血清維生素D與體外受精-胚胎移植治療結(jié)局的相關(guān)性

陳雅，黃學(xué)鋒，楊海燕，王佩玉

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，浙江 溫州 325015）

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血清維生素D與體外受精-胚胎移植治療結(jié)局的相關(guān)性

陳雅，黃學(xué)鋒，楊海燕，王佩玉

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，浙江 溫州 325015）

目的：探討維生素D缺乏是否影響體外受精-胚胎移植（IVF）的治療結(jié)果及血清維生素D水平是否能有效預(yù)測(cè)IVF妊娠結(jié)局。方法：選取2016年2月至6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心行IVF/單精子卵胞漿內(nèi)注射長(zhǎng)方案治療的不孕患者，共321例，其中307例患者完成IVF治療。根據(jù)IVF治療前一月經(jīng)周期第2～第5天血清總25(OH)D水平（基礎(chǔ)VD）分：＜50 nmol/L，即維生素D缺乏組（173例）；≥50 nmol/L，即對(duì)照組（134例）；將有新鮮胚胎移植的196例（維生素缺乏組107例和對(duì)照組89例）分妊娠組（107例）和未妊娠組（89例）。比較各組的基礎(chǔ)VD水平、促排卵及妊娠結(jié)果。結(jié)果：維生素D缺乏組基礎(chǔ)VD水平顯著低于對(duì)照組，分別為（38.2±7.8）nmol/L和（63.8±11.1）nmol/L（P＜0.01）。維生素D缺乏組年齡顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。2組體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)卵泡刺激素值、雌二醇峰值、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、種植率及臨床妊娠率等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。妊娠組和未妊娠組的基礎(chǔ)VD水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。妊娠組的卵子成熟率、受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著高于未妊娠組（P＜0.01）。結(jié)論：血清基礎(chǔ)VD水平和不孕婦女的IVF治療結(jié)局沒(méi)有相關(guān)性，不能作為預(yù)測(cè)IVF成功率的良好指標(biāo)。

維生素D；胚胎移植；妊娠；長(zhǎng)方案

維生素D是維持體內(nèi)鈣、磷平衡的重要物質(zhì)。對(duì)維生素D的深入研究發(fā)現(xiàn)，維生素D不僅和心血管疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等代謝性疾病有關(guān)，而且可能參與調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)維生素D和生殖系統(tǒng)之間有密切的關(guān)系。研究[1-2]發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)缺乏維生素D的食物的大鼠生育能力下降，出生的幼崽個(gè)頭也更小。敲除維生素D受體的小鼠表現(xiàn)為子宮發(fā)育不全、腺體功能不足、芳香化酶基因表達(dá)下降、卵泡生成受損及不孕[3-4]。但維生素D缺乏是否對(duì)人類(lèi)生殖能力有同樣的影響，目前的研究結(jié)果并不一致[5-9]。從皮膚或食物來(lái)的維生素D在人體中可代謝產(chǎn)生各種衍生物，由25羥化酶在肝臟代謝為25羥維生素D[25(OH)D]是血液循環(huán)中濃度最高的維生素D衍生物，包括25(OH)D2和25(OH)D3，不受攝取的鈣的量所影響，而且半衰期長(zhǎng)，故可代表體內(nèi)維生素D的狀態(tài)，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)體內(nèi)維生素D水平的最佳指標(biāo)[10]。目前研究認(rèn)為，總25(OH)D≥30 ng/mL（75 nmol/L）為維生素D充足，20 ng/mL≤25(OH)D＜30 ng/mL為維生素D相對(duì)不足，＜20 ng/mL （50 nmol/L）為維生素D缺乏[11]。本研究旨在探討維生素D缺乏是否影響體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryos transfer，IVF）的治療結(jié)果，以及血清基礎(chǔ)維生素D水平是否能成為IVF/單精子卵胞漿內(nèi)注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）妊娠結(jié)局的有效預(yù)測(cè)因子。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016年2月至6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心行IVF/ICSI長(zhǎng)方案治療的不孕患者，共321例，其中307例患者完成IVF治療，14例患者因以下原因取消治療：2例家庭原因，6例注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑后發(fā)現(xiàn)妊娠，6例卵巢低反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤40歲，基礎(chǔ)卵泡刺激素（basal follicle stimulating hormone，bFSH）＜12 IU/L，排除卵巢儲(chǔ)備功能下降、卵巢手術(shù)史、子宮手術(shù)史、子宮畸形、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、甲狀腺疾病等內(nèi)分泌疾病及其他全身系統(tǒng)性疾病。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

