監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確性將會(huì)越來越高。超聲造影中的微泡顆粒可以局部轉(zhuǎn)載并釋放藥物和基因，這將會(huì)成為未來研究的熱點(diǎn)。總之，超聲造影在前列腺癌診斷和治療中的應(yīng)用將會(huì)越來越廣泛。

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（本文編輯：趙翠翠）

R445.1

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.06.017

2016-08-07

李春寶（1980-），男，安徽南陵人，主治醫(yī)師。