根據(jù)IVF治療前一月經(jīng)周期第2～第5天血清總25(OH)D水平分：＜50 nmol/L，即維生素D缺乏組（VD缺乏組173例）；≥50 nmol/L，即對(duì)照組（134例）。在有新鮮胚胎移植的周期中，根據(jù)是否妊娠分妊娠組（107例）和未妊娠組（89例）。

1.2 促排卵方案 所有患者均采用黃體期長(zhǎng)方案，月經(jīng)周期第19～第22天（即排卵后7 d）皮下注射短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（達(dá)必佳，醋酸曲普瑞林注射液， 德國(guó)輝凌制藥有限公司）0.1 mg/d， 14 d后達(dá)降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，即血雌二醇（estradiol，E2）＜150 pmol/L，卵泡刺激素（follicle stimulation hormone，F(xiàn)SH）及黃體生成素（luteinizing hormone，LH）＜5 IU/L，孕酮（progesterone，P）＜5 nmol/L，超聲示內(nèi)膜＜5 mm即給予外源性促性腺激素（gonadotropin，Gn，普麗康，重組促卵泡素β注射液，美國(guó)默沙東公司）進(jìn)行控制性超促排卵。根據(jù)血激素水平及卵泡發(fā)育情況調(diào)整Gn劑量，當(dāng)至少有一個(gè)卵泡直徑＞18 mm或2個(gè)卵泡直徑＞17 mm或3個(gè)卵泡直徑＞16 mm時(shí)，當(dāng)日晚9時(shí)左右皮下注射人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG，艾澤，注射用重組人絨促性素，德國(guó)默克雪蘭諾公司）250 μg，36 h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵。卵母細(xì)胞培養(yǎng)4～6 h行常規(guī)IVF或ICSI。若IVF不受精則受精日次日補(bǔ)行ICSI（Late-ICSI），之后優(yōu)質(zhì)胚胎行全胚冷凍。

1.3 胚胎移植和妊娠確定 取卵當(dāng)天開(kāi)始肌注黃體酮針（浙江仙琚制藥股份有限公司）60 mg/d，口服地屈孕酮片（達(dá)芙通，美國(guó)雅培公司）1片2 次/d，連續(xù)16 d。根據(jù)本中心臨床手冊(cè)，HCG日血E2≥15 000 pmol/L或獲卵≥15個(gè)時(shí)取卵當(dāng)日靜滴羥乙基淀粉針500 mL/d，連續(xù)3 d，口服強(qiáng)的松片1片2次/d預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS），并在胚胎移植日與患者談話(huà)告知OHSS風(fēng)險(xiǎn)，由患者決定行新鮮胚胎移植或全胚冷凍。對(duì)受精48 h的胚胎進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)分，卵裂球細(xì)胞大小一致，細(xì)胞數(shù)7～9個(gè)，無(wú)核碎片≤20%為優(yōu)質(zhì)胚胎[12]。選擇1～3枚優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行移植。胚胎移植后14 d測(cè)血HCG確定妊娠，28 d后行超聲檢測(cè)確定孕囊診斷為臨床妊娠。

1.4 血清樣本收集及測(cè)定 在IVF治療前一月經(jīng)周期第2～第5天留取患者靜脈血5 mL用來(lái)檢測(cè)25(OH)D水平（基礎(chǔ)VD），25(OH)D采用ELISA法檢測(cè)，按照試劑盒（美國(guó)R&D公司）說(shuō)明進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 VD缺乏組基礎(chǔ)VD＜50 nmol/L共173例，107例行新鮮胚胎移植，65例為預(yù)防OHSS行全胚冷凍，1例因IVF低受精行Late-ICSI。對(duì)照組基礎(chǔ)VD≥50 nmol/L共134例，89例行新鮮胚胎移植，1例因移植日宮腔內(nèi)積液取消移植行全胚冷凍，42例為預(yù)防OHSS行全胚冷凍，2例因IVF不受精行Late-ICSI。VD缺乏組年齡顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。2組不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、bFSH值、基礎(chǔ)E2值、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日E2值（E2峰值）、HCG日P值、內(nèi)膜厚度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 VD缺乏組和對(duì)照組一般情況及治療結(jié)果比較（±s）

表1 VD缺乏組和對(duì)照組一般情況及治療結(jié)果比較（±s）

與對(duì)照組比：aP＜0.01

指標(biāo)對(duì)照組VD缺乏組例數(shù)134173基礎(chǔ)VD（nmol/L）63.8± 11.1 38.2± 7.8a年齡（歲）31.9± 4.2 30.4± 4.1a不孕年限4.2± 3.0 3.9± 2.5 BMI（kg/m2）22.1± 3.1 21.4± 3.1 bFSH（IU/L）7.5± 1.6 7.3± 1.6基礎(chǔ)E2（pmol/L）154.9± 74.6148.5±65.9 Gn天數(shù)10.6± 1.9 10.9± 2.0 Gn用量（IU） 2 073.0±1 371.9 1 874.1±6 869.0 E2峰值（pmol/L）11 530.0±6 356.512 533.8±6 586.2 HCG日P值（nmol/L）3.5± 1.5 3.5±1.7內(nèi)膜厚度（mm）10.9± 2.011.1±1.9獲卵數(shù)（個(gè)）13.6± 6.014.7±7.1移植胚胎數(shù)（個(gè)）1.4± 1.1 1.3±1.1卵子成熟率（%）81.7（1 488/1 821）84.9（2 164/2 550）a受精率（%）73.6（1 095/1 488）73.1（1 582/2 164）優(yōu)質(zhì)胚胎率（%）43.5（476/1 095）47.2（746/1 582）種植率（%）37.7（ 69/183）36.3（82/226）臨床妊娠率（%）55.1（ 49/ 89）54.2（58/107）

在校準(zhǔn)年齡、BMI后，對(duì)血清基礎(chǔ)VD和妊娠率做多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，基礎(chǔ)VD水平和妊娠率無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

在196例新鮮胚胎移植周期中，除不孕年限和Gn總量外，妊娠組和非妊娠組的年齡、bFSH、基礎(chǔ)E2、BMI、Gn天數(shù)、E2峰值、HCG日P值、內(nèi)膜厚度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 治療結(jié)果 VD缺乏組基礎(chǔ)VD水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。VD缺乏組有58例獲得臨床妊娠，其中3例發(fā)生異位妊娠，1例三胎妊娠后減為一胎；對(duì)照組49例獲得妊娠，其中包括1例異位妊娠。2組的獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、種植率及臨床妊娠率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而VD缺乏組卵子成熟率顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表1。妊娠組和未妊娠組的基礎(chǔ)VD水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。妊娠組的卵子成熟率、受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著高于未妊娠組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 妊娠組和非妊娠組一般情況及治療結(jié)果比較（±s）

表2 妊娠組和非妊娠組一般情況及治療結(jié)果比較（±s）

與未妊娠組比：aP＜0.05，bP＜0.01

指標(biāo)未妊娠組妊娠組例數(shù)89107基礎(chǔ)VD（nmol/L）49.5±16.050.9±16.3年齡（歲）32.0±3.831.2±4.1不孕年限4.8±3.13.7±2.5bBMI（kg/m2）22.1±3.321.9±3.0 bFSH（IU/L）7.7±1.87.3±1.5基礎(chǔ)E2（pmol/L）158.6±70.7143.6±70.7 Gn天數(shù)11.0±2.110.7±1.9 Gn用量（IU） 2 228.6±937.11 936.7±880.4aE2峰值（pmol/L）10 058.3±4 669.59 204.7±3 862.4 HCG日P值（nmol/L）3.3±1.33.1±1.6內(nèi)膜厚度（mm）11.3±1.911.1±2.1獲卵數(shù)（個(gè)）11.2±4.310.9±4.0移植胚胎數(shù)（個(gè)）2.1±0.52.1±0.4卵子成熟率（%）78.1（776/994）85.8（1 001/1 167）b受精率（%）69.6（540/776）75.0（751/1 001）a優(yōu)質(zhì)胚胎率（%）36.1（195/540）48.3（363/751）b

3 討論

維生素D和生殖的關(guān)系只在最近才受到人們的關(guān)注。25(OH)D是維生素D的主要循環(huán)形態(tài)，被眾多研究作為檢測(cè)維生素D的統(tǒng)一指標(biāo)，但25(OH)D的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)并不一致，因此目前尚未提出特定的界限值[5-6，11，13-16]。HANLEY等[13]定義維生素D缺乏是25(OH)D＜25 nmol/L，VEITH等[14]則定義維生素D不足為25(OH)D＜40 nmol/L。目前較多研究均定義維生素D缺乏為25(OH)D＜50 nmol/L[5，11，15-16]。研究表明，維生素D不足在生育年齡的婦女中是非常普遍的。OZKAN等[5]報(bào)道在生育年齡的不孕癥女性中27%有維生素D缺乏（＜50 nmol/L）。ANIFANDIS 等[6]則發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行IVF治療的婦女中79%有維生素D不足（20～30 ng/mL）或缺乏（＜20 ng/mL）。本研究共有307例患者完成IVF促排卵治療，其中有173例維生素D缺乏，占56.35%。因此，探討維生素D是否對(duì)IVF的不良結(jié)局有一定影響是非常必要的。研究表明，25(OH)D在整個(gè)月經(jīng)周期中波動(dòng)較小，因此本研究選擇在月經(jīng)周期第3天進(jìn)行IVF前體檢的同時(shí)留取血樣本[17]。

有研究指出，取卵日或IVF周期治療前患者血維生素D充足均更能獲得良好的妊娠[7，9]。而FIROUZABADI等[8]則認(rèn)為血清維生素D水平與IVF臨床妊娠率并無(wú)相關(guān)性。本研究結(jié)果提示無(wú)論血清中基礎(chǔ)VD是否缺乏，其臨床妊娠率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，妊娠組和非妊娠組的血清基礎(chǔ)VD水平差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與FIROUZABADI等[8]的研究結(jié)果一致。有學(xué)者對(duì)維生素D對(duì)生殖系統(tǒng)的影響機(jī)制進(jìn)行了探索。OZKAN等[5]報(bào)道卵泡液中25(OH)D水平更高的婦女能顯著獲得更高的IVF種植率和臨床妊娠，提示充足的維生素D有利于卵母細(xì)胞的發(fā)育；而有研究[6]卻與之相反。RUDICK等[18]則通過(guò)研究供卵周期認(rèn)為維生素D可能并不影響卵子質(zhì)量而是通過(guò)子宮內(nèi)膜影響妊娠率。本研究中維生素D缺乏[25(OH)D＜50 nmol/L]時(shí)卵子成熟率反而較高，而受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及種植率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；并且妊娠組和非妊娠組的基礎(chǔ)VD水平并無(wú)差異，而卵子成熟率、受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），間接證實(shí)血清中維生素D缺乏并不會(huì)影響卵子質(zhì)量。但本研究由于維生素D充足（≥75 nmol/L）例數(shù)較少，未單獨(dú)分組，而GARBEDIAN等[7]則認(rèn)為維生素D充足（≥75 nmol/L）其臨床妊娠率最高，且血清25(OH) D可作為IVF妊娠結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此可擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步研究維生素D充足和IVF妊娠率的相關(guān)性，這對(duì)指導(dǎo)補(bǔ)充維生素D具有重要意義。

研究證實(shí)，沿著女性生殖腺的許多組織中都存在維生素D受體，包括垂體、子宮、卵巢、胎盤(pán)，這提示維生素D是女性生殖系統(tǒng)一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因素[17]。當(dāng)與受體結(jié)合時(shí)，維生素D的活化型（1，25羥化維生素D3或骨化三醇）作為調(diào)節(jié)編碼芳香化酶的CYP19基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子起作用[3]。同時(shí)維生素D通過(guò)調(diào)整HOXA10基因轉(zhuǎn)錄，對(duì)胚胎種植和胎盤(pán)形成產(chǎn)生影響[19]。但是本研究結(jié)果卻提示維生素D與IVF臨床妊娠率沒(méi)有相關(guān)性，這令我們感到有些困惑。有研究結(jié)果表明，在非拉美裔白種人中維生素D水平和IVF成功率呈正相關(guān)；然而在亞洲人群中并沒(méi)有觀察到這種現(xiàn)象[20]。這可能是本研究結(jié)果和OZKAN等報(bào)道結(jié)果不同的原因之一[5，7，9]。因此，我們認(rèn)為維生素D對(duì)IVF臨床妊娠率的影響存在種族差異性。有研究顯示，維生素D代謝是有種族差異的，在亞洲南部地區(qū)人群中，使25(OH)D和骨化三醇失活的酶的活性較強(qiáng)[21]。同時(shí)，維生素D受體基因多態(tài)性的種族差異也可能參與調(diào)整維生素D水平和輔助生育結(jié)果間的相關(guān)性[22]。因此，探索維生素D和生殖系統(tǒng)的關(guān)系時(shí)，亞洲血統(tǒng)顯著的異質(zhì)性是影響結(jié)果的不可忽視的重要因素。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，IVF治療前維生素D缺乏與IVF促排卵結(jié)果沒(méi)有相關(guān)性，基礎(chǔ)VD無(wú)法預(yù)測(cè)IVF臨床妊娠結(jié)局。由于人群種族的差異性及本研究樣本量的局限性，對(duì)維生素D參與調(diào)節(jié)人類(lèi)生殖系統(tǒng)功能的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步深入研究。

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（本文編輯：賈建敏）

The correlation between value of serum vitamin D and outcomes following in vitro fertilization

CHEN Ya, HUANG Xuefeng, YANG Haiyan, WANG Peiyu. Reproductive Medicine Center, the First Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective:To investigate the effect of vitamin D defi ciency on the in vitro fertilization (IVF) outcomes and validate the predictive value of serum vitamin D levels on pregnancy outcomes following IVF.Methods:This prospective study randomly chose 321 cases undergoing IVF with long protocols from January to June 2016, in which 307 patients fi nished ovarian sitimulation cycles. The patients were allocated to one of the two groups according to their serum 25-OH vitamin D (basal VD) concentrations on menstrual cycle 2 to 5 days before IVF. VD defi ciency Group (n=173) with less than 50 nmol/L, the control (n=134) with more than or equal to 50 nmol/L. In 196 cycles undergoing fresh embryos transfer, they were divided into pregnant group (n=107) and non-pregnant group (n=89). The levels of 25-OH vitamin D and the results of ovarian stimulation and clinical outcomes were compared in groups.Results:Basal serum 25-OH VD constration was signifi cantly lower in VD defi ciency group than that in control (38.2±7.8 nmol/L vs 63.8±11.1 nmol/L, respectively, P＜0.01). Expect for age, there were no statistical differences of body mass index (BMI), basal follicle stimulation hormone levels, the peak values of estradiol number of oocytes, the rates of fertilization, good-quality embryos, implantation and clinical pregnancy in two groups (P＞0.05). Concentration of plasma 25-OHVD in pregnant women was similar to that of non-pregnant women (P＞0.05). Compared with non-pregnant patients, the rates of ovum maturation, fertilization and good-quality embryos were signifi cantly higher in pregnant patients (P＜0.01).Conclusion:The results obtained suggest that basal serum levels of vitamin D are not correlated with clinical outcomes of infertile women after IVF, and currently, the concentration of vitamin D could not be a valuable predictor of IVF success ratio.

vitamin D; embryo transfer; pregnant; long protocol

R321.33

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.06.012

2016-08-05

陳雅（1979-），女，浙江溫州人，主治醫(yī)師，碩士。